CC BY
32
Обзор
УДК: 616.248
https://doi.org/10.21886/2219-8075-2022-13-2-91-101
Биомаркеры астмы у детей. Новые возможности, реальная практика и
перспективы
А. Н. Пампура1'2'3, А. В. Камаев4, А. А. Лебеденко5
1 Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю. Е. Вельтищева, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия 2Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Москва, Россия 3Морозовская детская городская клиническая больница ДЗМ, Москва, Россия
4Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия
5Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия Автор, ответственный за переписку: Пампура Александр Николаевич, [email protected]
Аннотация. Персонализация ведения детей с хроническими воспалительными неинфекционными заболеваниями, в том числе и бронхиальной астмой (БА), исключительно активно разрабатывается в течение последнего десятилетия. Одним из наиболее важных условий разработки этого направления является выявление биомаркеров, обладающих высокой клинической информативностью. Возможности и эффективность использования биомаркеров определяются выбором цели, патогенетической обоснованностью параметра, адекватным выбором биоматериала, валидностью тестирования и т.д. В статье представлены характеристики наиболее перспективных биомаркеров БА, обозначены их преимущества и недостатки при использовании в педиатрической практике. Рациональное использование биомаркеров уже сегодня позволяет выделить группу риска по развитию БА, предложить рациональную профилактику, в ряде случаев обосновать диагноз и оценить тяжесть заболевания, оптимизировать противовоспалительную терапию, прогнозировать ответ на фармакотерапию, оценить вероятность развития будущих обострений, своевременно выделить детей с тяжелым течением БА, которым необходимо дифференцированно инициировать и провести биологическую терапию.
Ключевые слова: биомаркеры, бронхиальная астма, дети, ImmunoCAP, аллергочип, ISAC-обзор Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки
Для цитирования: Пампура А. Н., Камаев А. В., Лебеденко А. А. Биомаркеры астмы у детей. Новые возможности, реальная практика и перспективы. Медицинский вестник Юга России. 2022;13(2):91-101. DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-2-91-101.
Asthma biomarkers in children. New opportunities, real practice and
frontiers
N. Pampura123, A. V. Kamaev 4, A. A. Lebedenko5
1 Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
2 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia 3Morozov Children's Municipal Clinical Hospital, Moscow, Russia
4Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia 5 Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia Corresponding author: Alexander N. Pampura, [email protected]
Abstract. Personalized management of children with chronic inflammatory non-communicable diseases, including bronchial asthma, have been extremely elaborated last decade. Highly informative biomarkers exploring is one of important conditions of this management. Testing aim, molecule's pathogeneticrole, adequate biomaterial choice and test validity determine possibility and effectiveness of biomarker application. The paper represents key features of most perspective asthma biomarkers and discuss advantages and disadvantages of their using in pediatric practice. with rational biomarkers implementation nowadays one can separate patients with asthma development risk, provide a rational prevention, confirm the diagnosis and evaluate severity in some cases, optimize anti-inflammatory treatment, prognose the treatment response, evaluate future exacerbation probability, devote children with severe asthma in-time to initiate and conduct biological therapy for them.
Keywords: biomarkers, asthma, children, ImmunoCAP, Immuno Solid-phase Allergy Chip, summary Finansing: The study did not have sponsorship
For citation: Pampura A. N., Kamaev A. V., Lebedenko A. A. Asthma biomarkers in children. New opportunities, real practice and frontiers. Medical Herald of the South of Russia. 2022;13(2):91-101. DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-2-91-101.
© А. Н. Пампура, А. В. Камаев, А. А. Лебеденко, 2022
А. Н. Пампура, А. В. Камаев, А. А. Лебеденко
биомаркеры астмы у детей. новые возможности, реальная практика и перспективы
Имплементация достижений прецизионной медицины (Precision medicine) в области аллергических заболеваний принципиально изменяет подходы к реальной клинической практике и разработке новых научных направлений [1]. Прецизионная медицина особенно актуальна в педиатрии, где она максимально эффективно объединяет методы современной классической медицины, результаты эпидемиологических исследований, достижения генетической и молекулярной диагностики, основанные в том числе на омиксных технологиях [2]. это позволяет разработать принципиально новые подходы к лечению и профилактике аллергических заболеваний, учитывающие эндотипы и фенотипы, а также множество индивидуальных особенностей (генетических, экологических, образа жизни и т.д.). Ключевую роль в разработке персонализированного ведения больных с хроническими неинфекционными воспалительными заболеваниями отводят биомаркерам, под которыми понимают измеряемые показатели, которые могут подтверждать наличие заболевания, степень его тяжести или ответ на проводимую терапию. Чаще всего к биомаркерам относят лабораторные показатели, которые можно измерить количественно и для которых определена чёткая граница между состояниями «нормы» и «патологии». Валидный биомаркер должен измеряться в аналитической тестовой системе с хорошо установленными эксплуатационными характеристиками и иметь научно-обоснованные данные относительно физиологической, токсикологической, фармакологической или клинической значимости результатов теста.
Как для клинической практики, так и для научных исследований крайне актуальным является выбор среды, в которой исследуются биомаркеры. От этого зависит получение достоверных данных (наличие стандартизованной предподготовки образцов, сертифицированного лабораторного оборудования, возможность динамического наблюдения и т.д.) инвазивность процедуры сбора биологического материала (соблюдение этических аспектов). Классическим биологическим материалом для оценки иммунологических изменений при бронхиальной астме (БА) выступает сыворотка крови. При этом часть медиаторов, вырабатываемых, например, бронхиальными эпителиоцитами, может не достигать системного кровотока или присутствовать в венозной крови в концентрациях, недостаточных для определения. Исходя из предложенной жаном Бюске концепции «единых дыхательных путей», воспалительные молекулы бронхиальной стенки могут быть обнаружены и в назальном эпителии [3]. В качестве менее инвазивных технологий оценки молекулярного пейзажа бронхиального эпителия, особенно актуальных для педиатрических пациентов, предложены изучение конденсата выдыхаемого воздуха, браш-биоптаты стенки носа, оценка концентрации провоспалительных метаболитов (оксид азота) или летучих органических веществ в выдыхаемом воздухе [4]. Для конденсата выдыхаемого воздуха и для материала, получаемого при назальной браш-биопсии, важными ограничениями выступают затрудненная точная оценка объёма полученного биоматериала (для расчёта концентрации)
и крайне низкое содержание маркеров, что повышает требования к чувствительности и специфичности используемых тест-систем.
Когортные исследования и кластерный анализ больших массивов данных выявили четыре основных клинических фенотипа БА, различающиеся патогенетическими механизмами и ответом на стандартную терапию [5]:
1) аллергическая астма с ранним началом;
2) аллергическая астма с ранним началом, среднетя-жёлая-тяжёлая;
3) неаллергическая эозинофильная астма с поздним началом;
4) неаллергическая неэозинофильная астма с поздним началом.
Позднее начало болезни и неаллергический фенотип ассоциированы с более тяжёлыми клиническими манифестациями и менее полным ответом на фармакотерапию. По спектру регуляторных молекул (интерлейкины 4, 5, 13 либо интерлейкины 17, 31 и интерфероны) выделяют Т2-эндотип БА (включающий оба аллергических фенотипа и эозинофильную астму) и не-Т2-эндотип БА. Большинство международных руководств предлагает биомаркеры БА разделять на молекулы, характерные для Т2-эндотипа воспаления, и маркеры гетерогенной и менее изученной группы эндотипов не-Т2-воспаления [6,7]. Среди детей с БА доля пациентов с не-Т2-эндотипом крайне мала; одним из ведущих анамнестических маркеров БА наряду с характерными жалобами и лабильностью клиники является атопия в личном и семейном анамнезе, что однозначно относит большинство педиатрических пациентов к Т2-эндотипу [8].
К анамнестическим маркерам риска формирования БА уверенно можно отнести атопический дерматит (АтД); при этом важны нюансы клинического течения этого заболевания. Показано, что тяжёлые неконтролируемые формы АтД, а также клинически манифестный АтД в возрасте после трёх лет и особенно АтД, обострения которого не связаны с пищевой аллергией, — более специфичные анамнестические маркеры риска дебюта БА, чем диагноз АтД как такового или АтД в анамнезе [9]. К другим важным анамнестическим маркерам можно отнести клинические признаки бронхиальной гиперреактивности: реакции серийным кашлем/одышкой или дистантными свистящими хрипами на физическую или эмоциональную нагрузку, контакт с резкими запахами или аллергенами [10].
Для выделения группы риска развития БА или для подтверждения диагноза БА среди детей с рецидивами обструктивных осложнений острых респираторных инфекций можно использовать оценку концентрации молекул-предикторов развития БА. [7,9,11]. Достаточно условно можно выделить две группы прогностических маркеров. К первой относятся менее лабильные маркеры, отражающие генетическую предрасположенность ребенка к нарушению барьерных свойств эпителиальных тканей (тимический стромальный лим-фопоэтин (ТСЛП), наличие мутаций филаггрина и др.) или измененному иммунному реагированию на стимулы внешней среды (специфические IgE к ингаляционным аллергенам). У детей достоверное определение специфических IgE (sIgE) необходимо для адекватного
назначения элиминационных мероприятий и аллерген-специфической иммунотерапии. Рациональное использование достижений молекулярной аллергологии позволяет принципиально изменить течение заболевания.
Во вторую группу прогностических маркеров входят субстанции, концентрация которых достаточно быстро изменяется и непосредственно связана с воспалением бронхиальной стенки (периостин, оксид азота выдыхаемого воздуха (БеЫО), эозинофильный катионный белок (ЕСР), лейкотриены и др.) [7,11]. Мониторинг концентрации маркеров активности воспаления после подтверждения диагноза БА может быть использован и как инструмент оценки ответа на терапию, которая в настоящее время носит симптоматический/патогенетический характер, но не излечивающий. Базисная терапия БА, изменяемая на основании биомаркеров, вероятно, могла бы снизить лекарственную нагрузку и риск будущих обострений. В настоящее время коррекция объёма противовоспалительного лечения на основании оценки маркеров неоправдана с позиций фармакоэкономики и в общей популяции не демонстрирует значимых преимуществ. Наиболее перспективен такой подход для пациентов с тяжёлым, трудно контролируемым течением БА, которые рассматриваются как кандидаты на назначение терапии мо-ноклональными антителами [7].
Учитывая продолжающийся рост распространённости БА, в том числе выявление этого заболевания у пациентов, не имевших наследственной предрасположенности в семейном анамнезе, представляют интерес и про-тективные биомаркеры, снижающие риск формирования БА (например, белок СС16, или утероглобин) [12]. Концентрация утероглобина в сыворотке крови и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа ниже у пациентов с БА в сравнении со здоровыми добровольцами [12,13]. Показано, что уровень белка СС16 исходно более низок у детей, которым впоследствии устанавливали диагноз БА; далее он постоянно понижается с увеличением стажа заболевания [14]. Обнаружена выраженная обратная корреляция уровня секреторного белка СС16 сыворотки и аллергической сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам [14].
В рамках данной публикации невозможно охватить характеристики всех используемых и перспективных биомаркеров БА, поэтому мы представим преимущества и недостатки только наиболее актуальных из них (табл. 1).
Эозинофилы являются одними из основных воспалительных клеток-эффекторов при БА Т2 эндотипа, поэтому определение их количества в периферической крови часто рекомендуется как доступный биомаркер. Большинство специалистов считает абсолютной эозинофили-ей периферической крови превышение 300-500 клеток/ мкл, а относительной — более 5% лейкоцитов [15]. Эо-зинофилия в клиническом анализе крови расценивается как суррогатный маркер эозинофилии дыхательных путей, однако отмечаются пациенты, у которых эта взаимосвязь отсутствует [16]
Значимость эозинофилии для первичной диагностики БА невысока, так как содержание этих клеток может повышаться и при других аллергических болезнях (ринит, дерматит и т.п.), паразитарных инвазиях и некоторых аутоиммунных заболеваниях [17]. При этом уровень
эозинофилов в крови >4% относится к малым критериям как оригинального, так и модифицированного пре-диктивного индекса астмы (API) [18]. Различные пороги эозинофилии периферической крови связаны с трёхкратным повышением риска развития БА к 6 годам (более 300 кл/мкл на первом году жизни) [19], а при установленном диагнозе БА — с большей частотой обострений и более плохим контролем заболевания (>400 клеток/мкл) [20]. В педиатрической когорте эозинофилия в периферической крови (> 300 клеток/мкл) связана с большей тяжестью БА, большим количеством обострений, снижением ОФВ1/ФЖЕЛ, гиперреактивностью бронхов, утолщением стенки бронхов [21].
Содержание эозинофилов в периферической крови менее 470 клеток/мкл является более чувствительным предиктором отсутствия рецидивов бронхиальной обструкции, чем отрицательные результаты специфических IgE или прик-тестов [22]. Дети с атопической БА и эозинофилией >300 клеток/мкл более значимо клинически реагируют на иГКС [23]. Снижение числа эозинофи-лов периферической крови наблюдается при повышении дозы иГКС [24].
В качестве биомаркеров БА также используют белки, продуцируемые эозинофилами: главный основной белок, эозинофильная пероксидаза, эозинофильный нейроток-син, катионный белок эозинофилов. Последний наиболее доступен для использования в рутинной педиатрической практике, так как для него разработана стандартизованная коммерческая тест-система. Этот белок находится в гранулах эозинофилов и высвобождается при активации этих клеток (например, через ИЛ-5) путем выброса гранул; уровень ECP выраженно прямо коррелирует с интенсивностью аллергического воспаления дыхательных путей [25]. Концентрация ECP в сыворотке крови повышается при обострении БА и нормализуется, коррелируя с уменьшением сопротивления дыхательных путей, после восьми недель лечения монтелукастом
[26]. При этом у детей с более высоким исходным уровнем ECP сыворотки крови наблюдалось более значимое улучшение функции лёгких в результате лечения иГКС
[27], что позволяет рекомендовать этот маркер для отбора детей младшего возраста на лечение иГКС и титрования дозы [28].
Оксид азота выдыхаемого воздуха образуется в дыхательных путях с помощью фермента индуцибельной синтазы оксида азота, активность которой зависит от провоспалительных цитокинов Т2-ответа, а именно ИЛ-4 и ИЛ-13. Было показано, что уровень FeNO максимальный в группе пациентов с аллергической астмой, довольно высокий в группе пациентов с неаллергической астмой и минимальный в группе здоровых добровольцев [29]. Содержание FeNO прямо коррелирует с выраженностью обратимой бронхиальной обструкции, количеством эозинофилов периферической крови и степенью бронхиальной гиперреактивности [30]. Предложены различные пороговые значения этого биомаркера, но общепризнанным остается то, что показатель менее 25 частичек на миллиард (ppb) не связан с эозинофильным воспалением, а результат более 50 ppb уверенно указывает на эозинофильное воспаление [30]. На уровень FeNO влияют пол, курение,
А. Н. Пампура, А. В. Камаев, А. А. Лебеденко БИОМАРКЕРЫ АСТМЫ У ДЕТЕЙ. НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ, РЕАЛЬНАЯ ПРАКТИКА И ПЕРСПЕКТИВЫ
Примечание. при условии использования количественных валидизированных тест-систем (например, ImmunoCAP). Note. in case of quantitative validated test-systems (i.e. ImmunoCAP)
Таблица / Table 1
Сравнительная характеристика биомаркеров БА Comparative characteristics of BA biomarkers
Маркер / Biomarker Биоматериал / Biomaterial Достоинства /Advantages Недостатки /Disadvantages Оптимальный возраст применения /Optimal utilization age
Эозинофилы периферической крови /Blood eosinophil count Цельная кровь / Whole blood Доступность / Availability Низкая специфичность / Low specificity Без ограничений / No limits
Эозинофильный катионный белок / Eosinophilic cationic protein Сыворотка / Serum Показатель активности аллергического воспаления / Marker of allergic inflammation activity Умеренная специфичность / Moderate specificity Без ограничений / No limits
Оксид азота / FeNO Выдыхаемый воздух / Exhaled air Активность воспаления в бронхиальной стенке/ Bronchial wall inflammation activity Неинвазивный / Non-invasive Большая лабильность показателя / High variability of the marker Трудность экспираторного маневра / Expiration technical issues Старше 4 лет / Above 4 years old
Общий IgE / Total IgE Сыворотка/ Serum Доступность / Availability Неспецифичный маркер / Non-specific marker Без ограничений/ No limits
Специфические IgE к ингаляционным аллергенам / Inhalational allergens-specific IgE Сыворотка / Serum Возможность выявить этиологию заболевания и возможные риски / Possible etiology of the disease and future risks Необходимо различать сенсибилизацию и истинную аллергию / Sensitization and true allergy must be distinguished Без ограничений*/ No limits*
Лейкотриен Е4 / Leukotriene E4 Моча / Urine Неинвазивность / Non-invasive Низкая специфичность / Low specificity Без ограничений / No limits
Периостин / Periostin Сыворотка / назальный материал / Serum/ Nasal material Один из немногих маркеров ремоделинга / Rare remodeling marker Некоторые противоречия в результатах исследований / Some published data are controversial Без ограничений / No limits
Тимический стромальный лимфопоэтин / Thymic stromal lymphopoietin Сыворотка / Serum Высокие уровни коррелируют с высоким риском дебюта БА до клинических проявлений / High levels correlate with asthma debut before clinical manifestation Не отражает текущее состояние бронхиальной стенки. Может быть повышен из-за воспалительных изменений в коже или ЖКТ / Do not reflect current state of bronchial wall. Could be elevated due to skin or gut inflammation Без ограничений / No limits
атопия, избыточная масса тела, а также назальные полипы даже в отсутствии БА. В трёхлетнем наблюдательном исследовании пациентов с тяжелой БА было показано, что подгруппа с наиболее высоким уровнем БеЫО (>50 ррЬ) отличалась большим числом обострений и меньшей продолжительностью периода без обострений БА в сравнении с подгруппой пациентов с постоянно низкими уровнями БеЫО (<25 ррЬ). Снижение уровня БеЫО обратно коррелирует с приверженностью
пациента к применению ингаляционных глюкокорти-костероидов [31].
Концентрация общего IgE в сыворотке крови может быть повышена у пациентов разного возраста с атопическими болезнями, однако альтернативными причинами повышения этого показателя выступают также и паразитарные инвазии, инвазивные микозы, некоторые инфекции, а также аутоиммунные заболевания и первичные иммунодефициты [32]. У детей
с установленным диагнозом атопической БА уровень общего ^Е сыворотки крови умеренно коррелирует с тяжестью БА, гиперреактивностью дыхательных путей и утолщением стенки бронхов [21]. Применение общего сывороточного ^Е в качестве диагностического биомаркера БА в реальной практике нецелесообразно в связи с его низкой специфичностью и чувствительностью. Высокие уровни общего ^Е в сыворотке крови могут указывать на наличие сенсибилизации; данный параметр учитывается при определении показаний и расчёте дозы одного из препаратов моноклональных антител (омализумаба). В ходе лечения этим средством повторное определение общего ^Е в сыворотке крови неинформативно и не рекомендовано для мониторинга эффективности терапии [33].
Специфические 1дБ-сыворотки крови к различным аллергенам в настоящее время представляются одним из ключевых прогностических биомаркеров развития и течения БА. По данным проспективных когортных исследований, проведённых в различных странах, ранняя сенсибилизация (концентрация специфических ^Е в сыворотке крови с 6 до 24 месяцев жизни) к ингаляционным аллергенам прямо указывает на высокий риск формирования БА у детей к школьному возрасту [34]. Для качественной клинической интерпретации принципиально важно оценивать сенсибилизацию с использованием современных прецизионных технологий, например, ¡шшипоСар или аллергочип 1БАС. Использование аллергочипа 1БАСу детей в возрасте 3-4 лет позволяет выявить сенсибилизацию к наиболее значимым ингаляционным аллергенам и оценить риск развития и/или персистирования БА. К молекулам риска в зависимости от исследуемой когорты относят ВеМ (пыльца березы), БеЫ1 (кошка), РЫр1 и РЫр5 (пыльца тимофеевки), Бегр1/2 (Dermatophagoides р1егопу88тш), Derf1/2 (Dermatophagoides £аппае) [35]. Наличие sIgE к мажорным аллергенам молока, яйца, арахиса, рыбы также имеет прогностическую значимость повышения риска развития БА, хотя и менее выраженную, чем ингаляционная сенсибилизация. Не вызывает сомнения то, что у детей раннего возраста с атопическим дерматитом, полисенсибилизация к пищевым аллергенам выступает в качестве биомаркера развития БА [34,36].
К актуальным биомаркерам БА относятся и продукты 5-липоксигеназного пути окисления арахидоно-вой кислоты: лейкотриены (ЛТ): ЛТС4 и ЛТЕ4, ЛТD4 (цистеинил-лейкотриены, CysLT) и ЛТВ4. Источники CysLT включают многие типы воспалительных клеток верхних и нижних дыхательных путей, такие как эози-нофилы, тучные клетки, базофилы, макрофаги, тромбоциты и нейтрофилы. Высвобождение CysLT из лейкоцитов периферической крови атопиков происходит как при специфической (аллергены), так и неспецифической (фактор активации тромбоцитов) стимуляции [37]. Цистеиниловые лейкотриены стимулируют выработку, мобилизацию и активацию воспалительных клеток, в том числе эозинофилов, а также ^2-клеток, ^С2, моноцитов/макрофагов и дендритных клеток. ЦГЕ4 является стабильным метаболитом ЦГС4/ ЦГО4, и он доступен для измерения в моче [38]. Уровни ЦГЕ4
в моче повышаются во время обострений бронхиальной астмы и коррелируют со степенью обструктивных нарушений. Показано повышение концентрация ЦГЕ4 в моче под воздействием значимых ингаляционных ал-лергенову детей с аллергической БА, а также при провокации аспирином у больных с гиперчувствительностью к последнему [39,40].
Периостин — это белок внеклеточного матрикса эпителия человека, который активно выделяется фи-бробластами, эпителиоцитами и некоторыми другими клетками. Физиологическая роль периостина состоит в обеспечении адгезии и миграции клеток эпителия; кроме того, периостин активно секретируется при их повреждении и развитии воспалительных процессов [41]. В различных биоматериалах (кровь, мокрота, бронхиальные биоптаты и жидкость бронхоальве-олярного лаважа) концентрации периостина были существенно выше у пациентов с БА, чем у лиц, не страдающих астмой [42]. Периостин участвует в острой фазе астматического воспаления, обеспечивая синтез и секрецию эозинофилами ИЛ-6, ИЛ-8, трансформирующих факторов роста бета-1 и -2, цистениловых лей-котриенов и простагландина Е2 [43]. В хронической фазе воспаления периостин формирует скопления в базальной мембране бронхов, обеспечивая её утолщение и ремоделирование [44]. Показано, что концентрация периостина у пациентов с БА стабильна независимо от времени года, периода заболевания или времени суток [44]. Предполагается, что пациенты с более высокой концентрацией периостина сыворотки крови отличаются персистированием воспаления бронхиальной стенки, более высоким риском будущих обострений, а также большей вероятностью ремоделиро-вания бронхиальной стенки (соединительно-тканной перестройки подслизистого слоя эпителия) [45,46]. По нашим данным, концентрация периостина сыворотки была значимо выше у пациентов, не достигших контролируемого течения БА в течение одного года наблюдения независимо от возрастной группы [47]. Кроме того, в этом же наблюдении в группе подростков с БА показана умеренная обратная корреляция назальной концентрации периостина и объёма форсированного выдоха за первую секунду.
В ответ на механическое нарушение целостности или микробную атаку клетки различных эпителиальных барьеров (кожи, стенки бронхов и кишечника) выделяют «медиаторы тревоги» — алармины (ко-роткоживущие интерлейкины-25 и -33 и тимический стромальный лимфопоэтин) [48,49]. В физиологических условиях ТСЛП стимулирует защитную реакцию врождённых лимфоидных и фагоцитирующих клеток с развитием воспаления. Патологическое увеличение концентрации этого хемоаттрактанта приводит к хронизации воспалительного процесса и вовлечению адаптивного звена иммунного ответа. Под воздействием ТСЛП дендритные клетки и Т-хелперы приобретают Т2-поляризацию, то есть начинают активно синтезировать интерлейкины 4, 5 и 13, формируют хроническое воспаление и патологическую реакцию на аллергены [50]. ТСЛП влияет на созревание и дифферен-цировку дендритных клеток и лимфоцитов в красном
А. Н. Пампура, А. В. Камаев, А. А. Лебеденко БИОМАРКЕРы АСТМы У ДЕТЕЙ. НОВыЕ ВОЗМОЖНОСТИ, РЕАЛЬНАЯ ПРАКТИКА И ПЕРСПЕКТИВы
Таблица / Table 2
Показания к использованию отдельных биомаркеров Indications for the use of individual biomarkers
Маркер / Biomarker Риска возникновения БА (группа риска) / Risk of asthma debut Рациональной профилактики / Reasonable prevention Тяжести / Severity Эндоти-па (выбора вида терапии) / Endotype (treatment choice) Ответа на терапию / Therapy response Монитори-рование течения заболевания / Asthma monitoring Развития других ал-лергиче-ских заболеваний / Other allergic diseases debut risk
Эозинофилы периферической крови / Blood eosinophil count Да / Yes Нет / No Нет / No Да/ Yes Да/ Yes Косвенно / Indirect Да/ Yes
Эозинофиль-ный катион-ный белок / Eosinophilic cationic protein Косвенно / Indirect Нет / No Нет / No Косвенно / Indirect Да/ Yes Да/ Yes Нет/ No
Оксид азота / FeNO Да/ Yes Нет / No Косвенно / Indirect Да / Yes Да / Yes Да / Yes Нет/ No
Общий IgE / Total IgE Нет/ No Нет/ No Нет/ No Да/ Yes Нет/ No Нет/ No Косвенно / Indirect
Специфические IgE к ингаляционным аллергенам / Inhalational allergens-specific IgE Да / Yes Да / Yes Нет / No Да/ Yes Нет/ No Косвенно / Indirect Да/ Yes
Лейкотриен Е4 / Leukotriene E4 Да/ Yes Нет / No Да/ Yes Да/ Yes Да/ Yes Нет / No Нет/ No
Периостин / Periostin Нет/ No Нет / No Нет/ No Косвенно / Indirect Нет/ No Косвенно / Indirect Нет/ No
Тимический стромальный лимфопоэтин / Thymic stromal lymphopoietin Да/ Yes Нет / No Нет / No Да/ Yes Нет/ No Нет / No Да/ Yes
костном мозге, а также поддерживает Т2-поляризацию цитокинового профиля эозинофилов и тучных клеток [51]. Повышение концентрации ТСЛП в сыворотке крови описано, кроме БА, при атопическом дерматите, аллергическом рините, бронхиальной астме и эозино-фильном эзофагите [7,52,53].
При выполнении биопсии бронхиальной стенки материал, полученный от пациентов с БА, в сравнении со здоровыми добровольцами отличался более высокой концентрацией ТСЛП [48]. У пациентов с БА описана прямая выраженная корреляция концентрации интер-лейкина-5 и других медиаторов, характерных для Т2 воспаления, с уровнем ТСЛП сыворотки крови [51]. При этом показано, что у пациентов с более тяжёлым, неконтролируемым течением БА, содержание ТСЛП
сыворотки крови было более высоким [54]. По нашим собственным данным, обнаружена сильная прямая корреляция между концентрацией ТСЛП сыворотки крови и продолжительностью периодов потери контроля БА в течение года наблюдения (г=0,74). Концентрация ТСЛП сыворотки крови была максимальной у пациентов с атопической БА с клещевой сенсибилизацией (792.6±114.1 пг/мл). Пациенты, у которых показатель ОФВ1 на фоне оптимальной терапии БА в течение года не достиг 80% от должного, имели более высокое содержание ТСЛП сыворотки крови [55].
Основной фармакологической мишенью при БА является воспаление, поэтому маркерами ответа на терапию могут выступать молекулы и показатели, которые отражают активность воспалительного процесса в
бронхиальной стенке. Можно выделить показатели, которые выступают предикторами хорошего ответа на ту или иную группу лекарственных средств до начала их применения, а также маркеры, которые используют как индикаторы эффективности по окончании курса терапии. Известно, что пациенты, у которых исходно более выражена Т2-поляризация иммунного воспалительного ответа, более быстро и более полно отвечают на терапию ингаляционными ГКС [56]. Поэтому предикторами хорошего ответа на иГКС будут наследственная отяго-щённость по аллергическим заболеваниям, коморбид-ные астме аллергический ринит и атопический дерматит, высокие показатели абсолютной эозинофилии крови, общего и специфических IgE сыворотки, высокие результаты FeNO [6,7,11]. Показано, что пациенты с высоким уровнем ЛТЕ4 в моче, наоборот, полнее, быстрее и более стойко отвечают на терапию антилейкотриено-выми препаратами, чем на лечение иГКС [38]. Для отбора на современные таргетные методы лечения (моно-клональные антитела) в качестве биомаркеров активно используют уровень эозинофилов в периферической крови, общего IgE, FeNO и, косвенно, специфические IgE как индикатор атопического фенотипа БА [11, 57]. В частности, эозинофилия периферической крови используется как биомаркер отбора на терапию и контроля эффективности лечения препаратами анти-^-5 (ме-полизумаб и реслизумаб), анти-IL^Ra (бенрализумаб)
ЛИТЕРАТУРА
1. Konig IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E, Kopp MV What is precision medicine? Eur Respir J. 2017;50(4):1700391. DOI: 10.1183/13993003.00391-2017.
2. Пампура А.Н. Проблемы и перспективы развития детской аллергологии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015;60(1):7-15. eLIBRARY ID: 23093968
3. Bousquet J, Hellings PW, Agache I, Bedbrook A, Bachert C, et al. ARIA 2016: Care pathways implementing emerging technologies for predictive medicine in rhinitis and asthma across the life cycle. Clin Transl Allergy. 2016;6:47. DOI: 10.1186/s13601-016-0137-4.
4. Raulf-Heimsoth M, Wirtz C, Papenfuss F, Baur X. Nasal lavage mediator profile and cellular composition of nasal brushing material during latex challenge tests. Clin Exp Allergy. 2000;30(1):110-21. DOI: 10.1046/j.1365-2222.2000.00690.x.
5. Kaur R, Chupp G. Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(1):1-12. DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.031.
6. Arron JR, Izuhara K. Asthma biomarkers: what constitutes a 'gold standard'? Thorax. 2015;70(2):105-7. DOI: 10.1136/ thoraxjnl-2014-206069.
7. Breiteneder H, Peng YQ, Agache I, Diamant Z, Eiwegger T, et al. Biomarkers for diagnosis and prediction of therapy responses in allergic diseases and asthma. Allergy. 2020;75(12):3039-3068. DOI: 10.1111/all.14582.
8. Геппе Н.А., Иванова Н.А., Камаев А.В., Колосова Н.Г., Кондюрина Е.Г., и др. Бронхиальная обструкция на фоне острой респираторной инфекции у детей дошкольного возраста: диагностика, дифференциальная диагностика, терапия и профилактика. М.: МедКом-Про; 2019. eLIBRARY ID: 37324018
антител [58]. В то же время для омализумаба и дупи-лумаба опубликованы данные о независимости клинического ответа от исходного уровня биомаркеров Т2-оспаления [59].
Таким образом, разработка и имплементация в реальную педиатрическую клиническую практику биомаркеров уже сегодня позволяет выделить группу риска по развитию БА, предложить рациональную профилактику, в ряде случаев обосновать диагноз и оценить тяжесть заболевания. Для детей с уже установленным диагнозом «БА» применение биомаркеров контроля воспаления и прогноза ответа на терапию позволяет оценить вероятность развития будущих обострений и приверженность лечению, оптимизировать противовоспалительную терапию, выделить детей с тяжёлым течением БА, которым необходимо дифференцированно инициировать и провести биологическую терапию. Научные исследования предлагают целую палитру биомаркеров при ведении детей с риском развития или наличием БА; каждая молекула обладает определёнными показаниями к использованию и ограничениями в применении (табл. 2). Своевременный, обоснованный и индивидуальный выбор биомаркеров для измерения у конкретного пациента может способствовать профилактике необратимых изменений бронхиальной стенки (ремодели-рования), снижению лекарственной нагрузки и улучшению прогноза течения БА у детей.
REFERENCES
1. König IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E, Kopp MV. What is precision medicine? Eur Respir J. 2017;50(4):1700391. DOI: 10.1183/13993003.00391-2017.
2. Pampura A.N. Development of pediatric allergology: Problems and prospects. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 2015;60(1):7-15. (In Russ.). eLIBRARY ID: 23093968
3. Bousquet J, Hellings PW, Agache I, Bedbrook A, Bachert C, et al. ARIA 2016: Care pathways implementing emerging technologies for predictive medicine in rhinitis and asthma across the life cycle. Clin Transl Allergy. 2016;6:47. DOI: 10.1186/s13601-016-0137-4.
4. Raulf-Heimsoth M, Wirtz C, Papenfuss F, Baur X. Nasal lavage mediator profile and cellular composition of nasal brushing material during latex challenge tests. Clin Exp Allergy. 2000;30(1):110-21. DOI: 10.1046/j.1365-2222.2000.00690.x.
5. Kaur R, Chupp G. Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(1):1-12. DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.031.
6. Arron JR, Izuhara K. Asthma biomarkers: what constitutes a 'gold standard'? Thorax. 2015;70(2):105-7. DOI: 10.1136/ thoraxjnl-2014-206069.
7. Breiteneder H, Peng YQ, Agache I, Diamant Z, Eiwegger T, et al. Biomarkers for diagnosis and prediction of therapy responses in allergic diseases and asthma. Allergy. 2020;75(12):3039-3068. DOI: 10.1111/all.14582.
8. Geppe N.A., Ivanova N.A., Kamaev A.V., Kolosova N.G., Kondyurina E.G., et al. Bronchial obstruction against the background of acute respiratory infection in preschool children: diagnosis, differential diagnosis, therapy and prevention. Moscow: MedCom-Pro. 2019. (In Russ.). eLIBRARY ID: 37324018
А. Н. Пампура, А. В. Камаев, А. А. Лебеденко БИОМАРКЕРы АСТМы У ДЕТЕй. НОВыЕ ВОЗМОжНОСТИ, РЕАЛЬНАЯ ПРАКТИКА И ПЕРСПЕКТИВы
9. Yaneva M, Darlenski R. The link between atopic dermatitis 9. Yaneva M, Darlenski R. The link between atopic dermatitis and
and asthma- immunological imbalance and beyond. Asthma asthma- immunological imbalance and beyond. Asthma Res Pract.
Res Pract. 2021;7(1):16. DOI: 10.1186/s40733-021-00082-0. 2021;7(1):16. DOI: 10.1186/s40733-021-00082-0.
10. Hallas HW, Chawes BL, Rasmussen MA, Arianto L, Stokholm 10. Hallas HW, Chawes BL, Rasmussen MA, Arianto L, Stokholm J, et J, et al. Airway obstruction and bronchial reactivity from age al. Airway obstruction and bronchial reactivity from age 1 month 1 month until 13 years in children with asthma: A prospective until 13 years in children with asthma: A prospective birth cohort birth cohort study. PLoS Med. 2019;16(1):e1002722. DOI: study. PLoS Med. 2019;16(1):e1002722. DOI: 10.1371/journal. 10.1371/journal.pmed.1002722. pmed.1002722.
11. Puzzovio PG, Levi-Schaffer F. Latest Progresses in Allergic 11. Puzzovio PG, Levi-Schaffer F. Latest Progresses in Allergic Diseases Biomarkers: Asthma and Atopic Dermatitis. Diseases Biomarkers: Asthma and Atopic Dermatitis. Front Front Pharmacol. 2021;12:747364. DOI: 10.3389/ Pharmacol. 2021;12:747364. DOI: 10.3389/fphar.2021.747364. fphar.2021.747364.
12. Guerra S, Vasquez MM, Spangenberg A, Halonen M, Martin 12. Guerra S, Vasquez MM, Spangenberg A, Halonen M, Martin RJ. RJ. Club cell secretory protein in serum and bronchoalveolar Club cell secretory protein in serum and bronchoalveolar lavage lavage of patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. of patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(3):932-2016;138(3):932-934.e1. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.03.047. 934.e1. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.03.047.
13. Ma YN, Wang J, Lee YL, Ren WH, Lv XF, et al. Association 13. Ma YN, Wang J, Lee YL, Ren WH, Lv XF, et al. Association of urine of urine CC16 and lung function and asthma in Chinese CC16 and lung function and asthma in Chinese children. Allergy children. Allergy Asthma Proc. 2015;36(4):59-64. DOI: Asthma Proc. 2015;36(4):59-64. DOI: 10.2500/aap.2015.36.3853. 10.2500/aap.2015.36.3853.
14. Almuntashiri S, Zhu Y, Han Y, Wang X, Somanath PR, Zhang 14. Almuntashiri S, Zhu Y, Han Y, Wang X, Somanath PR, Zhang D. Club Cell Secreted Protein CC16: Potential Applications D. Club Cell Secreted Protein CC16: Potential Applications in in Prognosis and Therapy for Pulmonary Diseases. J Clin Prognosis and Therapy for Pulmonary Diseases. J Clin Med. Med. 2020;9(12):4039. DOI: 10.3390/jcm9124039. 2020;9(12):4039. DOI: 10.3390/jcm9124039.
15. Kim HJ, Jung Y. The Emerging Role of Eosinophils as 15. Kim HJ, Jung Y. The Emerging Role of Eosinophils as Multifunctional Leukocytes in Health and Disease. Immune Multifunctional Leukocytes in Health and Disease. Immune Netw. Netw. 2020;20(3):e24. DOI: 10.4110/in.2020.20.e24. 2020;20(3):e24. DOI: 10.4110/in.2020.20.e24.
16. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, Cohen JF, Spijker R, 16. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, Cohen JF, Spijker R, et al. et al. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection for detection of airway eosinophilia in asthma: a systematic of airway eosinophilia in asthma: a systematic review and metareview and meta-analysis. LancetRespirMed. 2015;3(4):290- analysis. Lancet Respir Med. 2015;3(4):290-300. DOI: 10.1016/ 300. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00050-8. S2213-2600(15)00050-8.
17. Narendra D, Blixt J, Hanania NA. Immunological biomarkers 17. Narendra D, Blixt J, Hanania NA. Immunological biomarkers in in severe asthma. Semin Immunol. 2019;46:101332. DOI: severe asthma. Semin Immunol. 2019;46:101332. DOI: 10.1016/j. 10.1016/j.smim.2019.101332. smim.2019.101332.
18. Castro-Rodriguez JA, Cifuentes L, Martinez FD. Predicting 18. Castro-Rodriguez JA, Cifuentes L, Martinez FD. Predicting Asthma Using Clinical Indexes. Front Pediatr. 2019;7:320. Asthma Using Clinical Indexes. Front Pediatr. 2019;7:320. DOI: DOI: 10.3389/fped.2019.00320. 10.3389/fped.2019.00320.
19. Anderson HM, Lemanske RF Jr, Arron JR, Holweg CTJ, 19. Anderson HM, Lemanske RF Jr, Arron JR, Holweg CTJ, Rajamanickam V, et al. Relationships among aeroallergen Rajamanickam V, et al. Relationships among aeroallergen sensitization, peripheral blood eosinophils, and periostin sensitization, peripheral blood eosinophils, and periostin in pediatric asthma development. J Allergy Clin Immunol. in pediatric asthma development. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(3):790-796. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.033. 2017;139(3):790-796. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.033.
20. Price DB, Rigazio A, Campbell JD, Bleecker ER, Corrigan CJ, 20. Price DB, Rigazio A, Campbell JD, Bleecker ER, Corrigan CJ, et et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-58. 2015;3(11):849-58. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00367-7. DOI: 10.1016/S2213-2600(15)00367-7.
21. Konradsen JR, Skantz E, Nordlund B, Lidegran M, James 21. Konradsen JR, Skantz E, Nordlund B, Lidegran M, James A, A, et al. Predicting asthma morbidity in children using et al. Predicting asthma morbidity in children using proposed proposed markers of Th2-type inflammation. Pediatr Allergy markers of Th2-type inflammation. Pediatr Allergy Immunol. Immunol. 2015;26(8):772-9. DOI: 10.1111/pai.12457. 2015;26(8):772-9. DOI: 10.1111/pai.12457.
22 Just J, Nicoloyanis N, Chauvin M, Pribil C, Grimfeld A, 22. Just J, Nicoloyanis N, Chauvin M, Pribil C, Grimfeld A, Duru G. Lack of eosinophilia can predict remission in Duru G. Lack of eosinophilia can predict remission in wheezy infants? Clin Exp Allergy. 2008;38(5):767-73. DOI: wheezy infants? Clin Exp Allergy. 2008;38(5):767-73. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2008.02966.x. 10.1111/j.1365-2222.2008.02966.x.
23. Fitzpatrick AM. Severe Asthma in Children: Lessons 23. Fitzpatrick AM. Severe Asthma in Children: Lessons Learned and Learned and Future Directions. J Allergy Clin Immunol Pract. Future Directions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016;4(1):11-9; 2016;4(1):11-9; quiz 20-1. DOI: 10.1016/j.jaip.2015.10.008. quiz 20-1. DOI: 10.1016/j.jaip.2015.10.008.
24. Jabbal S, Lipworth BJ. Blood eosinophils: The forgotten 24. Jabbal S, Lipworth BJ. Blood eosinophils: The forgotten man of man of inhaled steroid dose titration. Clin Exp Allergy. inhaled steroid dose titration. Clin Exp Allergy. 2018;48(1):93-95. 2018;48(1):93-95. DOI: 10.1111/cea.13057. DOI: 10.1111/cea.13057.
25. Koh GC, Shek LP, Goh DY, Van Bever H, Koh DS. Eosinophil 25. Koh GC, Shek LP, Goh DY, Van Bever H, Koh DS. Eosinophil cationic protein: is it useful in asthma? A systematic cationic protein: is it useful in asthma? A systematic review. Respir review. Respir Med. 2007;101(4):696-705. DOI: 10.1016/j. Med. 2007;101(4):696-705. DOI: 10.1016/j.rmed.2006.08.012. rmed.2006.08.012.
26. Kato M, Yamada Y, Maruyama K, Hayashi Y. Serum 26. Kato M, Yamada Y, Maruyama K, Hayashi Y. Serum eosinophil eosinophil cationic protein and 27 cytokines/chemokines cationic protein and 27 cytokines/chemokines in acute in acute exacerbation of childhood asthma. Int Arch Allergy exacerbation of childhood asthma. Int Arch Allergy Immunol. Immunol. 2010;152 Suppl 1:62-6. DOI: 10.1159/000312127. 2010;152 Suppl 1:62-6. DOI: 10.1159/000312127.
27. Spahn JD, Covar RA, Jain N, Gleason M, Shimamoto R, et 27. Spahn JD, Covar RA, Jain N, Gleason M, Shimamoto R, et al. Effect al. Effect of montelukast on peripheral airflow obstruction of montelukast on peripheral airflow obstruction in children with in children with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(4):541-9. DOI: 2006;96(4):541-9. DOI: 10.1016/S1081-1206(10)63548-X. 10.1016/S1081-1206(10)63548-X.
28. Fitzpatrick AM. Biomarkers of asthma and allergic airway 28. Fitzpatrick AM. Biomarkers of asthma and allergic airway diseases. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115(5):335-40. diseases. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115(5):335-40. DOI: DOI: 10.1016/j.anai.2015.09.003. 10.1016/j.anai.2015.09.003.
29. Meteran H, Sivapalan P, Stœhr Jensen JU. Treatment Response 29. Meteran H, Sivapalan P, Stœhr Jensen JU. Treatment Response Biomarkers in Asthma and COPD. Diagnostics (Basel). Biomarkers in Asthma and COPD. Diagnostics (Basel). 2021;11(9):1668. DOI: 10.3390/diagnostics11091668. 2021;11(9):1668. DOI: 10.3390/diagnostics11091668.
30. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, et 30. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, et al. An al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-15. DOI: Care Med. 2011;184(5):602-15. DOI: 10.1164/rccm.9120-11ST. 10.1164/rccm.9120-11ST.
31. Abe Y, Suzuki M, Kimura H, Shimizu K, Makita H, et al. 31. Abe Y, Suzuki M, Kimura H, Shimizu K, Makita H, et al. Annual Annual Fractional Exhaled Nitric Oxide Measurements Fractional Exhaled Nitric Oxide Measurements and Exacerbations and Exacerbations in Severe Asthma. J Asthma Allergy. in Severe Asthma. J Asthma Allergy. 2020;13:731-741. DOI: 2020;13:731-741. DOI: 10.2147/JAA.S289592. 10.2147/JAA.S289592.
32. Joshi AY, Iyer VN, Boyce TG, Hagan JB, Park MA, Abraham 32. Joshi AY, Iyer VN, Boyce TG, Hagan JB, Park MA, Abraham RS. Elevated serum immunoglobulin E (IgE): when to RS. Elevated serum immunoglobulin E (IgE): when to suspect suspect hyper-IgE syndrome-A 10-year pediatric tertiary hyper-IgE syndrome-A 10-year pediatric tertiary care center care center experience. Allergy Asthma Proc. 2009;30(1):23- experience. Allergy Asthma Proc. 2009;30(1):23-7. DOI: 10.2500/ 7. DOI: 10.2500/aap.2009.30.3193. aap.2009.30.3193.
33. Humbert M, Taillé C, Mala L, Le Gros V, Just J, et 33. Humbert M, Taillé C, Mala L, Le Gros V, Just J, et al. Omalizumab al. Omalizumab effectiveness in patients with severe effectiveness in patients with severe allergic asthma according allergic asthma according to blood eosinophil count: the to blood eosinophil count: the STELLAIR study. Eur Respir J. STELLAIR study. Eur Respir J. 2018;51(5):1702523. DOI: 2018;51(5):1702523. DOI: 10.1183/13993003.02523-2017. 10.1183/13993003.02523-2017.
34. Moustaki M, Loukou I, Tsabouri S, Douros K. The Role 34. Moustaki M, Loukou I, Tsabouri S, Douros K. The Role of of Sensitization to Allergen in Asthma Prediction and Sensitization to Allergen in Asthma Prediction and Prevention. Prevention. Front Pediatr. 2017;5:166. DOI: 10.3389/ FrontPediatr. 2017;5:166. DOI: 10.3389/fped.2017.00166. fped.2017.00166.
35. Wickman M, Lupinek C, Andersson N, Belgrave D, Asarnoj 35. Wickman M, Lupinek C, Andersson N, Belgrave D, Asarnoj A, et A, et al. Detection of IgE Reactivity to a Handful of Allergen al. Detection of IgE Reactivity to a Handful of Allergen Molecules Molecules in Early Childhood Predicts Respiratory Allergy in Early Childhood Predicts Respiratory Allergy in Adolescence. in Adolescence. EBioMedicine. 2017;26:91-99. DOI: EBioMedicine. 2017;26:91-99. DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.11.009. 10.1016/j.ebiom.2017.11.009.
36. Garib V, Rigler E, Gastager F, Campana R, Dorofeeva Y, 36. Garib V, Rigler E, Gastager F, Campana R, Dorofeeva Y, et al. et al. Determination of IgE and IgG reactivity to more Determination of IgE and IgG reactivity to more than 170 allergen than 170 allergen molecules in paper-dried blood spots. J molecules in paper-dried blood spots. J Allergy Clin Immunol. Allergy Clin Immunol. 2019;143(1):437-440. DOI: 10.1016/j. 2019;143(1):437-440. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.08.047. jaci.2018.08.047.
37. Пампура А.Н. Значение липидных медиаторов воспа- 37. Pampura A.N. The importance of lipid mediators of inflammation in ления при сочетанном атопическом поражении кожи и combined atopic lesions of the skin and gastrointestinal tract in the желудочно-кишечного тракта в обосновании терапии. justification of therapy. Abstract of the dissertation of the Candidate Автореферат дис. кандидата медицинских наук. Моск. of medical Sciences. Moscow. Research Institute of Pediatrics and НИИ педиатрии и детской хирургии. Москва, 1995. Pediatric Surgery. Moscow, 1995. (In Russ.).
38. Rabinovitch N, Graber NJ, Chinchilli VM, Sorkness CA, 38. Rabinovitch N, Graber NJ, Chinchilli VM, Sorkness CA, Zeiger Zeiger RS, et al. Urinary leukotriene E4/exhaled nitric RS, et al. Urinary leukotriene E4/exhaled nitric oxide ratio and oxide ratio and montelukast response in childhood asthma. montelukast response in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(3):545-51.e1-4. DOI: 2010;126(3):545-51.e1-4. DOI: 10.1016/j.jaci.2010.07.008. 10.1016/j.jaci.2010.07.008.
А. Н. Пампура, А. В. Камаев, А. А. Лебеденко БИОМАРКЕРы АСТМы У ДЕТЕй. НОВыЕ ВОЗМОжНОСТИ, РЕАЛЬНАЯ ПРАКТИКА И ПЕРСПЕКТИВы
39. Rabinovitch N, Mauger DT, Reisdorph N, Covar R, Malka 39. Rabinovitch N, Mauger DT, Reisdorph N, Covar R, Malka J, et al. J, et al. Predictors of asthma control and lung function Predictors of asthma control and lung function responsiveness to responsiveness to step 3 therapy in children with uncontrolled step 3 therapy in children with uncontrolled asthma. J Allergy Clin asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):350-6. DOI: Immunol. 2014;133(2):350-6. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.07.039. 10.1016/j.jaci.2013.07.039.
40. Bochenek G, Stachura T, Szafraniec K, Plutecka H, Sanak M, 40. Bochenek G, Stachura T, Szafraniec K, Plutecka H, Sanak M, et et al. Diagnostic Accuracy of Urinary LTE4 Measurement to al. Diagnostic Accuracy of Urinary LTE4 Measurement to Predict Predict Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease in Patients Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease in Patients with Asthma. with Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(2):528- J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(2):528-535. DOI: 10.1016/j. 535. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.07.001. jaip.2017.07.001.
41. Hellings PW, Steelant B. Epithelial barriers in allergy and 41. Hellings PW, Steelant B. Epithelial barriers in allergy and asthma. asthma. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(6):1499-1509. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(6):1499-1509. DOI: 10.1016/j. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.010. jaci.2020.04.010.
42. Izuhara K, Nunomura S, Nanri Y, Ono J, Takai M, Kawaguchi 42. Izuhara K, Nunomura S, Nanri Y, Ono J, Takai M, Kawaguchi A. A. Periostin: An emerging biomarker for allergic diseases. Periostin: An emerging biomarker for allergic diseases. Allergy. Allergy. 2019;74(11):2116-2128. DOI: 10.1111/all.13814. 2019;74(11):2116-2128. DOI: 10.1111/all.13814.
43. Noguchi T, Nakagome K, Kobayashi T, Uchida Y, Soma T, et 43. Noguchi T, Nakagome K, Kobayashi T, Uchida Y, Soma T, et al. al. Periostin upregulates the effector functions of eosinophils. Periostin upregulates the effector functions of eosinophils. J J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1449-1452.e5. DOI: Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1449-1452.e5. DOI: 10.1016/j. 10.1016/j.jaci.2016.05.020. jaci.2016.05.020.
44. Matsumoto H. Role of serum periostin in the management of 44. Matsumoto H. Role of serum periostin in the management of asthma and its comorbidities. RespirInvestig. 2020;58(3):144- asthma and its comorbidities. Respir Investig. 2020;58(3):144-154. 154. DOI: 10.1016/j.resinv.2020.02.003. DOI: 10.1016/j.resinv.2020.02.003.
45. Burgess JK, Jonker MR, Berg M, Ten Hacken NTH, Meyer 45. Burgess JK, Jonker MR, Berg M, Ten Hacken NTH, Meyer KB, et al. Periostin: contributor to abnormal airway epithelial KB, et al. Periostin: contributor to abnormal airway epithelial function in asthma? Eur Respir J. 2021;57(2):2001286. DOI: function in asthma? Eur Respir J. 2021;57(2):2001286. DOI: 10.1183/13993003.01286-2020. 10.1183/13993003.01286-2020.
46. James A, Janson C, Malinovschi A, Holweg C, Alving K, et 46. James A, Janson C, Malinovschi A, Holweg C, Alving K, et al. al. Serum periostin relates to type-2 inflammation and lung Serum periostin relates to type-2 inflammation and lung function function in asthma: Data from the large population-based in asthma: Data from the large population-based cohort Swedish cohort Swedish GA(2)LEN. Allergy. 2017;72(11):1753-1760. GA(2)LEN. Allergy. 2017;72(11):1753-1760. DOI: 10.1111/ DOI: 10.1111/all.13181. all.13181.
47. Камаев А.В. Периостин как предиктор неконтролируемо- 47. Kamaev A.V. Periostin as a predictor of uncontrolled asthma го течения астмы и снижения показателей функции лег- and lung function decrease in patient of different age groups. ких у пациентов разных возрастных групп. Ученые за- The Scientific Notes of the Pavlov University. 2020;27(4):71-79. (In писки Санкт-Петербургского государственного меди- Russ.) DOI: 10.24884/1607-4181-2020-27-4-71-79
цинского университета имени академика И. П. Павлова. 2020;27(4):71-79. DOI: 10.24884/1607-4181-2020-27-4-71-79
48. Ziegler SF. Thymic stromal lymphopoietin and allergic 48. Ziegler SF. Thymic stromal lymphopoietin and allergic disease. disease. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):845-52. DOI: J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):845-52. DOI: 10.1016/j. 10.1016/j.jaci.2012.07.010. jaci.2012.07.010.
49. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell- 49. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. Invest. 2019;129(4):1441-1451. DOI: 10.1172/JCI124606. 2019;129(4):1441-1451. DOI: 10.1172/JCI124606.
50. Lin SC, Cheng FY, Liu JJ, Ye YL. Expression and Regulation 50. Lin SC, Cheng FY, Liu JJ, Ye YL. Expression and Regulation of Thymic Stromal Lymphopoietin and Thymic Stromal of Thymic Stromal Lymphopoietin and Thymic Stromal Lymphopoietin Receptor Heterocomplex in the Innate- Lymphopoietin Receptor Heterocomplex in the Innate-Adaptive Adaptive Immunity of Pediatric Asthma. Int J Mol Sci. Immunity of Pediatric Asthma. Int J Mol Sci. 2018;19(4):1231. 2018;19(4):1231. DOI: 10.3390/ijms19041231. DOI: 10.3390/ijms19041231.
51. Ying S, O'Connor B, Ratoff J, Meng Q, Mallett K, et al. 51. Ying S, O'Connor B, Ratoff J, Meng Q, Mallett K, et al. Thymic Thymic stromal lymphopoietin expression is increased in stromal lymphopoietin expression is increased in asthmatic asthmatic airways and correlates with expression of Th2- airways and correlates with expression of Th2-attracting attracting chemokines and disease severity. J Immunol. chemokines and disease severity. J Immunol. 2005;174(12):8183-2005;174(12):8183-90. DOI: 10.4049/jimmunol.174.12.8183. 90. DOI: 10.4049/jimmunol.174.12.8183.
52. Зайнуллина О.Н., Печкуров Д.В., Хисматулли- 52. Zaynullina O.N., Pechkurov D.V., Hismatullina Z.R., Gankovskaya на З.Р., Ганковская Л.В. Пилотное исследова- L.V. The pilot study of Toll-like receptor level 2 and thymic ние уровней Toll-подобного рецептора 2 и тими- stromal lymphopoietin in children with atopic dermatitis. ческого стромального лимфопоэтина в сыворот- Pediatria n.a. G.N. Speransky. 2021;100(2):64-71. (In Russ.). DOI: ке крови детей с атопическим дерматитом. Педиа- 10.24110/0031-403x-2021-100-2-64-71
трия им. Г.Н. Сперанского. 2021;100(2):64-71. DOI: 10.24110/0031-403x-2021-100-2-64-71
53. Nejman-Gryz P, Gorska K, Paplinska-Goryca M, Proboszcz 53. Nejman-Gryz P, Gorska K, Paplinska-Goryca M, Proboszcz M, Krenke R. Periostin and Thymic Stromal Lymphopoietin- M, Krenke R. Periostin and Thymic Stromal Lymphopoietin-Potential Crosstalk in Obstructive Airway Diseases. J Clin Potential Crosstalk in Obstructive Airway Diseases. J Clin Med. Med. 2020;9(11):3667. DOI: 10.3390/jcm9113667. 2020;9(11):3667. DOI: 10.3390/jcm9113667.
54. Shikotra A, Choy DF, Ohri CM, Doran E, Butler C, et al. 54. Shikotra A, Choy DF, Ohri CM, Doran E, Butler C, et al. Increased Increased expression of immunoreactive thymic stromal expression of immunoreactive thymic stromal lymphopoietin lymphopoietin in patients with severe asthma. J Allergy in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol. Clin Immunol. 2012;129(1):104-11.e1-9. DOI: 10.1016/j. 2012;129(1):104-11.e1-9. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.08.031. jaci.2011.08.031.
55. Камаев А.В., Мизерницкий Ю.Л., Трусова О.В., Кама- 55. Kamaev A.V., Mizernitsky Yu.L., Trusova O.V., Kamaeva I.A., ева И.А., Шапорова Н.Л. Зависимость концентрации Shaporova N.L. Dependence of thymic stromal lymphopoietin тимического стромального лимфопоэтина от уров- serum concentration from bronchial asthma control level ня контроля бронхиальной астмы и функциональ- and lung function results in patients of different age groups. ных показателей легких у пациентов разных возраст- Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2022;(1):319-326. (In Russ.) ных групп. Медицинский Совет. 2022;(1):319-326. DOI: DOI: 10.21518/2079-701Х-2022-16-1-319-326 10.21518/2079-701Х-2022-16-1-319-326
56. Ненашева Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика 56. Nenasheva N.M. T2-high and T2-low bronchial эндотипа и биомаркеры. Пульмонология. 2019;29(2):216- asthma, endotype characteristics and biomarkers. 228. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-2-216-228 PULMONOLOGIYA. 2019;29(2):216-228. (In Russ.) DOI:
10.18093/0869-0189-2019-29-2-216-228
57. Runnstrom M, Pitner H, xu J, Lee FE, Kuruvilla M. Utilizing 57. Runnstrom M, Pitner H, xu J, Lee FE, Kuruvilla M. Utilizing Predictive Inflammatory Markers for Guiding the Use of Predictive Inflammatory Markers for Guiding the Use of Biologicals in Severe Asthma. J Inflamm Res. 2022;15:241- Biologicals in Severe Asthma. J Inflamm Res. 2022;15:241-249. 249. DOI: 10.2147/JIR.S269297. DOI: 10.2147/JIR.S269297.
58. Cevhertas L, Ogulur I, Maurer DJ, Burla D, Ding M, et al. 58. Cevhertas L, Ogulur I, Maurer DJ, Burla D, Ding M, et al. Advances and recent developments in asthma in 2020. Advances and recent developments in asthma in 2020. Allergy. Allergy. 2020;75(12):3124-3146. DOI: 10.1111/all.14607. 2020;75(12):3124-3146. DOI: 10.1111/all.14607.
59. Agache I, Akdis CA, Akdis M, Canonica GW, Casale T, et al. 59. Agache I, Akdis CA, Akdis M, Canonica GW, Casale T, et al. EAACI Biologicals Guidelines-Recommendations for severe EAACI Biologicals Guidelines-Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76(1):14-44. DOI: 10.1111/all.14425. asthma. Allergy. 2021;76(1):14-44. DOI: 10.1111/all.14425.
Информация об авторах Пампура Александр Николаевич, д.м.н. заведующий отделом аллергологии и клинической иммунологии, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю. Е. Вельтищева, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пи-рогова, Москва, Россия, apaш[email protected], https://orcid. org/0000-0001-5039-8473
Камаев Андрей Вячеславович, к.м.н., доцент; кафедра общей практики (семейной медицины), Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия, [email protected], https://orcid.org/0000-0001-9654-3429
Лебеденко Александр Анатольевич, д.м.н., проф., заведующий кафедры детских болезней №2, Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия, [email protected], https://orcid.org/0000-0003-4525-1500
Вклад авторов
А. Н. Пампура — разработка дизайна исследования;
А. В. Камаев — написание текста рукописи;
А. А. Лебеденко — анализ публикаций по теме статьи.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Information about the authors Alexander N. Pampura, Dr. Sci. (Med.), Head of Allergy and Clinical Immunology Department, Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia, apampura@ pedklin.ru, https://orcid.org/0000-0001-5039-8473
Andrey V. Kamaev, Cand. Sci. (Med.), associated professor; department of general practice (family medicine) of Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia, [email protected], https://orcid. org/0000-0001-9654-3429
Alexander A. Lebedenko, Dr. Sci. (Med.), Professor, head of Department of childhood diseases № 2, Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia, leb.rost@rambler. ru, https://orcid.org/0000-0003-4525-1500
Authors' contribution:
Alexander N. Pampura — research design development; Andrey V. Kamaev — writing the text of the manuscript; Alexander A. Lebedenko — analysis of publications on the topic of the article.
Conflict of interest
Authors declares no conflict of interest.
Поступила в редакцию / Received: 26.04.2022 Доработана после рецензирования / Revised: 29.04.2022 Принята к публикации /Accepted: 20.05.2022
