CC BY
7
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Биология теломер и мишень-ориентированный подход в коррекции инсулинорезистентности у пациентов с предиабетом
Дудинская Е.Н.1, 2, Ткачева О.Н.1, 2
1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Обособленное структурное подразделение «Российский геронтологический научно-клинический центр», 129226, г. Москва, Российская Федерация
Изменения стенки артерий на фоне нарушений углеводного обмена включают повышение их жесткости и увеличение толщины стенки (в первую очередь за счет утолщения интимы), появление признаков субклинического атеросклероза, эндотелиальную дисфункцию.
Не исключено, что ключевую роль в изменениях стенки артерий играет не только хроническая гипергликемия, но и инсулинорезистентность (ИР), которая путем активации и усиления окислительного стресса и хронического воспаления индуцирует ускоренные изменения сосудистой стенки, формируя основу для развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Вероятно, одна из причин разной скорости сосудистых изменений у пациентов с ИР, предиабетом и сахарным диабетом 2-го типа - изначально различная «генетическая защищенность» сосудистой стенки от воздействия внешних повреждающих факторов. В связи с этим в последние годы все больше внимания уделяют изучению роли репликативного клеточного старения в развитии изменений сосудистой стенки. Биомаркерами клеточного старения служат длина теломер и активность фермента теломеразы (АТ). Оба показателя составляют понятие «биология теломер».
В поисках способов замедления возрастных изменений стенки артерий ученые обратились к изучению возможности воздействия на биологию теломер, в первую очередь - на модуляцию АТ. Перспективным методом профилактики сосудистого старения у пациентов с углеводными нарушениями может быть коррекция углеводного обмена с помощью различных сахароснижающих препаратов, обзор которых приведен в данной статье.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н. Биология теломер и мишень-ориентированный подход в коррекции инсулинорезистентности у пациентов с предиабетом // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 4. C. 112-116. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-4-112-116 Статья поступила в редакцию 23.10.2023. Принята в печать 22.11.2023.
Ключевые слова:
теломеры; сосудистое старение; инсулинорезистентность; предиабет; сахарный диабет 2-го типа; замедление старения; те-ломераза; биология теломер; сахаросни-жающие препараты; профилактика
Telomere biology and target-based approach in correction of insulin resistance in patients with prediabetes
Dudinskaya E.N.12, Tkacheva O.N.1'2
1 Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 Russian Gerontological Scientific and Clinical Center, 129226, Moscow, Russian Federation
Changes in arterial wall properties due to carbohydrate metabolism disorders include an increase in their rigidity and an increase in wall thickness (primarily due to intimal thickening), appearance of subclinical atherosclerosis and endothelial dysfunction.
Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н.
биология теломер и мишень-ориентированный подход в коррекции инсулинорезистентности у пациентов с предиабетом
It is possible that a key role in changes in arterial wall properties is played not only by chronic hyperglycemia, but also by insulin resistance (IR), which, by activating and enhancing oxidative stress and chronic inflammation, induces accelerated changes in the vascular wall, forming the basis for cardiovascular diseases development.
Probably one of the reasons for different rates of vascular changes in patients with IR, prediabetes and type 2 diabetes mellitus is initially different "genetic protection" of vascular wall from external damaging factors. In this regard, in recent years, more and more attention has been paid to studying the role of replicative cell aging in development of vascular wall changes. Biomarkers of cellular aging are telomere length and telomerase activity. Both indicators make up the concept of "telomere biology".
In search of ways to slow down age-related arterial wall changes, scientists turned to studying the possibility of influencing telomere biology, primarily by modulating telomerase activity. A promising method for preventing vascular aging in patients with carbohydrate disorders may be correction of carbohydrate metabolism using various glucose-lowering drugs, a review of which is given in this article.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Dudinskaya E.N., Tkacheva O.N. Telomere biology and target-based approach in correction of insulin resistance in patients with prediabetes. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (4): 112-6. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-4-112-116 (in Russian) Received 23.10.2023. Accepted 22.11.2023.
Keywords:
telomeres; vascular aging; insulin resistance; prediabetes; type 2 diabetes mellitus; anti-aging; telomerase; telomere biology; hypoglycemic drugs; prevention
Ранние нарушения углеводного обмена, сопровождающиеся повышенными уровнями глюкозы в плазме крови, недостаточными для постановки диагноза сахарного диабета (СД), относятся к предиабету [1-3]. Это нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и нарушенная гликемия натощак. Существуют доказательства того, что НТГ первично связана с инсулинорезистентностью (ИР), а нарушенная гликемия натощак - с нарушениями секреции инсулина и глюко-неогенеза в печени [4].
Изменения углеводного обмена на этапе предиабета - самостоятельный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений [2, 4, 5]. Развитие макро- и микрососудистых поражений сильнее связано с постпрандиальной гипергликемией (т.е. с НТГ), чем с гипергликемией натощак. Риск развития СД у пациентов с НТГ в 6 раз превышает аналогичный показатель у людей с нормальной толерантностью к глюкозе, а относительный риск общей смертности превышает риск в здоровой популяции в 1,48 раза, при этом частота фатальных сердечнососудистых событий увеличивается в 1,66 раза [4]. По данным систематического обзора и метаанализа связи предиабета и риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НТГ, отмечена бо'льшая частота развития кардиоваскулярных событий по сравнению с нарушенной гликемией натощак [6]. Схожие данные получены в исследовании на японской популяции, показавшем связь сердечно-сосудистых заболеваний и НТГ [7].
ИР, лежащая в основе НТГ, вовлечена в различные патогенетические процессы. Ожирение и ИР вызывают инфильтрацию макрофагов, которые начинают секретировать провоспалитель-ные факторы. Результатом становятся гипертрофия и апоптоз адипоцитов, что запускает хроническое воспаление жировой ткани. Скелетные мышцы и печень также подвергаются влиянию повышенного производства цитокинов и рекрутированию макрофагов, что приводит к снижению поглощения глюкозы скелетными мышцами и повышению ее синтеза в печени, а это еще больше усиливает ИР и процессы хронического воспаления [8].
ИР также связана с окислительным стрессом, который вызывает повреждение клеточных мембран и тканей [9-11].
Развитие сосудистых повреждений у людей с ИР не в последнюю очередь обусловлено процессами клеточного старения. В основе этого механизма лежат изменения концевых участков ДНК - теломер. Теломеры представляют собой фиксированную последовательность нуклеотидов TTAGGG и необходимы для преодоления «проблемы конечной репликации», связанной с неспособностью молекулы ДНК при репликации воспроизводить концевые участки хромосомы [12].
Некоторые эукариотические клетки, в том числе половые, стволовые и клетки эпителия, используют теломеразу - РНК-содержащую обратную транскриптазу, фермент, удлиняющий теломеры для преодоления неполной конечной репликации [13]. Однако в нормальных соматических клетках теломераза не обнаружена, и эти клетки с возрастом теряют свои теломеры, стареют и погибают [14, 15].
Изучение процессов клеточного старения проводят с помощью анализа длины теломер и активности теломеразы (АТ).
Некоторые исследования продемонстрировали укорочение длины теломер при нарушениях углеводного обмена, включая предиабет [16, 17].
Получены данные, что укорочение теломер связано с ИР и окислительным стрессом [18], ассоциировано с увеличением ригидности сосудистой стенки и активацией сосудистых изменений [19]. Эти процессы обусловливают более высокий риск кардиоваскулярных событий у людей с «короткими» теломерами [20, 21].
Уменьшение АТ, обусловленное ИР, продемонстрировано в ряде исследований, где была показана ассоциация ожирения и НТГ со сниженной АТ [20, 22]. В другом исследовании российские ученые установили, что и длина теломер, и АТ прогрессивно снижаются по мере усиления ИР [23]. Схожие данные, полученные в исследовании позволили
выявить отрицательную корреляцию между АТ и индексом ИР (Н0МА-1К). В этом же исследовании подтверждена связь
аналитические обзоры
оксидативного стресса, хронического воспаления и снижения АТ [24].
На сегодняшний день накоплено достаточно данных, подтверждающих влияние ИР на длину теломер и АТ уже на этапе ранних нарушений углеводного обмена [20, 25]. В рамках анализа результатов Фрамингемского исследования установлено, что у пациентов с артериальной гипертензией развивающееся укорочение теломеры скорее связано с ИР посредством активации хронического воспаления и оксидативного стресса [26].
Как было изложено выше, ИР может усиливать хроническое воспаление и содействовать укорочению теломер в стволовых клетках с последующим снижением их функциональной способности [27]. В то же время при исходно коротких теломерах ИР может развиться как следствие изменений дифференцировки мезенхимальных прогениторных клеток в зрелые жировые клетки. Таким образом, процесс старения клетки может быть результатом порочного круга, в котором ИР играет роль и причины, и следствия [20, 26].
Укорочение теломер - не только маркер, но и патогенетический фактор, запускающий процесс старения клеток, обусловленный развитием ИР с последующим возникновением окислительного стресса и хронического воспаления. Это делает ИР перспективной мишенью для влияния на биологию тело-мер и, как следствие, на патологические процессы, с ними связанные.
Необходимым и, возможно, одним из наиболее эффективных методов коррекции нарушений углеводного обмена и ИР служит изменение образа жизни. Увеличение физической активности и низкокалорийная диета позволяют добиться устойчивого снижения массы тела и повышения чувствительности тканей к инсулину. По данным Кохрановского обзора, интенсивная диетическая программа в сочетании с физической нагрузкой значительно снижала риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) или отдаляла его дебют, будучи сопоставима с приемом метформина [28].
Эффективность метформина в коррекции ИР как фактора старения изучали в своей работе Водаска и соавт. Было показано, что снижение ИР в результате приема метформина вызывает регенерацию митохондрий [29]. В.Н. Анисимов и соавт. выявили, что назначение метформина ассоциировано с более высокими АТ и длиной теломер [30].
Определенные надежды возлагаются на препараты группы инкретинов - ингибиторов дипептилпептидазы 4-го типа. Добавление вилдаглиптина к метформину у пациентов с СД2 более значимо увеличивало АТ (на 45,5%) по сравнению с монотерапией метформином [20, 26]. В работе D. Ма и соавт. терапия СД2 ситаглиптином приводила к увеличению длины теломер, не влияя на АТ [31].
Прямое воздействие на ИР также оказывает лекарственное средство Субетта®. Это оригинальный препарат, способный влиять на резистентность тканей к инсулину. Он имеет комплексный состав, включающий технологически обработанные аффинно очищенные антитела к С-концевому фрагменту р-субъединицы рецептора инсулина и эндотели-альной NO-синтазе. Механизм действия препарата заключается во влиянии на фосфорилирование внутриклеточных доменов р-субъединиц инсулинового рецептора, что при-
водит к повышению чувствительности соматических клеток к инсулину и усилению инсулин-зависимого метаболизма глюкозы. Кроме того, за счет влияния на эндотелиальную NO-синтазу препарат оказывает эндотелиопротективное действие, снижает реактивность сосудов и сосудистый спазм, что способствует профилактике осложнений СД, связанных с нарушением периферического кровообращения и микроциркуляции [32].
В экспериментальных исследованиях было показано, что Субетта® может активировать рецептор инсулина через влияние на его р-субъединицы, конформационное состояние которой имеет большое значение для активации инсулиновых рецепторов. Субетта® увеличивала соотношение фосфорилированных форм р-субъединиц инсулинового рецептора и нефосфори-лированных форм как при внесении в среду без инсулина (в 3 раза, р<0,001), так и с добавлением инсулина (в 2 раза, р<0,001), усиливая во втором случае способность инсулина стимулировать фосфорилирование белка [33]. Это актуально для пациентов с предиабетом, так как секреция инсулина у них еще сохранена.
Субетта® существенно повышала чувствительность тканей к инсулину, стимулируя перенос глюкозы в миоциты посредством основного ее транспортера ГЛЮТ4. Так, комбинация Субетты и инсулина in vitro на 47,5% (р<0,001) увеличила инсулинозависимый захват глюкозы миоцитами, в то время как плацебо существенно не влияло на данный показатель [34]. Инкубация Субетты со зрелыми адипоцитами человека в среде, не содержащей инсулин, приводила к значимой продукции клетками адипонектина (в 3-5 раз выше по сравнению с контролем, р=0,001), важнейший эффект которого - снижение глюко- и липогенеза в печени [35].
В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 18-70 лет с НТГ было продемонстрировано, что 12-недельный курс лечения препаратом Субетта® приводил к снижению количества глюкозы в плазме крови по результатам перорального глюкозотолерантного теста на 2,05 ммоль/л (р<0,0001), при этом нормогликемия (<7,8 ммоль/л) была достигнута у 65,2% пациентов. Количество нежелательных явлений в обеих группах значимо не различалось. Таким образом, применение препарата Субетта® снижало риск развития СД2, пролонгируя период нормогликемии у пациентов с НТГ [36].
В другом исследовании с участием пациентов с СД2 изучали динамику состояния микроциркуляторного русла и тканевого метаболизма с помощью лазерной допплеровской флоумет-рии и лазерной флюоресцентной спектроскопии на фоне монотерапии метформином или его комбинации с препаратом Субетта®. Через 3 мес от начала сочетанной терапии метформином + Субеттой было отмечено улучшение состояния микроциркуляторно-тканевой системы, в то время как монотерапия метформином не приводила к улучшению показателей микроциркуляции и тканевого метаболизма [37].
Таким образом, современные представления о роли теломер в определении продолжительности жизни клеток и ИР как ключевого фактора, влияющего на их биологию, предлагают новые пути и решения проблемы нарушений углеводного обмена, кардиоваскулярных заболеваний и старения.
Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н.
БИОЛОГИЯ ТЕЛОМЕР И МИШЕНЬ-ОРИЕНТИРОВАННЫй ПОДХОД В КОРРЕКЦИИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С ПРЕДИАБЕТОМ
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дудинская Екатерина Наильевна (Ekaterina N. Dudinskaya)* - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией возрастных метаболических эндокринных нарушений ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-7891-6850
Ткачева Ольга Николаевна (Olga N. Tkacheva) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4193-688X
ЛИТЕРАТУРА
1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й вып. Москва; 2023. DOI: https://doi.org/10.14341/DM13042
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes -2017 // Diabetes Care. 2017. Vol. 40, Suppl. 1. P. S 1-S 2. DOI: https://doi. org/10.2337/dc17-S001
3. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of WHO/IDF Consultation, 2006.
4. Santaguida P.L., Balion C., Hunt D., Morrison K., Gerstein H., Raina P. et al. Diagnosis, prognosis, and treatment of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Evidence Report/Technology Assessment No. 128. (Prepared by the Mc-Master University Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-02-0020). AHRQ Pub. No 05-E 026-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. September 2005
5. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and ADA diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe // Lancet. 1999. Vol. 354. N 9179. P. 617-621.
6. Huang Y., Cai X., Mai W., Li M., Hu Y. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all cause mortality: systematic review and metaanalysis // BMJ. 2016. Vol. 355. P. i5953. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.i5953
7. Tominaga M., Eguchi H., Manaka H.et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study // Diabetes Care. 1999. Vol. 22, N 6. P. 920-924. DOI: https://doi. org/10.2337/diacare.22.6.920
8. Li H., Meng Y., He S., Tan X., Zhang Y., Zhang X. et al. Macrophages, chronic inflammation, and insulin resistance // Cells. 2022. Vol. 11. P. 3001. DOI: https://doi. org/10.3390/cells11193001
9. Дудинская Е.Н., Браилова Н.В., Стражеско И.Д., Акашева Д.У., Ткачева О.Н., Шестакова М.В. Роль инсулинорезистентности в процессах сосудистого старения (обзор литературы) // Профилактическая медицина. 2014. Т. 17, № 2. С. 35-41.
10. Evans J.L., Maddux B.A., Goldgine I.D. The molecular basis fir oxidqative stress-induced insulin resistance // Antioxid Redox Signal. 2005. Vol. 7, N 7-8. P. 1040-1045.
11. Patti M., Corvera S. The role of mitochondria in the pathogenesis of type 2 diabetes // Endocr. Rev. 2010. Vol. 31, N 3. P. 364-395.
12. Nandakumar J., Cech T.R. Finding the end: recruitment of telomerase to telomeres // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2013. Vol. 14, N 2. P. 69-82. DOI: https://doi. org/10.1038/nrm3505
13. Blackburn E.H., Collins K. Telomerase: an RNP enzyme synthesizes DNA // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2011. Vol. 3, N 5. P. a003558. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a003558
14. Levy M.Z., Allsopp R.C., Futcher A.B. et al. Telomere end-replication problem and cell aging // J. Mol. Biol. 1992. Vol. 225, N 4. P. 951-60. DOI: https://doi. org/10.1016/0022-2836(92)90096-3
15. Shay J.W. Role of telomeres and telomerase in aging and cancer // Cancer Discov. 2016. Vol. 6, N 6. P. 584-593. DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0062
16. Adaikalakoteswari A., Balasubramanyam M., Ravikumar R. et al. Association of telomere shortening with impaired glucose tolerance and diabetic macroangiop-athy // Atherosclerosis. 2007. Vol. 195, N 1. P. 83-89. DOI: https://doi.org/10.1016/]. atherosclerosis.2006.12.003
17. Sampson M.J., Winterbone M.S., Hughes J.C. et al. Monocyte telomere shortening and oxidative DNA damage in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 283-289.
18. Zhou M., Zhu L., Cu X. et al. Influence of diet on leukocyte telomere length, markers of inflammation and oxidative stress in individuals with varied glucose tolerance: a Chinese population study // Nutr. J. 2016. Vol. 15. P. 39. DOI: https://doi. org/10.1186/s12937-016-0157-x
* Автор для корреспонденции.
19. Aix E., Gallinat A., Flores I. Telomeres and telomerase in heart regeneration // Differentiation. 2018. Vol. 100. P. 26-30. DOI: https://doi.org/10.1016/j. diff.2018.01.003
20. Дудинская Е.Н. Морфофункциональное состояние сосудистой стенки и ре-пликативное клеточное старение при различной инсулиночувствительности : дис. ... д-ра мед. наук. Москва, 2022. 283 с.
21. Brouilette S.W., Moore J.S., McMahon A.D. et al. Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Primary Prevention Study: a nested case-control study // Lancet. 2007. Vol. 369, N 9556. P. 107-114. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60071-3
22. Daubenmier J., Lin J., Blackburn E. et al. Changes in stress, eating, and metabolic factors are related to changes in telomerase activity in a randomized mindfulness intervention pilot study // Psychoneuroendocrinology. 2012. Vol. 37, N 7. P. 917928. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2011.10.00
23. Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н., Браилова Н.В., Стражеско И.Д., Шестакова М.В. Биология теломер и метаболические нарушения: роль инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа // Проблемы эндокринологии. 2020. Т. 66. № 4. С. 35-44. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12510
24. Rentoukas E., Tsarouhas K., Kaplanis I. et al. Connection between telomerase activity in PBMC and markers of inflammation and endothelial dysfunction in patients with metabolic syndrome // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 4. P. e35739. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0035739
25. Olivieri F., Albertini M.C., Orciani M. et al. DNA damage response (DDR) and senescence: shuttled inflamma-miRNAs on the stage of inflamm-aging // Oncotarget. 2015. Vol. 6, N 34. P. 35509-35521. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.589
26. Demissie S., Levy D., Benjamin E.J. et al. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study // Aging. Cell. 2006. Vol. 5, N 4. P. 325-330. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1474-9726.2006.00224.x
27. Gardner J.P., Li S., Srinivasan S.R. et al. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition // Circulation. 2005. Vol. 111, N 17. P. 2171-2177. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000163550.70487.0B 28.
28. Madsen K.S., Chi Y., Metzendorf M.I., Richter B., Hemmingsen B. Met-formin for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in persons at increased risk for the development of type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Is. 12. Art. No. CD 008558. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD 008558.pub2
29. Bogacka I., Ukropcova B., McNei M. et al. Structural and functional consequences of mitochondrial biogenesis in human adipocytes in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90, N 12. P. 6650-6656. DOI: https://doi.org/10.1210/ jc.2005-1024
30. Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A. et al. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice // Cell Cycle. 2008. Vol. 7, N 17. P. 27692773. DOI: https://doi.org/10.4161/cc.7.17.6625
31. Ma D., Yu Y., Yu X. et al. The changes of leukocyte telomere length and telomerase activity after sitagliptin intervention in newly diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Metab. Res. Rev. 2015. Vol. 31, N 3. P. 256-261. DOI: https://doi.org/10.1002/dmrr.2578
32. Инструкция по медицинскому применению препарата Субетта. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1c2e38fc-4204-4e5b-9839-48f134266015
33. Gorbunov E.A., Nicoll J., Kachaeva E.V. et al. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor ß-subunit alone and in the presence of insulin // Nutr. Diabetes. 2015. Vol. 5, N 7. P. e169. DOI: https://doi.org/10.1038/nutd.2015.20
34. Горбунов Е.А., Nicoll J., Мысливец А.А. и др. Субетта повышает чувствительность мышечных клеток человека к инсулину // Бюллетень экспериментальной биологии. 2015. Т. 159. № 4. С. 463-465.
35. Nicoll J., Gorbunov E.A., Tarasov S.A., Epstein O.I. Subetta treatment increases adiponectin secretion by mature human adipocytes in vitro // Int. J. Endocrinol. 2013. Vol. 2013. P. 925874. DOI: https://doi.org/10.1155/2013/925874
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
36. Mkrtumyan A., Ametov A., Demidova T., Volkova A., Dudinskaya E., Vertkin A., Vorobiev S. A new approach to overcome insulin resistance in patients with impaired glucose tolerance: the results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of efficacy and safety of Subetta // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 5. P. 1390. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11051390
37. Шинкин М.В., Звенигородская Л.А., Мкртумян А.М. Использование лазерной допплеровской флоуметрии и флуоресцентной спектроскопии для оценки состояния микроциркуляторного русла и тканевого метаболизма у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии препаратом Субетта // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 12. С. 8-14. DOI: https://doi.org/10.33978/2307-3586-2020-16-12-8-14
REFERENCES
1. Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes. Edited by I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A. Yu. Mayorov. 11th is. Moscow, 2023. DOI: https://doi. org/10.14341/DM13042 (in Russian)
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes -2017. Diabetes Care. 2017; 40 (Suppl. 1): S 1-S 2. DOI: https://doi.org/10.2337/ dc17-S001
3. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of WHO/IDF Consultation, 2006.
4. Santaguida P.L., Balion C., Hunt D., Morrison K., Gerstein H., Raina P., et al. Diagnosis, prognosis, and treatment of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Evidence Report/Technology Assessment No. 128. (Prepared by the McMaster University Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-020020). AHRQ Pub. No 05-E 026-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. September 2005.
5. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and ADA diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. Lancet. 1999; 354 (9179): 617-21.
6. Huang Y., Cai X., Mai W., Li M., Hu Y. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all cause mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016; 355: i5953. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.i5953
7. Tominaga M., Eguchi H., Manaka H. et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care. 1999; 22 (6): 920-4. DOI: https://doi.org/10.2337/ diacare.22.6.920
8. Li H., Meng Y., He S., Tan X., Zhang Y., Zhang X., et al. Macrophages, chronic inflammation, and insulin resistance. Cells. 2022; 11: 3001. DOI: https://doi. org/10.3390/cells11193001
9. Dudinskaya E.N., Brailova N.V., Strazhesko I.D., Akasheva D.U., Tkacheva O.N., Shestakova M.V. Role of insulin resistance in vascular aging processes (a review of literature). Profilakticheskaya Meditsina. 2014; 17 (2): 35-41. (in Russian)
10. Evans J.L., Maddux B.A., Goldgine I.D. The molecular basis fir oxidqative stress-induced insulin resistance. Antioxid Redox Signal. 2005; 7: 7-8: 1040-5.
11. Patti M., Corvera S. The role of mitochondria in the pathogenesis of type 2 diabetes. Endocr Rev 2010; 31: 3: 364-95.
12. Nandakumar J., Cech T.R. Finding the end: recruitment of telomerase to telomeres. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013; 14 (2): 69-82. DOI: https://doi.org/10.1038/ nrm3505
13. Blackburn E.H., Collins K. Telomerase: an RNP enzyme synthesizes DNA // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011; 3 (5): a003558. DOI: https://doi. org/10.1101/cshperspect.a003558
14. Levy M.Z., Allsopp R.C., Futcher A.B., et al. Telomere end-replication problem and cell aging. J Mol Biol. 1992; 225 (4): 951-60. DOI: https://doi. org/10.1016/0022-2836(92)90096-3
15. Shay J.W. Role of telomeres and telomerase in aging and cancer. Cancer Discov. 2016; 6 (6): 584-93. DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-0062
16. Adaikalakoteswari A., Balasubramanyam M., Ravikumar R., et al. Association of telomere shortening with impaired glucose tolerance and diabetic macroangiopathy. Atherosclerosis. 2007; 195 (1): 83-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j. atherosclerosis.2006.12.003
17. Sampson M.J., Winterbone M.S., Hughes J.C., et al. Monocyte telomere shortening and oxidative DNA damage in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006; 29: 283-9.
18. Zhou M., Zhu L., Cu X., et al. Influence of diet on leukocyte telomere length, markers of inflammation and oxidative stress in individuals with varied glucose tolerance: a Chinese population study. Nutr J. 2016; 15: 39. DOI: https://doi. org/10.1186/s12937-016-0157-x
19. Aix E., Gallinat A., Flores I. Telomeres and telomerase in heart regeneration. Differentiation. 2018; 100: 26-30. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diff.2018.01.003
20. Dudinskaya E.N. Morphofunctional state of vascular wall and replicative cellular aging with different insulin sensitivity: Dissertation. Moscow. 2022: 283 p. (in Russian)
21. Brouilette S.W., Moore J.S., McMahon A.D., et al. Telomere length, risk of coronary heart disease, and statin treatment in the West of Scotland Primary Prevention Study: a nested case-control study. Lancet. 2007; 369 (9556): 107-14. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60071-3
22. Daubenmier J., Lin J., Blackburn E., et al. Changes in stress, eating, and metabolic factors are related to changes in telomerase activity in a randomized mindfulness intervention pilot study. Psychoneuroendocrinology. 2012; 37 (7): 91728. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.psyneuen.2011.10.00
23. Dudinskaya E.N., Tkacheva O.N., Brailova N.V., Strazhesko I.D., Shestakova M.V. Telomere biology and metabolic disorders: the role of insulin resistance and type 2 diabetes. Problems of Endocrinology. 2020; 66 (4): 35-44. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12510 (in Russian)
24. Rentoukas E., Tsarouhas K., Kaplanis I., et al. Connection between telomerase activity in PBMC and markers of inflammation and endothelial dysfunction in patients with metabolic syndrome. PLoS One. 2012; 7 (4): e35739. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0035739
25. Olivieri F., Albertini M.C., Orciani M., et al. DNA damage response (DDR) and senescence: shuttled inflamma-miRNAs on the stage of inflamm-aging. Oncotarget. 2015; 6 (34): 35509-21. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.589
26. Demissie S., Levy D., Benjamin E.J., et al. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study. Aging Cell. 2006; 5 (4): 325-30. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2006.00224.x
27. Gardner J.P., Li S., Srinivasan S.R., et al. Rise in insulin resistance is associated with escalated telomere attrition. Circulation. 2005; 111 (17): 2171-7. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000163550.70487.0B
28. Madsen K.S., Chi Y., Metzendorf M.I., Richter B., Hemmingsen B. Metformin for prevention or delay of type 2 diabetes mellitus and its associated complications in persons at increased risk for the development of type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2019; Is 12. Art. No. CD 008558. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858.CD 008558.pub2
29. Bogacka I., Ukropcova B., McNei M., et al. Structural and functional consequences of mitochondrial biogenesis in human adipocytes in vitro. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 (12): 6650-6. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1024
30. Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A., et al. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle. 2008; 7 (17): 2769-73. DOI: https://doi.org/10.4161/cc7.17.6625
31. Ma D., Yu Y., Yu X., et al. The changes of leukocyte telomere length and telomerase activity after sitagliptin intervention in newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2015; 31 (3): 256-61. DOI: https://doi.org/10.1002/dmrr.2578
32. Instruction for medical use of Subetta. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=1c2e38fc-4204-4e5b-9839-48f134266015
33. Gorbunov E.A., Nicoll J., Kachaeva E.V., et al. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor ß-subunit alone and in the presence of insulin. Nutr Diabetes. 2015; 5 (7): e169. DOI: https://doi.org/10.1038/nutd.2015.20
34. Gorbunov E.A., Nicoll J., Myslivets A.A., Kachaeva E.V., Tarasov S.A. Subetta enhances sensitivity of human muscle cells to insulin. Bull Exp Biol Med. 2015; 159 (4): 463-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-015-2992-8; PMID: 26388576.
35. Nicoll J., Gorbunov E.A., Tarasov S.A., Epstein O.I. Subetta treatment increases adiponectin secretion by mature human adipocytes in vitro. Int J Endocrinol. 2013; 2013: 925874. DOI: https://doi.org/10.1155/2013/925874
36. Mkrtumyan A., Ametov A., Demidova T., Volkova A., Dudinskaya E., Vertkin A., et al. A new approach to overcome insulin resistance in patients with impaired glucose tolerance: the results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of efficacy and safety of Subetta. J Clin Med. 2022; 11 (5): 1390. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11051390
37. Shinkin M.V., Zvenigorodskaya L.A., Mkrtumyan A.M. Laser doppler flowmetry and fluorescence spectroscopy use to assess the condition of the microcirculatory bed and tissue metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus on the background of Subetta therapy. Effective Pharmacotherapy. 2020; 16 (12): 8-14. DOI: https://doi. org/10.33978/2307-3586-2020-16-12-8-1
