CC BY
47
БИОМЕДИЦИНА | T.20«N4«2022 / BIOMEDICINE | VOl.20*№1*2022
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2022-1-24-30
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
DOI: 10.24412/1815-3917-2022-1 -24-30
Биологические свойства нитрита и оксида азота
Т.М.Гусейнов, С.А.Джафарова, Н.Ш.Джафар
Институт биофизики Национальной академии наук Азербайджана, г. Баку, Азербайджан
Резюме: Наиболее важными формами азота, присутствующими или поступающими в организм человека и оказывающими влияние на него, являются нитритыи оксид азота (II). Они обладают рядом важных биологических свойств, которые по характеру воздействия на организм человека можно разделить на полезные и токсические.Оксид азота регулирует процесс отделения кислорода от эритроцитов, а также участвует в превращении гуанозин-5-трифосфата (ГТФ) в циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ) в сердечно-сосудистых процессах. Фурчготтом Р.Ф. показана роль NO в процессе артериальной мышечной релаксации-он может расширять кровеносные сосуды и снижать кровяное давление. Синтезируемый из L-аргинина NO, стимулируя увеличение количества микрофагов, обладает как противоопухолевой и противомикробной активностью. Оксид азота может участвовать в химических реакциях ивызвать гибель клеток двумя путями: некрозом и апоптозом. Не являясь значительно повреждающим сам по себе, радикал оксида азотаактивно реагируя с другими радикалами, образует такие токсичные вещества как пероксинитрит. В организме основной мишенью нитритов является гемоглобин. NO окисляет железную составляющую гемоглобина, образуя из гемоглобина метгемоглобин, неспособный переносить кислород к тканям и органам. Он представляет собой гемоглобин, в котором гемовое железо представлено как Fe3+. В нормальных условиях эритроциты содержат энзимную систему на основе цитохрома^, которая быстро восстанавливает метгемоглобиновое железо обратно в двухвалентное состояние. История открытия феноменальных свойств нитритов и их разностороннего применения уходит корнями в глубину веков. Несмотря на выдающиеся работы ученых - нобелевских лауреатов о механизмах функционирования в организмах NO и нитритов, их роль и участие в биологических реакциях продолжает вызывать интерес у научного сообщества. Ключевые слова: оксид азота, нитрит, гемоглобин, эритроцит.
Для цитирования: Гусейнов Т.М., Джафарова С.А., Джафар Н.Ш. Биологические свойства нитрита и оксида азота. Биомедицина (Баку). 2022;20(1):24-30. DOI: 10.24412/1815-3917-2022-1-24-30
Поступила в редакцию: 10.05.2022. Принята в печать: 03.06.2022.
Biological properties of nitrite and nitric oxide
Huseynov T.M., Jafarova S.H., Jafar N.Sh.
Institute of Biophysics of the National Academy of Sciences of Azerbaijan, Baku, Azerbaijan
Abstract: The most important forms of nitrogen present or entering the human body and affecting it are nitrite and nitric oxide (II). They have a number of important biological properties, which, according to the nature of the impact on the human body, can be divided into useful and toxic. Nitric oxide regulates the process of separation of oxygen from red blood cells, and is also involved in the conversion of guanosine-5-triphosphate (GTP) to cyclic guanosine-3,5-monophosphate (cGMP) in cardiovascular processes. Furchgott R.F. The role of NO in the process of arterial muscle relaxation has been shown - it can dilate blood vessels and lower blood pressure. NO synthesized from L-arginine, stimulating an increase in the number of microphages, has both antitumor and antimicrobial activity. Nitric oxide can participate in chemical reactions and cause cell death in two ways: necrosis and apoptosis. Although not significantly damaging in itself, the nitric oxide radical actively reacts with other radicals to form toxic substances such as peroxyni-trite. In the body, the main target of nitrites is hemoglobin. NO oxidizes the iron component of hemoglobin, forming methemoglobin from hemoglobin, which is unable to carry oxygen to tissues and organs. It is hemoglobin, in which heme iron is represented as Fe3+ Under normal conditions, erythrocytes contain an enzyme system based on cytochrome-b5, which quickly restores methemoglobin iron back to its ferrous state. The history of the discovery of the phenomenal properties of nitrites and their versatile application goes back to the mists of time. Despite the outstanding work of Nobel laureates on the mechanisms of functioning of NO and nitrites in organisms, their role and participation in biological reactions continues to be of interest to the scientific community. Key words: nitricoxide, nitrite, hemoglobin, red blood cell .
For citation: Huseynov T.M., Jafarova S.H., Jafar N.Sh. Biological properties of nitrite and nitric oxide. Biomedicine (Baku). 2022;20(1):24-30. DOI: 10.24412/1815-3917-2022-1-24-30
Received: 10.05.2022. Accepted: 03.06.2022.
Для корреспонденции: Corresponding author:
Т. М. Гусейнов Huseynov T. M.
Профессор, доктор биологических наук, заведующий лаборато- Professor, Doctor of Biological Sciences, Head of the "Ecological
рии "Экологическая биофизика", институт Биофизики Нацио- Biophysics" Laboratory, Institute of Biophysics of the National
нальной Академии наук Азербайджана, г. Баку, Азербайджан Academy of Sciences of Azerbaijan, Baku Azerbaijan
Email: tokhus@mail.ru Email: tokhus@mail.ru
БИОМЕДИЦИНА I T.20^№W022 / BIOMEDICINE I vol.20^№W022
DOI : 10.24412/1815-3917-2022-1-24-30
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ I ORIGINAL ARTICLES
ВВЕДЕНИЕ. Среди азотсодержащих веществ, присутствующих или поступающих в организм человека, первое место принадлежит нитриту. Нитриты являются наиболее важными формами азота, оказывающими влияние на организм человека. Нитриты в организме являются донорами оксида азота. Ион нитрита химически состоит из 1 атома азота и 2 атомов кислорода и наличием водородной связи между ними [1]. Нитрит представляет собой оксианион азота при температуре 20^ с 3,2 pKa [1]. Нитрит являются наиболее важным анионом в круговороте азота. Нитриты образуются при поглощении диоксида азота. С точки зрения физических свойств нитрит не имеет цветаи его оксид N2Oз находится в жидком состоянии. Ион нитрит, как анион, имеет отрицательный заряд. Молекулярная масса нитрита составляет 46,01 г-моль [1, 2]. Он проявляется различными запахами в зависимости от того, с каким компонентом он сочетается. Например, он может сочетаться с другими веществами, такими как натрий и аммоний. Амилнитрит представляет собой легковоспламеняющееся, очень летучее, прозрачное или желтое масло, которое обычно вдыхают из небольшой стеклянной бутылочки. Обычно он имеет отчетливый запах, напоминающий запах"грязных носков" [1, 3].
Полезные свойства оксида азота. Оксид азота, а также нитриты обладают рядом важных биологических свойств. С точки зрения полезностей эти свойства обычноделят на 2 части: пользу и вреда оксида азота и нитритов [4-8]. Имеются определенные полезные свойства у оксида азота. Известно, что с помощью эритроцитов кислород поступает в ткани, нуждающиеся в кислороде. Но кислород должен отделиться от эритроцитов, чтобы попасть в ткани. Оксид азота регулирует этот процесс. Это главное свойство нитритов, из которых в организме образуется оксид азота. [9-13] Оксид азота также участвует в сердечно-сосудистых процессах. Там происходят очень сложные реакции такие как превращение гуанозин-5-трифосфат (ГТФ) в циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ). Достаточно указать, чтокак показано на схеме 1, превращение ГТФ в цГМФ катализируется энзимрастворимой цитозольной гуанилатциклазой (рГЦ, также известной как гуанилатциклаза), активируемой NO. Это процесс связан с мышечной релаксацией [3].
Известно, что кровеносные сосуды имеют цилиндрическую форму. Внутренний слой этого "цилиндра" представляет собой эндотелиальные клетки, внешний слой - мышечные клетки, а внутри кровотока - просвет [1].
(---indicates sequence of reactions)
Рис. 2. Процесс релаксации в мышцах [1]
NO играет роль мессенджера в артериальной мышечной релаксации [3]. Процесс, наблюдаемый Фурчготтом Р.Ф. (Furchgott R.F.) [14], показан на рис. 2. Ацетилхолин связывается с рецептором, расположенным на поверхности эндотелиальной клетки, и возбуждает клетку к продукции NO, который затем диффундирует в мышечные клетки сосудов и активирует ГЦ, вызывая расслабление, при этомэн-дотелиальная клетка не повреждается. Второе важное свойство оксида азота заключается в том, что также оксид азота очень хорошо защищает иммунную систему [15]. Продукция макрофагов с помощью синтезируемого NO из L-аргинина в процессах in vivo или in vitro обладают как противоопухолевой, так и противомикробной функциями. Существует большое количество клеток иммунной системы, которые продуцируют NO и клетки, которые реагируют на него [15]. NO впервые обнаружен в эндотелиальных клетках и микрофагах [15]. В организме идет процесс "сжигания жира", происходящий в митохондриях. С помощью оксида азота происходит биогенез митохондрий и количество иммунных клеток увеличивается. По этой причине оксид азота также обладает свойством "сжигания жира" [16]. NO в крови играет важную роль, помогая гемоглобину выносить отработанный "мусор" -двуокись углерода [10, 17]. Кроме того, он может расширять кровеносные сосуды и снижать кровяное давление. При этом, свободный NO и NO, содержащийся в образцах, обладают между собой отличающимися свойствами.
Рис. 1. Превращение ГТФ в цГМФ [1].
БИОМЕДИЦИНА | T.20»№1»2022 / BIOMEDICINE | vol.20»№1»2022_
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2022-1-24-30
Токсические свойства нитритов. Однако нитриты и оксид азота обладают и определенными повреждающими свойствами. В некоторых ситуациях они могут быть токсичными. В частности, оксид азота, как продуцент нитрита, является радикалом, который в ряде случаев может способствовать разрушению клеточной структуры [3,4,7,17,18,19] например, даже в нашей слюне имеются нитриты-образование которых ею стимулируются. Бактерии в нашей слюне превращают нитраты в нитриты, оказывающие токсичный эффект. Эти бактериальные энзимы называются нитратредуктазами (NaR). А в свою очередь нитритымогут превращаться в нитраты с помощью энзимов нитритредуктазы (NiR). По следующей схеме [1]:
NO:
NaR ХТ^- NiR VT^NORVT ^NjORXT
—» NO? —> NO —> NiO —> N?
В настоящее время общепризнано, что, хотя NOoи является радикалом, он является не достаточно реактивным, Макрофагами и родственными клетками N0 продуцируется гораздо больше, чем эндотелиальными клетками, но это само по себе еще не объясняет его токсичность. Опосредственно оксид азота может вызвать гибель клеток двумя путями: некрозом и апоптозом [1,9]. Некроз - это не запланированная гибель клеток, а апоптоз - наоборот, запрограммированная. [1,9].
Участие N0 в некротической гибели клеток. Оксид азота может участвовать в химических реакциях и вызывать некроз. Одной из характеристик радикалов оксидов азота является то, что они очень активно реагируют с другими радикалами. Помимо производства N0, иммунная система вырабатывает супероксид (002-), эти два вещества могут реагировать с образованием пероксинитрита [9, 10,20,21].
По следующей схеме:
Пероксинитриты обладают двумясвойствами, связанными с иммунной системой. Во-первых, они легко превращается в нитраты, во-вторых, являются сильными окислителями. В течение своей короткой жизни они участвуют в токсических реакциях. Пероксинитры при длительном пребывании в организме превращаются в нитраты и выводятся с мочой [1,3].
Оксид азота и гемоглобин. В организме основной мишенью нитритов является гемоглобин. Известно, что основную часть эритроцитов состав-
ляет гемоглобин (97%) [1]. Также в эритроцитах существуют некоторые другие химические соединения. Например, вода, негемоглобиновые белки(кар-боангидраза, пероксиредоксин 2, супероксиддис-мутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и др.) липи-ды, гемовое железо, аскорбат, глутатион,и другие соединения. Гемоглобин состоит из двух полипептидных цепей а-глобина и двух полипептидных цепей р-глобина [22]. Гем представляет собой небелковую часть гемоглобина и состоит из атома железа, удерживаемого в центре порфиринового кольца. Железосодержащее порфириновое кольцо ковале-нтно связывает эти цепи, что делает гемоглобин более эффективным для транспортировки газов. Все 4 цепи способны связать 4 молекулы кислорода. Движение атома железа относительно плоскости пор-фиринового кольца приводит к изменению сродства гемоглобина к кислороду. Железо в нормальном состоянии гемоглобина находится в восстановленном двухвалентном состоянии ^е2+). Когда железо гемоглобина окисляется до трехвалентного состояния ^е3+), оно не способно связывать кислород и называется метгемоглобином [11,13,23,24]. Также гемоглобин под действием специфических химических агентов превращается в производные: метгемоглобин, оксигемоглобин, S-нитрогемогло-бин, сульфгемоглобин, цианогемоглобин и другие. Они не способны переносить кислород. Метгемог-лобин и S-нитрозогемоглобин играют важную роль,особенно в окислительных процессах [17]. N00 в растворе приводит к образованию N203, это нитрозирующее вещество, которое может реагировать с клеточными тиолами с образованием S-нит-розотиолов. Некоторые микробные энзимы содержат тиоловую группу в активном центре, т.е. в той части энзима, где происходит реакция. Таким образом, образование N203 рядом с энзимом может привести к его дезактивации и ингибировать важные процессы в метаболизме микроба, обуславливающие его гибель [18,22].
В нормальных условиях эритроциты содержат энзимную систему на основе цитохрома-Ь5, которая быстро восстанавливает метгемоглобиновое железо обратно в двухвалентное состояние. Цитох-ром-Ь5 редуктаза представляет собой
НАДН+Н+ + 2цитохром&=НАД+ + 2цитохром&
N0 окисляет железную составляющую гемоглобина, поэтому этот гемоглобин не может переносить кислород к тканям и органам. Этот гемогло-биннеспособен связывать кислород,и в нем гемовое железо представлено как Fe3+ [25].
_БИОМЕДИЦИНА | т.20«№1«2022 / BIOMEDICINE |voL20«NM«2022
DOI: 10.24412/1815-3917-2022-1-24-30 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES
oxyHb+NO - metHb + NO-3 deoxyHb + NO - HbNO Hb + NO2- - MetHb + NO + H2O
Различают также 2 вида метгемоглобина: высокоспиновый и низкоспиновый, называемые мет-гемоглобином (metHb) и гемихромом (Hi), соответственно. NO является основной частью иона NO2-, которая также in vitro и in vivo сложным образом взаимодействует с Hb.Вторая реакция имеет характерный сигнал электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), который может различать, связан ли NO с гемом а- или р-цепи [26, 27].
При отравлении нитритами кожа имеет синий цвет. Синий цвет показывает отсутствие кислорода (цианоз). Тяжелая метгемоглобинемия характеризуется гипоксией, не реагирующей на кислород, и цианозом [28]. Тяжесть метгемоглобинемии прямо пропорциональна количеству пораженных эритроцитов. Эритроциты с высоким содержанием метгемоглобина имеют характерный коричневый, "грязный" вид [1]. Тяжелую метгемоглобинемию лечат с помощью восстановленного метиленового синего и аскорбиновой кислоты, в тяжелых случаях используют переливание эритроцитов. В результате токсического воздействия острая метгемоглобинемия может быть опасной для жизни. Вялость или головная боль могут возникать при уровне метгемоглобина около 20%. Выше 40% можно отметить спутанность сознания и измененное сознание. При концентрациях выше 50-60% может наступить кома и даже смерть [1,9,24,29].
Существуют также мутации в глобиновых генах, которые приводят к образованию вариантов гемоглобина (М-гемоглобина), в которых железо стабилизируется в трехвалентном состоянии. Из иссле-дованийпо оксиду азота известно, что при серповидно-клеточной анемии свободный гемоглобин (то есть в плазме) поглощает NO в 1000 раз больше, чем внутриклеточный гемоглобин. Оксид азота (NO) реагирует с оксигемоглобином и дезоксигемоглобином с образованием нитрата плюс метгемоглобин и нит-розилгемоглобин (HbNO, где NO включается в гем), соответственно, однако скорость поглощения NO снижается в 1000 раз за счет связывания гемоглобина в мембране эритроцитов. Кроме того, гемоглобин диссоциирует на димеры при попадании в плазму. У пациентов с концентрацией метгемоглобина более 10% наблюдается цианоз (посинение кожи) с нормальным насыщением кислородом газов артериальной крови. Пульсоксиметрия и измерения антиокси-дантного пула могут быть неточными при метгемог-лобинемии [24,29]. Артериальная кровь при метге-моглобинемии имеет шоколадно-коричневый цвет,
который не становится красным при воздействии кислорода. Добавление цианата калия или натрия (KCN) в образец крови приведет к тому, что кровь становится такойкак при метгемоглобинемии, но непри М-гемоглобинурии. М-гемоглобин представляет собой группу вариантов гемоглобина, возникающих в результате точечных мутаций в одной из цепей глобина, а, ß или у, расположенных в гемоглобине [29].
Нитриты на сегодняшний день характеризуются как "гипоксический буфер". Так как они обладают потенциалом, который способствует регуляции ги-поксической вазодилатации и гипоксического мито-хондриального дыхания, а также модуляции ишеми-чески-реперфузионного повреждения тканей и инфаркта [31-32]. Кроме того, еще одна важная функция гемоглобина заключается в том, что он может восстанавливать нитрит до NO. Этот относительно новый факт свидетельствует о том, что гемоглобин, обладающий нитрит редуктазной активностью восстанавливает нитрит до NO, имеет важное значение для передачи сигналов, облегчая регуляцию кровотока и т. д. [29-32]. Эти механистические открытия привели к дальнейшему выявлению потенциальной роли нитрита в лечении различных заболеваний, характеризующихся ишемией и гемодинамической дисрегуляцией, включая неонатальную легочную ги-пертензию, субарахноидальное кровоизлияние, связанное с вазоспазмом, ишемически-реперфузионное повреждение сердца и печени, гипертензию, и сер-повидноклеточнуюанемию [29-31].
История открытия феномена оксида азота. Информация о благотворном и/или физиологическом воздействии оксида азота имеет долгую и поучительную историю [1,3]. Одним из самых древних примеров является использование нитратных/ нит-ритных солей для сохранения пищевых продуктов, что не только связано с приданием цвета мясу, но и для очень эффективной борьбы с бактерий, вызывающих ботулизм. Ботулизм - редкое и потенциально смертельное заболевание, вызываемое токсичным веществом, продуцируемым бактерией Clostridium botulinum. Заболевание начинается со слабости, нечеткости зрения, чувства усталости и проблем с речью. Симптомы указывают на слабость рук, грудных мышц и ног [1]. Также могут возникать некоторые другие симптомы, такие как рвота, вздутие живота и диарея. При этом последние признаки не влияют на сознание [19].
Существует древний интересный факт, о котором сообщается в документе Энтони Батлера, университет Сент-Эндрюс, Великобритания (Anthony Butler, University of St Andrews, Great Britain), о том, что в период 800 гг. н.э. нитраты и нитриты исполь-
БИОМЕДИЦИНА | т.20«№1«2022 / BIOMEDICINE | VOl.20«№1«2022_
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2022-1-24-30
зовались китайцами в медицинских целях при острых сердечных болях и простуде рук и ног [1]. А неорганические нитриты и нитраты уже 5000 лет используются для сохранения продуктов питания [1,17]. Но уже в 19 веке было обнаружено, что одни соли являются лучшими консервантами, чем другие. Оказалось, что селитра (нитрат калия) славилась лучшим предохранением и придавала мясу красный цвет [1].
В настоящее время твердо установлено, что N0 является молекулой клеточного мессенджера, вызывающей расслабление гладкой мускулатуры сосудов, но как именно это происходит? Расслабление мышц - это физиологический процесс, а не просто отсутствие сокращения. Он сопровождается превращением внутри клетки гуанозин-5-трифосфата (ГТФ) в циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ). Активация превращения растворимой (цитозоль-ной) гуанилциклазы, инициирует целый каскад реакций, приводящих к фосфорилированию белка (присоединение фосфата к гидроксильной группе) и расслаблению мышц, процессам, хорошо изученным, но слишком сложным, чтобы подробно описывать их здесь.Превращение ГТФ в цГМФ катализируется цитозольной гуанилатциклазой, энзимом, активируемым N0 [3].
В течение многих лет использовались лекарства, вызывающие расслабление мышц кровеносных сосудов. Один из них, тринитрат глицерина (С3Н№09), который используется людьми, страдающими стенокардией, либо в виде пастилок, либо в виде ингаляций. Другой препарат, нитропруссид натрия (^ре (С1М^0]),применяется при сердечных кризах для расслабления мышц сосудов и, таким образом, уменьшения нагрузки на сердце [32, 33].
Процесс, наблюдаемый Furchgott КЕ [14], где ацетилхолин связывается с рецептором на поверхности эндотелиальной клетки и, как будет описано более подробно ниже, стимулирует клетку к продукции N0, который затем диффундирует в подлежащую мышечную клетку и активирует рГЦ, вызывая расслабление. Ацетилхолин не оказывает никакого разрушительногодействия на эндотелий. рГЦ обнаружен в жидкостях почти всех клеток млекопитающих, с наибольшей концентрацией в клетках головного мозга и легких. Этот энзим описывается как растворимый ГЦ, так как он находится в цитозоле. Однако, существует и мембраносвязанная форма частицы ГЦ. На момент публикации этого сообщения трехмерная структура рГЦ не была определена, но было известно, что этот энзим содержит гемовый компонент. Белковая часть рГЦ представляет собой димер двух сходных, но не идентичных субъединиц,
названных а и р. Именно компонент гема делает рГЦ чувствительным к N0. Если компонент гема удаляется, что может произойти во время выделения и очистки, чувствительность рГЦ к N0 теряется. Компонент гема связан с энзимом через имидазольный лиганд (часть гистидина в положении 105) в р-субъ-единице. Спектральные данные свидетельствуют о том, что железо присутствует в виде Fe2+, связанного с имидазолом, как и в неоксигенированном гемоглобине. Последний легко связывает как кислород, так и N0. Напротив, рГЦ из-за структурных особенностей а-субъединицы имеет удивительно низкое сродство к кислороду, но легко связывает N0. Если бы не это различие, рГЦ в клетках был бы оксигенирован и бесполезен в качестве рецептора N0. Когда N0 связывается с гемовым железом рГЦ, связь с гистиди-ном в положении 105 (которое является транс формой по отношению к поступающему N0) разрывается. Это приводит к образованию пентакоординиро-ванного нитрозилгемового комплекса. При этом железо выходит из плоскости порфиринового кольца, что обнажает каталитический центр энзима и позволяет войти ГТФ. Каталитическое превращение ГТФ в цГМФ зависит от присутствия ионов Mg2+, поскольку этот катион связывается с рядом отрицательно заряженных групп в энзиме и придает необходимую жесткость трехмерной структуре. Известно, что другим металлом, необходимым для активности рГЦ, является Си+. У животных, получавших диету с дефицитом меди, наблюдалась выраженная потеря эндотелий-зависимой релаксации гладкой мускулатуры. Роль ионов Си+ заключается в эффективном каталалическом высвобождение N0 из S-нитрозоти-олов, поэтому нитрозирование тиолов на рГЦ может быть этапом активации энзима. Из этого краткого описания всего одного энзима видно, как много "до-ли"неорганической химии в химии "живых процессов". рГЦ является конститутивным энзимом в том смысле, что он постоянно присутствует почти везде в клетках животных. При таких состояниях, как септический шок, когда наблюдается перепроизводство N0, важно знать, насколько повышенные уровни рГЦ также ответственны за массивную артериальную дилатацию, которая приводит к опасной для жизни потере артериального давления. Препараты для инактивации рГЦ, а также ингибиторы энзима, ответственного за продукцию N0, могут иметь отношение к лечению этого состояния. То же самое относится и к другим патологиям сердечно-сосудистой системы. Феномен Рейно ("синдром холодных пальцев") - неприятное состояние, вызванное очень ограниченным кровотоком в периферических кровеносных сосудах, особенно в пальцах. В крайних случаях больной не может выйти на улицу в холодную по-
_БИОМЕДИЦИНА | T.20«NM«2022 / BIOMEDICINE | VQl.20«№1«2022
DOI: 10.24412/1815-3917-2022-1-24-30 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES
году без перчаток с электрообогревом. По какой-то причине это гораздо чаще встречается у молодых женщин, чем у мужчин, и имеет тенденцию уменьшения с возрастом [1,3,8,32]. Самое простое объяснение этого эффекта состоит в том, что он возникает из-за недостаточной выработки N0 и недостаточного расширения мелких артерий, чтобы теплая кровь могла достигать пальцев. Это состояние можно вылечить путем нанесения на кожу препаратов, высвобождающих N0 (трансдермальная доставка N0), и это вполне осуществимо. Тем не менее, эксперимен-
тальные данные свидетельствуют о том, что в пальцах у больных также наблюдается нехватка рГЦ, и эту ситуацию гораздо труднее устранить с помощью лекарств. Требуется гораздо больше исследований рГЦ, для оценки его роли не только в расслаблении гладкой мускулатуры сосудов, но и в других жизненных процессах. Выяснение его активации с помощью N00 во многом стимулировало интерес к рГЦ, и, несомненно, это должен быть один из следующих энзимов, который раскроет свои секреты.
Литература / References
1. Butler, Anthony R, Nicholson, Rosslyn, & Butler, Anthony. (2003). Life, death and nitric oxide. Royal Society of Chemistry.168 p-s
2. Compond Summary: Nitrite. PubChem. Available at: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nitrite
3. Byrd Edward A.The Nitric Oxide Revolution: Transform Your Physique in 21 Days Published 2005 by Medical Research Institute. 108 p-s
4. L'hirondel, Jean., and Jean-Louis. L'hirondel. Nitrate and Man: Toxic, Harmless or Beneficial? / Jean L'hirondel and Jean-Louis L'hirondel. Wallingford: CABI, 2002.
5. Borawska M, Markiewicz R, Witkowska A. Nitrate and nitrite content in daily hospital diets during the winter season-comparison of analytical and calculation methods. Eur J Clin Nutr. 1998 Jul;52(7):489-93. doi: 10.1038/sj.ejcn.1600588. PMID: 9683330.
6. Badee Nezhad A, Emamjomeh MM, Farzadkia M, Jonidi Jafari A, Sayadi M, Davoudian Talab AH. Nitrite and Nitrate Concentrations in the Drinking Groundwater of Shiraz City, South-central Iran by Statistical Models. Iran J Public Health. 2017 Sep;46(9):1275-1284. PMID: 29026794; PMCID: PMC5632330.
7. Dejam A, Hunter CJ, Tremonti C, Pluta RM, Hon YY, Grimes G, Partovi K, Pelletier MM, Oldfield EH, Cannon RO 3rd, Schechter AN, Gladwin MT. Nitrite infusion in humans and nonhuman primates: endocrine effects, pharmacokinetics, and tolerance formation. Circulation. 2007 Oct 16; 116(16):1821-31. doi: 10.1161/aRCULATTONAHA.107.712133. Epub 2007 Sep 24. PMID: 17893272.
8. Cockburn A, Brambilla G, Fernandez ML, Arcella D, Bordajandi LR, Cottrill B, van Peteghem C, Dorne JL. Nitrite in feed: from animal health to human health. Toxicol Appl Pharmacol. 2013 Aug 1;270(3):209-17. doi: 10.1016/j.taap.2010.11.008. Epub 2010 Nov 21. PMID: 21095201
9. Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg N, Cannon RO 3rd, Schechter AN, Gladwin MT. Cell-free hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sickle-cell disease. Nat Med. 2002 Dec;8(12):1383-9. doi: 10.1038/nm1202-799. Epub 2002 Nov 11. PMID: 12426562.
10. Durham, N.C. Duke Researchers Discover Central Role of Nitric Oxide in Hemoglobin Action Published March 20, 1996 | Updated January 20, 2016
11. Gladwin MT, Crawford JH, Patel RP. The biochemistry of nitric oxide, nitrite, and hemoglobin: role in blood flow regulation. Free Radic Biol Med. 2004 Mar 15;36(6):707-17. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2003.11.032. PMID: 14990351.
12. Kim-Shapiro DB, Gladwin MT, Patel RP, Hogg N. The reaction between nitrite and hemoglobin: the role of nitrite in hemoglobin-mediated hypoxic vasodilation. J Inorg Biochem. 2005 Jan;99(1):237-46. doi: 10.1016/j.jinorg-bio.2004.10.034. PMID: 15598504.
13. Gladwin MT, Schechter AN, Kim-Shapiro DB, Patel RP, Hogg N, Shiva S, Cannon RO 3rd, Kelm M, Wink DA, Espey MG, Oldfield EH, Pluta RM, Freeman BA, Lancaster JR Jr, Feelisch M, Lundberg JO. The emerging biology of the nitrite anion. Nat Chem Biol. 2005 Nov;1(6):308-14. doi: 10.1038/nchembio1105-308. Erratum in: Nat Chem Biol. 2006 Feb;2(2):110. PMID: 16408064.
14. Furchgott, R.F. (1996), "The 1996 Albert Lasker Medical Research Awards. The discovery of endothelium-derived relaxing factor and its importance in the identification of nitric oxide", JAMA (published Oct 9, 1996), vol. 276, no. 14, pp. 1186-8, doi: 10.1001/jama.276.14.1186, PMID 8827976
15. Tripathi P, Tripathi P, Kashyap L, Singh V The role of nitric oxide in inflammatory reactions. FEMS Immunol Med Microbiol. 2007 Dec;51(3):443-52. doi: 10.1111/j.1574-695X.2007.00329.x. Epub 2007 Sep 27. Retraction in: FEMS Immunol Med Microbiol. 2012 Dec;66(3):449. PMID: 17903207.
16. Buerk DG, Barbee KA, Jaron D. Nitric oxide signaling in the microcirculation. Crit Rev Biomed Eng. 2011;39(5):397-433. doi:10.1615/critrevbiomedeng.v39.i5.40
17. Lapinski, R., et al. "Oxidants and antioxidants of erythrocytes." Progress in Health Sciences, vol. 4, no. 1, June 2014, pp.211. Gale Academic OneFile. link.gale.com/apps/doc/A379982202/AONE?u=anon~b78f00f&sid=google Scholar&xid=db40dd4a. Accessed 10 May 2022.
БИОМЕДИЦИНА | Т.20«№1«2022 / BIOMEDICINE | voL20«NM«2022_
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2022-1-24-30
18. Habermeyer M, Roth A, Guth S, Diel P, Engel KH, Epe B, Furst P, Heinz V, Humpf HU, Joost HG, Knorr D, de Kok T, Kulling S, Lampen A, Marko D, Rechkemmer G, Rietjens I, Stadler RH, Vieths S, Vogel R, Steinberg P, Eisenbrand G. Nitrate and nitrite in the diet: how to assess their benefit and risk for human health. Mol Nutr Food Res. 2015 Jan;59(1):106-28. doi: 10.1002/mnfr.201400286. Epub 2014 Oct 14. PMID: 25164923.
19. Masime, Jeremiah & Wanjau, Ruth & Murungi, Jane & Onindo, Charles. A Comparison of the Levels of Nitrate, Nitrite and Phosphate in Homemade brews, Spirits, in Water and Raw Materials in Nairobi County Using UV-Visible spectroscopy. International Journal of Scientific and Engineering Research. 2013. Vol. 4. 329 - 344.
20. Nicolis S, Pennati A, Perani E, Monzani E, Sanangelantoni AM, Casella L. Easy oxidation and nitration of human myoglobin by nitrite and hydrogen peroxide. Chemistry. 2006 Jan 11;12(3):749-57. doi: 10.1002/chem.200500361. PMID: 16216040.
21. Khaled M. Al-Qudah (2010) Oxidative stress resulting from subclinical nitrite poisoning in cattle, Toxicological & Environmental Chemistry, 92:2, 347-354, DOI: 10.1080/02772240902828395
22. Marco A, Navarro JL, Flores M. The influence of nitrite and nitrate on microbial, chemical and sensory parameters of slow dry fermented sausage. Meat Sci. 2006 Aug;73(4):660-73. doi: 10.1016/j.meatsci.2006.03.011. Epub 2006 May 12. PMID: 22062567.
23. Matteucci O, Diletti G, Prencipe V, Di Giannatale E, Marconi MM, Migliorati G. Two cases of methemoglobi-naemia caused by suspected sodium nitrite poisoning. Vet Ital. 2008 Apr-Jun;44(2):439-53. (English, Italian). PMID: 20405444.
24. Grant R. Bartlett, Arno R. Schwantes, Adalberto L. Val. Studies on the influence of nitrite on methemoglobin formation in Amazonian fishes, Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Comparative Pharmacology, Vol. 86, Issue 2,1987, P. 449-456, ISSN 0306-4492, https://doi.org/10.1016/0742-8413(87)90112-5.
25. https://en.wikipedia.org/wiki/Nicotinamide_adenine_dinucleotide.
26. Matthew Bawn, Fraser MacMillan. Electron Paramagnetic Resonance Investigation of Nitrite Binding in Myoglobin. bioRxiv 252775; 2018. doi: https://doi.org/10.1101/252775
27. Martins G, Rodrigues L, Cunha FM, Matos D, Hildebrandt P, Murgida DH, Pereira IA, Todorovic S. Substrate binding to a nitrite reductase induces a spin transition. J Phys Chem B. 2010 Apr 29;114(16):5563-6. doi: 10.1021/jp9118502. PMID: 20369861.
28. Dong LF, Nedwell DB, Underwood GJ, Thornton DC, Rusmana I. Nitrous oxide formation in the Colne estuary, England: the central role of nitrite. Appl Environ Microbiol. 2002 Mar;68(3):1240-9. doi: 10.1128/AEM.68.3.1240-1249.2002. PMID: 11872474; PMCID: PMC123740.
29. Hathazi D, Scurtu F, Bischin C, et al. The Reaction of Oxy Hemoglobin with Nitrite: Mechanism, Antioxidant-Modulated Effect, and Implications for Blood Substitute Evaluation. Molecules. 2018;23(2):350. Published 2018 Feb 7. doi: 10.3390/molecules23020350
30. Cantu-Medellin N, Vitturi DA, Rodriguez C, Murphy S, Dorman S, Shiva S, Zhou Y, Jia Y, Palmer AF, Patel RP. Effects of T- and R-state stabilization on deoxyhemoglobin-nitrite reactions and stimulation of nitric oxide signaling. Nitric Oxide. 2011 Aug 1;25(2):59-69. doi: 10.1016/j.niox.2011.01.006. Epub 2011 Jan 26. PMID: 21277987; PMCID: PMC3115472.
31. Allen BW, Stamler JS, Piantadosi CA. Hemoglobin, nitric oxide and molecular mechanisms of hypoxic vasodilation. Trends Mol Med. 2009 Oct;15(10):452-60. doi: 10.1016/j.molmed.2009.08.002. Epub 2009 Sep 24. PMID: 19781996; PMCID: PMC2785508.
32. Porro B, Eligini S, Squellerio I, Tremoli E, Cavalca V The red blood cell: a new key player in cardiovascular homoeostasis? Focus on the nitric oxide pathway. Biochem Soc Trans. 2014 Aug;42(4):996-1000. doi: 10.1042/BST20140122. PMID: 25109992.
33. Divakaran S, Loscalzo J. The Role of Nitroglycerin and Other Nitrogen Oxides in Cardiovascular Therapeutics. J Am Coll Cardiol. 2017 Nov 7; 70(19):2393-2410. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.1064. PMID: 29096811; PMCID: PMC5687289.
