CC BY
60
Для корреспонденции
Воронцова Анна Валерьевна - кандидат медицинских наук,
доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологии
ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России
Адрес: 620219, Российская Федерация, г. Екатеринбург,
ул. Репина, д. 3
Телефон: (343) 240-02-91
E-mail: a_valerevna@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-0509-3328
Воронцова А.В.1, Погожева А.В.2, 3
Биологически активные вещества в питании женщин в пери- и постменопаузе в рамках концепции 4П-медицины
Bioactive compounds in the nutrition of peri- and postmenopausal women within the concept of 4P-medicine
Vorontsova A.V.1, Pogozheva A.V.2, 3
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Уральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, 620219, г. Екатеринбург, Российская Федерация
? Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 109240, г. Москва, Российская Федерация
! Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Ural State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 620219, Ekaterinburg, Russian Federation
? Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
! I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
В обновленном согласованном заявлении Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society) отмечено, что качество жизни женщины может снижаться во время пери- и постменопаузы в результате возникновения различных менопаузальных симптомов и хронических состояний, связанных со старением.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Воронцова А.В.; сбор материала, написание и редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - все авторы.
Для цитирования: Воронцова А.В., Погожева А.В. Биологически активные вещества в питании женщин в пери- и постменопаузе в рамках концепции 4П-медицины // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 2. С. 6-17. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-2-6-17 Статья поступила в редакцию 27.01.2023. Принята в печать 10.03.2023.
Funding. The study was not sponsored.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. The concept and design of the study - Vorontsova A.V.; collection of material, writing and editing the text, approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - all authors.
For citation: Vorontsova A.V., Pogozheva A.V. Bioactive compounds in the nutrition of peri- and postmenopausal women within the concept of 4P-medicine. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (2): 6-17. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-2-6-17 (in Russian) Received 27.01.2023. Accepted 10.03.2023.
Цель работы - изучить возможность применения биологически активных веществ у женщин в пери- и постменопаузе для профилактики менопаузальных осложнений и хронических состояний, связанных со старением. Материал и методы. Поиск литературы проводили с помощью систем PubMed, Google Scholar, ResearchGate, РИНЦ преимущественно за последние 10 лет, за исключением работ, имеющих принципиальное значение, по ключевым словам: «perimenopause», «postmenopause», «Affron® saffron extract», «special extract ERr 731», «перименопауза», «постменопауза», «экстракт шафрана Affron®», «экстракт сибирского ревеня ERr 731».
Результаты. Применение диеты, биологически активных добавок к пище, в том числе содержащих экстракты шафрана (Affron®) и сибирского ревеня (ERr 731) и их биологически активные вещества, оказывает разностороннее влияние на коррекцию менопаузальных расстройств благодаря воздействию на разные патогенетические пути их развития и может использоваться у женщин в этом периоде в качестве фитонутриентной поддержки.
Заключение. Сочетанное применение экстрактов шафрана и сибирского ревеня перспективно с точки зрения коррекции состояния женского организма в период пери- и постменопаузы с учетом патогенетических моментов развития менопаузальных осложнений и хронических заболеваний, ассоциированных со старением.
Ключевые слова: перименопауза; постменопауза; экстракт шафрана Affron®; экстракт сибирского ревеня ERr 731
An updated consensus statement from the European Menopause and Andropause Society noted that a woman's quality of life may decline during peri- and post-menopause as a result of various menopausal symptoms and age-related comorbidities. The purpose of the work was to assess the possibility of using bioactive compounds in peri-and postmenopausal women to prevent the development of menopausal complications and chronic diseases associated with aging.
Material and methods. Literature search was carried out using PubMed, Google Scholar, ResearchGate, RSCI databases mainly over the past 10 years, with the exception of works of fundamental importance, according to the keywords "perimenopause", "postmenopause", "Affron® saffron extract", "special extract ERr 731".
Results. The use of diet, dietary supplements including those containing extracts of saffron (Affron®) and Siberian rhubarb (ERr 731) and their biologically active substances, has a versatile effect on the correction of menopausal disorders due to the impact on various pathogenetic pathways of their development and can be used in women in this period as a phytonutrient support.
Conclusion. The combined use of saffron and Siberian rhubarb extracts is promising from the point of view of correcting the female state during peri- and postmenopause, taking into account the pathogenetic moments of the development of menopausal complications and chronic diseases associated with aging.
Keywords: perimenopause; postmenopause; Affron® saffron extract; special Siberian rhubarb extract ERr 731
В обновленном согласованном заявлении Европейского общества по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society, EMAS) отмечено, что качество жизни женщины может снижаться во время пери- и постменопаузы в результате возникновения связанных со старением различных менопаузальных симптомов и хронических заболеваний, таких как остео-пороз и сердечно-сосудистая патология [1]. Предотвращение процессов преждевременного старения организма тесно связано с принципами 4П-медицины (предикция, превенция, персонализация, партисипатив-ность), которые включены в Стратегию развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 г. (распоряжение Правительства РФ от 28.12.2012 № 2580-р) [2, 3].
В 1980-х гг. эксперты Всемирной организации здравоохранения определили примерное соотношение ос-
новных четырех факторов обеспечения здоровья современного человека: экологическое благополучие - 20%, генетика - 20%, медицина - 10%, условия и образ жизни (одним из них является оптимальное питание) - 50% [4]. Если говорить о состоянии здоровья женщин в пери-и постменопаузе, необходимо учитывать такие факторы риска, как наличие в анамнезе функциональной гипоталамической аменореи, синдрома поликистозных яичников, бесплодия, выкидышей или мертворождений, гинекологических заболеваний (эндометриоз, фибромиома, обильные менструальные кровотечения), гипертен-зивных расстройств во время беременности, гестаци-онного сахарного диабета, а также раннюю менопаузу (естественную или ятрогенную), преждевременную недостаточность яичников [5].
В основе успешных превентивных стратегий лежат 2 принципа: 1) наличие биологически чувствительного
Рис. 1. Условия для назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ)
АГ - артериальная гипертензия; ВТЭ - венозная тромбоэмболия; ГУМС - генитоуринарный менопаузальный синдром; ИМТ -индекс массы тела; ПНЯ - преждевременная недостаточность яичников; РМЖ - рак молочной железы; СД - сахарный диабет; ТЭ - тромбоэмболия; ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии; STRAW 10 - Stages of Reproductive Aging Workshop (Этапы старения репродуктивной системы), пересмотр 2010 г.
Fig. 1. Conditions for prescribing menopausal hormone therapy
■ Вазомоторные симптомы умеренной и тяжелой степени, существенно снижающие качество жизни.
■ Симптомы ГУМС, сексуальной дисфункции.
■ В пери-и постменопаузе для профилактики постменопаузального остеопороза.
■ Для восполнения дефицита эстрогенов при ПНЯ, двусторонней овариэктомии
Показания для МГТ
Кровотечение из половых путей неясного генеза; РМЖ (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе); диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (эндометрия, яичников, матки); миома матки с субмукозным расположением узла, полип эндометрия; острые и хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени; тромбозы (артериальные и венозные) и ТЭ в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен; ТЭЛА; инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения); аллергия к компонентам МГТ; кожная порфирия; прогестагензависимые новообразования
Абсолютные
противопоказания для МГТ
V
Возраст пациентки, стадия репродуктивного старения по STRAW+10, длительность постменопаузы, ожирение (ИМТ >30 кг/м2), резистентность к инсулину, СД; наличие в анамнезе холелитиаза, холецистита, холецистэктомии; хронические заболевания печени, мигрень, дислипидемия, неконтролируемая АГ, курение, миома матки, эндометриоз, отягощенный семейный анамнез по ВТЭ, отягощенный акушерский анамнез (АГ, преэклампсия, гестационный СД), повышенный риск РМЖ, коллагенозы, эпилепсия
Относительные противопоказания для МГТ (необходима индивидуализация МГТ)
Желание женщины принимать МГТ
периода в жизненном цикле для проведения максимально эффективных вмешательств; 2) идентификация и проактивная реакция на накопление факторов риска, свидетельствующих о присутствии скрытой дисфункции или болезни [6].
Менопузальные нарушения крайне многообразны и включают нейровегетативные, психоэмоциональные и обменно-эндокринные симптомы. Но если приливы жара являются наиболее узнаваемыми проявлениями менопаузальных расстройств, то остальные симптомы не рассматриваются в связке с этапом старения репродуктивной системы и женщинами, и, к сожалению, врачами. Тем не менее изменения гормонального фона в периоды пери- и постменопузы могут способствовать
развитию ряда экстрагенитальных заболеваний: сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, ожирения, сахарного диабета 2 типа.
В соответствии с согласованным заявлением ЕМАв, ведение женщин в период пери- и постменопаузы должно включать: предоставление информации о связанных с менопаузой последствиях; обсуждение изменений образа жизни и потребностей в контрацепции у женщин; принятие с пациенткой совместного решения о наиболее подходящих методах лечения менопаузаль-ных расстройств с учетом пользы/риска, индивидуальных потребностей и образа жизни [1].
С точки зрения коррекции менопаузальных нарушений наиболее эффективным методом (до 90%) счи-
тается менопаузальная гормональная терапия (МГТ), оказывающая многоплановое действие на весь женский организм. Однако, в соответствии с существующими клиническими рекомендациями [7], МГТ используют только при наличии четких показаний, отсутствии противопоказаний и согласии пациентки (рис. 1).
При несогласии пациенток принимать МГТ, наличии противопоказаний к гормонотерапии или других причинах рассматриваются различные варианты коррекции менопаузальных нарушений: вазомоторные симптомы -селективными ингибиторами обратного захвата серо-тонина и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, применением габапентина и прега-балина, клонидина, оксибутинина; снижение полового влечения и генитоуринарный менопаузальный синдром -использованием флибансерина, оспемифена, лазерной терапии; помимо этого, применяют методы альтернативной и комплементарной медицины (йога, акупунктура, средства гомеопатической медицины, осознанный контроль в снижении стресса, клинический гипноз и размеренное дыхание) [1].
Наряду с этим большое значение в профилактике и лечении менопаузальных расстройств у женщин играет питание. Диета для профилактики менопаузальных нарушений должна быть богата цельными натуральными и необработанными продуктами; делается акцент на овощи, цельнозерновые продукты, бобы, семена, орехи, фрукты, белковые продукты с низким содержанием жира и полезные жиры. Следует минимизировать потребление насыщенных и транс-жиров, жареных продуктов, простых углеводов, алкоголя, сахара и соли [8].
Продукты переработки сои, содержащие фитоэстро-гены (изофлавоны), применяют при терапии умеренных «приливов». Они способствуют замедлению потери костной массы, улучшению липидного профиля и уровня артериального давления, а также снижению риска развития ишемической болезни сердца [9]. Даид-зеин и генистеин - ключевые фитоэстрогены сои. Даид-зеин бактериальной флорой кишечника превращается в эквол. В традиционных азиатских диетах ежедневное потребление соевых изофлавонов взрослыми варьирует от 50 до 150 мг [8].
Еще одним пищевым источником фитоэстрогенов является льняное семя (Linum usitatissimum). Лигнаны льняного семени (матаирезинол и секоизоларицире-зинол) обладают эстрогенной активностью [10]. В кишечнике человека они превращаются в энтеролактон и энтеродиол, всасываются в кровяное русло, где оказывают как эстрогенное, так и антиэстрогенное действие. Показано, что у женщин, принимающих по 2 ст.л. льняного семени в день, количество «приливов» в течение 6 нед сокращается вдвое, а их интенсивность снижается на 57% [8].
В качестве биологически активных добавок к пище (БАД) при менопаузальных нарушениях используют витаминно-минеральные комплексы, гесперидин, фе-руловую кислоту, полиненасыщенные жирные кислоты семейства ю-3. Витамины С и Е эффективно снижают
частоту и интенсивность «приливов», а витамины B6, B12, фолиевая кислота и L-тирозин рекомендуются при депрессии [8].
Имеются данные о взаимосвязи уровня витамина D в сыворотке крови и степени тяжести климактерического синдрома у женщин в постменопаузе. Дефицит витамина D повышает риск возраст-ассоциированных заболеваний, поэтому важно обследовать и в случае необходимости корректировать уровень витамина D [11, 12].
Проведено кросс-секционное исследование, в которое были включены данные о 150 пациентках, обратившихся на прием к гинекологу с жалобами на проявления климактерического синдрома. В результате проведенного исследования выявлено, что средняя концентрация 25(OH)D в сыворотке крови этих женщин составила 25,3±7,5 нг/мл. При этом только у 33% обследованных содержание в сыворотке крови гидроксивитамина D было нормальным, у 35% - недостаточным, а у 32% наблюдался дефицит этого витамина [11].
Важными источниками биологически активных веществ также являются употребляемые в пищу растения: шафран и ревень сибирский. В последнее время получены доказательства эффективности и безопасности их экстрактов, используемых для коррекции менопаузаль-ных расстройств [13].
История потребления многолетнего бесстебельного травянистого растения семейства ирисовые - шафрана посевного (С. sativus) насчитывает более 3000 лет и связана с несколькими континентами [13]. Из Персии шафран распространился в Индию и Китай и только в VIII—IX вв., после арабо-мусульманских завоеваний, его стали культивировать в Испании и Северной Африке, а благодаря крестовым походам XI-XIII вв. он появился и во Франции [14].
На протяжении веков производство приправ из шафрана считают одним из самых трудозатратных - оно почти полностью зависит от человека.
Шафран (Crocus sativus L.) - крайне деликатная культура, которая требует четкого соблюдения особых условий для успешного развития и роста, он стерилен из-за своей полиплоидии, его размножение возможно только вегетативно через дочерние клубнелуковицы. Кроме того, шафран цветет только 3 нед в году - в октябре, цветы собирают только вручную; примерно через сутки выдержки в сухом, мало освещенном месте при определенной температуре с цветка шафрана также вручную удаляют рыльца и после этого их сушат. От этой технологии зависит качество шафрана, которое должно соответствовать международным стандартам качества -ISO 3632-1:2011 и ISO 3632-2:2011 [14, 15]. В итоге 1000 цветков Crocus sativus L. дают около 25 г рылец, а после их сушки получают всего 5 г шафрана [16].
В шафране содержится около 150 летучих и нелетучих элементов. Основные биологически активные соединения шафрана - это кроцин, кроцетин, пикрокроцин (каротиноиды и апокаротиноиды, получаются из зеак-сантина) и сафранал (терпен с альдегидной функциональной группой) [14].
Качество шафрана связано с низким содержанием воды, специфическим ароматом (сафранал), красно-оранжевой окраской (кроцин и кроцетин) и горьковатым вкусом (пикрокроцин) [14]. Благодаря своему цвету и высокой цене шафран называют «красным золотом» и «золотой приправой» [15].
Следует отметить, что кроцин после перорального приема не попадает в кровоток, в кишечнике он превращается в кроцетин или в неизмененном виде выводится с калом [17, 18]. Поэтому для повышения стабильности и доступности кроцина разрабатываются нанотехнологи-ческие подходы [19]. Кроме этого, содержание биологически активных компонентов шафрана и их пропорции варьируют в зависимости от страны-производителя, поэтому его эффекты сложно интерпретировать при проведении клинических исследований [20].
Водный экстракт Affron® - это натуральный ингредиент, извлеченный из испанского шафрана (самый высоко ценимый в мире) Crocus sativus L., стандартизирован по содержанию кроцина, пикрокроцина и сафра-нала (сумма кроцинов и сафранала обычно изменяется в диапазоне от 3,5 до 3,9%).
В начале 2021 г. группа экспертов Европейского агентства по безопасности продуктов питания (European Food Safety Authority) по питанию, новым пищевым продуктам и пищевым аллергенам (NDA) сделала заключение о пользе Affron® для здоровья. Было показано, что его потребление в дозе 28 мг/сут в течение 4 нед (интервенционное исследование) улучшает настроение у взрослых [20].
Применение шафрана с терапевтической целью упоминалось c давних времен, включая Папирус Эберса (1550 г. н.э.), Канон медицины Авиценны (XI в.) и индийскую аюрведическую литературу [15]. Например, Авиценна описал случаи его использования при воспалительных и респираторных заболеваниях, а также влияние на сексуальную активность (свойства афроди-зиака). Большинство этих эффектов в настоящее время подтверждены.
Клинические исследования показывают, что Crocus sativus улучшает сон у женщин в постменопаузе [21]. Результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 60 женщин в постменопаузе, принимавших плацебо или 30 мг/сут шафрана на протяжении 6 нед, показали, что шафран является безопасным и эффективным средством для уменьшения «приливов» и симптомов депрессии у здоровых женщин в постменопаузе. Он может быть альтернативным негормональным средством лечения женщин с «приливами» [22].
В 12-недельном австралийском двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании с параллельными группами 86 женщин в перименопаузе, имеющих менопаузальные симптомы, 2 раза в день получали либо плацебо, либо 14 мг экстракта шафрана (Affron®). Оценка результатов включала использование шкалы менопаузальных расстройств Грина, шкалы положительных и отрицательных последствий (PANAS)
и краткое обследование состояния здоровья Form-36 (SF-36). Результаты исследования показали, что применение экстракта шафрана (Affron®) было связано с более выраженным улучшением настроения и устранения психологических симптомов по сравнению с плацебо: значительно большее снижение психологического балла по шкале менопаузальных расстройств Грина (р=0,032), характеризующееся снижением тревожности на 33% и снижением баллов депрессии на 32% по сравнению с исходным уровнем (рис. 2). Прием экстракта шафрана хорошо переносился, о серьезных побочных эффектах не сообщалось [23].
Возможно, положительная динамика психоэмоциональных и нейровегетативных симптомов связана с влиянием кроцина и сафранала на синаптическую передачу моноаминных соединений, изменением уровня таких нейротрансмиттеров, как серотонин, дофамин, нор-адреналин [24, 25], и с повышением уровня нейротро-фического фактора (BDNF), нейропептида VGF, транскрипционного фактора CREB и P-CREB [26].
Помимо этого, биологически активные вещества шафрана оказывают противовоспалительный, противоаллергический, антидепрессивный, антигипертензив-ный, антибактериальный, нефропротекторный, гепато-протекторный, антигенотоксический, антиатерогенный, кардиопротекторный, антидиабетический эффекты, которые особенно важно учитывать при ведении женщин в период пери- и постменопаузы [14, 27-29].
Различные компоненты шафрана имеют разный механизм действия. Результаты исследований подтвердили значительное влияние кроцина на различные патологические процессы, включая окислительный стресс, воспаление, нарушения обмена веществ, ней-родегенеративные и онкологические заболевания [30]. Так, в различных клеточных и экспериментальных моделях показано, что молекулы кроцина противодействуют воспалению, уменьшая выработку циклооксигеназы-1 и -2, а также простагландина Е2, противостоят окислительному стрессу, уменьшая выработку активных форм кислорода и индуцируемой NO-синтазы и стимулируя антиоксидантную защиту (увеличение уровня восстановленного глутатиона, активности глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы).
Сафранал, в свою очередь, снижает выработку про-воспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ) 1ß, ИЛ-6, ИЛ-8 и фактора некроза опухоли а - и окислительный стресс, стимулируемый H2O2. Кроме того, кроцины индуцируют апоптоз, тогда как сафранал активирует или ин-гибирует гибель клеток в зависимости от используемых моделей. Сигнальные пути, на которые действуют эти молекулы, до сих пор недостаточно известны, но могут быть задействованы пути PI3K/Akt и MAPK/ERK [14].
Установлено, что кроцин оказывает терапевтическое воздействие при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, связанных с воспалением и накоплением свободных радикалов, включая остеоартрит, ревматоидный артрит и остеопороз; обладает пролиферативным и анти-
А/А
Б/B
14—1 131211109876-
- о - Afron'
®
Плацебо / Placebo
p=0,002a
Исходный уровень Initial level
12
* £
3,5 3,3 3,12,9 2,7 2,5 2,3 2,1 1,9 1,7 1,6-
0 - Afron'
®
Плацебо / Placebo
p=0,003b
p<0,001a
Неделя/ Week
Исходный 4 8
уровень
Initial level Неделя / Week
12
a
4
В/C
1 53 3 о.
O s
24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13
0 - Afron®
Плацебо / Placebo
p=0,002
p<0,001
Исходный 4 8
уровень
Initial level Неделя / Week
12
Рис. 2. Изменение параметров шкалы Грина на фоне применения экстракта шафрана (ДИгоп®) [23]
А - психологически симптомы; Б - вазомоторные симптомы; В - итоговый балл по шкале Грина. Статистически значимое отличие от показателя: а - при исходном обследовании; Ь - основной группы.
Fig. 2. Changes in the parameters of the Green scale against the background of the use of saffron extract (Affron®) [23]
A - psychological symptoms; B - vasomotor symptoms; C - final score on the Green scale. Statistically significant difference from the indicator: a - at the initial examination; b - of the main group.
апоптотическим действием, особенно на остеобласты, оказывает положительное влияние на остеобластную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток и ингибирует активность остеокластов, что предполагает потенциальное использование кроцина при дегенеративных заболеваниях костей, в том числе связанных с потерей костной массы [31].
Также в последнее время получено множество данных об эпигенетическом влиянии биологически активных компонентов шафрана [32].
Кроцин обладает противораковой активностью посредством влияния на пути Р!3К/АКТ/тТОР, МАРК, фактор роста эндотелия сосудов, Wnt/p-катенин и янус-ки-назы, ядерный фактор эритроидного происхождения 2, связанный с активацией фактора 2 и р53 [30]. Кроцетина р-й-глюкозиловый эфир ингибирует пролиферацию кле-
ток линии МСР-7 дозозависимым образом (действуя на сигнальный каскад, опосредованный эстрогеновым рецептором а и гистондеацетилазой 2), не оказывая существенного влияния на нормальную клеточную линию (Ь6) [33].
Сочетание экстракта шафрана с химиотерапией имеет синергетический эффект без цитотоксического действия на здоровые клетки при применении таких химиотерапевтических препаратов, как цисплатин [34], доксорубицин [35] и тамоксифен [33], используемых при лечении онкогинекологических заболеваний [32].
В таблице представлены эффекты шафрана при различных заболеваниях [29].
История использования ревеня в питании, медицине и промышленности неразрывно связана с мировой историей развития ботаники и экономики. Насчитывается
Результаты клинических исследований применения шафрана [29] Summary of clinical studies on the use of saffron [29]
Заболевание Disease Диапазон доз шафрана или его активных ингредиентов Dosage range of saffron or its active ingredients Эффективность Efficacy
Когнитивные расстройства 30 мг/сут Спорные эффекты
Депрессия 30 мг/ сут Значительные эффекты
Коморбидная депрессия/тревога 28-100 мг/сут Значительные эффекты
Предменструальный синдром 30 мг/сут Значительные эффекты
Обссесивно-компульсивное расстройство 30 мг/сут Относительно значительные эффекты
Синдром дефицита внимания и гиперактивности Масса тела <30 кг, 20 мг/кг Масса тела >30 кг, 30 мг/сут Относительно значительные эффекты
Боль 300-1500 мг/сут Значительные эффекты
Расстройство сна 15-28 мг/сут Относительно значительные эффекты
Церебральный ишемический инсульт 200 мг/сут Относительно значительные эффекты
Метаболический синдром 30-100 мг/сут Спорные эффекты
Сахарный диабет 30-1000 мг/сут Спорные эффекты
Ожирение 30-176,5 мг/сут Спорные эффекты
Жировая болезнь печени 100 мг/сут Спорные эффекты
Возрастная дегенерация желтого пятна 20-50 мг/сут Значительные эффекты
Первичная открытоугольная глаукома 30 мг/сут Усиление эффектов
Диабетическая макулопатия Кроцин: 5 и 15 мг/сут Усиление эффектов с более высокой дозой
Сексуальная дисфункция (у мужчин) Перорально: 30-200 мг/сут; местно: гель 1% Спорные эффекты
Бесплодие 60 мг/через день, 60 мг/сут Нет значительных эффектов
Аллергическая астма 100 мг/сут Значительные эффекты
Атеросклероз 100 мг/сут Относительно значительные эффекты
Артериальная гипертензия 1 г шафрана тушится 10 мин Относительно значительные эффекты
Синдром раздраженного кишечника 30 мг/сут Относительно значительные эффекты
Артрит/остеоартрит Шафран: 100 мг/сут Кроцин: 15 мг/сут Относительно значительные эффекты
более 60 различных видов ревеня, причем для каждого вида характерны свои особенности и лечебные эффекты.
Rheum Officinale Baill. (Chinese rhubarb) и R. Palma-tum L. - хорошо известные растения, широко используемые в традиционной китайской медицине и во многих других регионах мира для лечения желудочно-кишечных расстройств, хронической почечной недостаточности и заболеваний печени [36]. Rheum emodi Wall ex. Meissn применялся в китайской и аюрведической медицине для лечения различных видов рака, язв, головных болей, диареи и заболеваний печени; в турецкой народной медицине R. Officinale и R. Ribes L. (сирийский ревень) традиционно использовали для лечения ожирения [36]. В связи с этим, как и в случае шафрана, для получения и оценки конкретных эффектов ревеня применяют его унифицированные экстракты.
Экстракт корней Rheum rhaponticum (сибирского ревеня) для лечения симптомов менопаузы начали использовать уже с середины XX в. в Германии - как альтернативу для женщин, рассматривающих негормональный подход к управлению симптомами менопаузы. Стандартизированная версия экстракта, ERr 731, была коммерчески зарегистрирована в Германии в июле 1993 г. как Phytoestrol N (Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Göppingen, Carl Muller, Apotheker, GmbH & Co KG, Геппин-ген, Германия).
Экстракт ERr 731 также был выпущен в Германии в 2011 г. под названием femi-loges (Dr. Loges + Co. GmbH, Winsen [Luhe], Германия). В 2009 г. в США он был представлен как БАД Estrovera (Metagenics, Алисо Вьехо, Калифорния, США), а в 2012 г. - в Канаде и в 2011 г. -в Южной Африке.
Экспериментальные исследования показали эффективность как экстракта, так и его отдельных составляющих - рапонтицина и дезоксирапонтицина [37]. ERr 731, а также его отдельные соединения действуют как селективные модуляторы рецепторов эстрогена для рецепторов ERß, без значительных эффектов на ERa, и могут обеспечивать высокую степень безопасности в отношении репродуктивных органов при сохранении эффективности [38, 39].
Агонистическая активность экстракта ERr 731 по отношению к рецептору эстрогена ERß может иметь значение для его клинического применения, поскольку предполагается, что центральные функции, связанные с климактерическими жалобами, опосредованы активацией именно ERß [38]. Под действием микробиома кишечника и гликозилаз рапонтицин, и дезоксирапонти-цин превращаются в ресвератролоподобные агликоны рапонтигенин и дезоксирапонтигенин [40].
Эффективность специального экстракта ERr 731 из сибирского ревеня оценивали в открытом обсервацион-
ном исследовании, проведенном в 70 немецких гинекологических клиниках у 363 женщин с менопаузальными нарушениями. После 6 мес приема ERr 731 у 252 женщин наблюдалось значительное снижение общего балла по шкале оценки менопаузы (MRS) - с 14,5 до 6,5 балла (р<0,0001). Это снижение было более выраженным у пациенток с исходной оценкой <18 баллам. При этом у них заметно улучшилось качество жизни, связанное со здоровьем. В итоге о хорошем или очень хорошем результате лечения сообщило большинство участниц. На протяжении 6 мес приема растительного экстракта сообщалось лишь об одном нежелательном явлении, которое не было связано с приемом ERr 731 [41].
Многоцентровое рандомизированное плацебо-кон-тролируемое клиническое исследование с участием 112 женщин с симптомами менопаузы, получавших таблетированный вариант экстракта ERr 731, покрытый кишечнорастворимой оболочкой (n=56), либо плацебо (n=56), показало, что через 3 мес приема ERr 731 произошло значимое снижение общего балла MRS с 27,0±4,7 до 12,4±5,3 по сравнению с плацебо-инду-цированным снижением - с 27,0±5,3 до 24,0±6,2 балла (р<0,0001). Кроме того, наблюдалось значительное снижение по каждому отдельному пункту MRS, «приливов» и еженедельной взвешенной оценки «приливов» наряду с заметным улучшением результатов лечения (р<0,0001). Всего было зарегистрировано 14 нежелательных явлений: 11 у 5 женщин, получавших ERr 731, и 3 у 3 женщин, получавших плацебо. ERr 731 хорошо переносился большинством женщин [42].
Эффективность и безопасность специального экстракта Rheum rhaponticum (ERr 731) у женщин в пери-менопаузе с менопаузальными жалобами оценивали в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором 54 женщины получали 1 таблетку ERr 731, покрытую кишечнорастворимой оболочкой, а 55 - плацебо. К 12 нед общий балл и каждый симптом MRS II из 11 оцениваемых по 6-балльной шкале (от 0 до 5) статистически значимо уменьшились (р<0,0001), а общее качество жизни у пациенток основной группы по сравнению с группой плацебо увеличилось (р<0,05). При этом уже через 4 нед приема ERr 731 значительно уменьшились количество и тяжесть «приливов» (р<0,0001).
В этом исследовании также контролировали клинико-лабораторные параметры безопасности, общесоматический статус и состояние репродуктивных органов; не выявлено различий в массе тела, артериальном давлении, пульсе, по гинекологическим данным, включая фиксацию маточных кровотечений, биопсию эндометрия; различий между группами также не выявлено, а нежелательные явления не были классифицированы как связанные с исследуемым экстрактом (рис. 3). Авторы сделали вывод, что экстракт ERr 731 значительно снижает частоту и тяжесть климактерических жалоб в перименопаузе, безопасен и хорошо переносится [43].
m ös CD О}
И
пз
ц <=
-О С^З
О СрЬ; CD О
3 SQ-
555045 f40-is 35 ■ ■S30-I 25 -g20-Ü15-°10 5 0
• -ERr 731
- Плацебо / Placebo
-i-
28 56
День / Day
84
Рис. 3. Изменение общего балла по шкале Менопаузальные расстройства MRS II на протяжении 12 нед приема специального экстракта ревеня ERr 731 [43]
* - р<0,001; ** - р<0,0001.
Fig. 3. Change in the total score of the Menopause Rating Scale II for 12 weeks of the intake of the special rhubarb extract of Rheum rhaponticum (ERr 731) [43]
* - р<0.001; ** - р<0.0001.
Полученные результаты подтверждают, что экстракт ревеня ЕЯг 731 хорошо переносится женщинами в период менопаузального перехода и в постменопаузе, в течение короткого (12 нед) и длительного периода времени (до 2 лет), снижает баллы по шкале оценки менопаузы и повышает качество жизни [40, 43].
Как и шафран, ревень оказывает многоплановое влияние на организм. Биологически активные вещества ревеня обладают определенным потенциалом для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний [36]. Было показано, что применение ревеня может снижать уровень холестерина в плазме у животных, получавших диету с высоким содержанием холестерина, возможно не только за счет наличия пищевых волокон в ревене, но и за счет наличия в нем таких биологически активных веществ, как стильбены (ресвератрол, рапонтицин и ра-понтигенин) [36, 44-48].
В исследовании по оценке эффективности применения экстракта ревеня на протяжении 8 нед у мышей (100 мг на 1 кг массы тела) было обнаружено его модулирующее действие на липидный обмен (включая стимуляцию синтеза адипонектина) и значительное снижение прибавки массы тела [44]. А у крыс, получавших на протяжении 6 нед экстракт уже другого ревеня И. Ра1та1ит в дозе 690 мг на 1 кг массы тела (доза определена на основе рекомендуемых клинических доз для человека в соответствии с Фармакопеей КНР), было установлено значительное уменьшение выраженности гепатостеатоза, снижение уровня триглицеридов в печени и улучшение толерантности к глюкозе, возможно, в связи со стимулирующей АМРК-активностью исследуемого экстракта [45].
Что касается результатов клинических исследований, есть, например, данные по использованию водного
1
К МГТ • Невозможность эффекте МГТ
• Есть полноценного • При снижении противопоказания обследования дозы МГТ
к МГТ и наблюдения
• Есть риски МГТ
• Возраст
Рис. 4. Ситуации, при которых назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) нежелательно или недостаточно и возможно применение фитонутриентов
Fig. 4. Situations in which the appointment of menopausal hormone therapy is undesirable or insufficient and the use of phytonutrients is possible
экстракта R. Officinalis в дозе 50 мг на 1 кг массы тела. Рандомизированное двойное слепое и плацебо-контро-лируемое исследование с участием 83 пациентов с диагностированным атеросклерозом показало, что данный вариант терапии уменьшает концентрацию в сыворотке крови общего холестерина и холестерина липопротеи-нов низкой плотности [46].
Способность регулировать гомеостаз глюкозы продемонстрирована для различных компонентов ревеня. Было показано, что рацион с высоким содержанием растворимых пищевых волокон ревеня может усиливать экспрессию мРНК проглюкагона, секрецию глюкагоно-подобного пептида-1 и инсулина [49]. В другом исследовании потребление крысами пищевых волокон ревеня (50 г на 1 кг рациона) влияло на синтез мРНК проглюкагона в подвздошной кишке, снижало пассивную проницаемость, но не оказывало воздействия на транспорт глюкозы в тонкой кишке [50].
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием эфирного масла, выделенного из стебля ревеня в течение 3 мес (капсулы по 400 мг сухого экстракта, 3 раза в день), снижал уровень гликозилированного гемоглобина и глюкозы в крови натощак [51]. Другой возможной молекулярной мишенью влияния на углеводный обмен для биологически активных веществ ревеня является протеинтирозинфосфатаза 1B (PTP1B), отрицательный регулятор сигнальных путей лептина и инсулина [52, 53].
Сведения об авторах
При оценке безопасности растительного экстракта сибирского ревеня ERr 731 в постмаркетинговом исследовании на протяжении 1993-2014 гг. зарегистрировано лишь 124 нежелательных явления. За 21 год реализации экстракта было продано около 140 млн суточных доз, т.е. в среднем ежегодно было продано 6,7 млн доз продуктов с его включением и в год зарегистрировано всего 5,9 случая нежелательных явлениях, главным образом гиперчувствительность и желудочно-кишечные симптомы [34].
Таким образом, использование растительных экстрактов шафрана и ревеня сибирского может быть полезно для коррекции нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений у женщин в пери- и постменопаузе. Учитывая многоплановость влияния растительных экстрактов шафрана (Affron®) и ревеня (ERr 731), их применение будет способствовать сохранению здоровья женщин в эти периоды, снижая риски развития неинфекционных хронических заболеваний.
Заключение
Женщины в период пери- и постменопаузы требуют к себе повышенного внимания со стороны акушеров-гинекологов и врачей других специальностей ввиду многообразия проявлений дефицита половых гормонов. И, соответственно, лечебные и профилактические мероприятия в этот возрастной промежуток должны быть многоплановы и персонализированы. МГТ - терапия первой линии, однако существуют ситуации, когда врач и пациент по каким-либо причинам не могут или не хотят использовать данный метод терапии либо врач не может получить от гормональной терапии максимальный эффект (рис. 4).
В этих ситуациях выбор остается за немедикаментозными и негормональными методами коррекции и профилактики менопаузальных нарушений и осложнений, ассоциированных с дефицитом половых гормонов. Применение диеты, БАД и фитонутриентов, таких как комбинация экстракта шафрана (Affron®) и сибирского ревеня (ERr 731), входящих, к примеру, в состав БАД «Мено-Прайм» (SOLGAR Inc., США), оказывает разностороннее влияние на коррекцию менопаузальных расстройств благодаря воздействию на их разные патогенетические пути развития и может использоваться у женщин в качестве фитонутриентной поддержки в различных ситуациях.
Воронцова Анна Валерьевна (Anna V. Vorontsova) - кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России (Екатеринбург, Российская Федерация) E-mail: a_valerevna@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-0509-3328 Погожева Алла Владимировна (Alla V. Pogozheva) - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», профессор кафедры гигиены питания и токсикологии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: allapogozheva@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-4619-291X
Литература
1. Lambrinoudaki I., Armeni E., Goulis D., Bretz S., Ceausu I., Durmu- 21. soglu F. et al. Menopause, wellbeing and health: A care pathway from
the European Menopause and Andropause Society // Maturitas. 2022. Vol. 163. P. 1-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2022.04.008
2. Пальцев М.А., Белушкина Н.Н., Чабан Е.А. 4П-медицина как 22. новая модель здравоохранения в Российской Федерации // ОРГЗДРАВ: Новости. Мнения. Обучение. 2015. № 2 (2). C. 48-54.
3. Османов Э.М., Маньяков Р.Р., Османов Р.Э., Жабина УВ., Ко-няев Д.А., Агафонова Ю.В. и др. Медицина 4 «П» как основа новой системы здравоохранения // Вестник Тамбовского университета (Вестник ТГУ). Серия «Естественные и технические науки». 2017. 23. Т. 22. Вып. 6. С. 1680-1685. DOI: https://doi.org/10.20310/1810-0198-2017-22-6-1680-1685
4. Максименко Л.В. Эпигенетика как доказательная база влияния образа жизни на здоровье и болезни // Профилактическая медицина. 2019. Т. 22, № 2. P. 115-120. DOI: https://doi.org/10.17116/ 24. profmed201922021115
5. Nappi R.E., Chedraui P., Lambrinoudaki I., Simoncini T. Menopause: a cardiometabolic transition // Lancet Diabetes Endocrinol. 25. 2022. Vol. 10, N 6. P. 442-456. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00076-6
6. Kase N.G., Friedman E.G., Brodman M. The mid-life transition
and the risk of cardiovascular disease and cancer Part II: strategies 26. to maximize quality of life and limit dysfunction and disease // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 223, N 6. P. 834-847. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ajog.2020.06.008
7. Менопауза и климактерическое состояние у женщины : Клинические рекомендации. ID 117; 2021. https://cr.minzdrav.gov.ru/ 27. recomend/117_2
8. Пиццорно Дж.Е., Мюррей М.Т., Джойнер-Бей Х. Руководство по натуральной медицине / пер. с англ. под ред. А.В. Погожевой. Москва : Литтерра, 2022. 1032 с. DOI: https://doi.org/10.33029/4235- 28. 0369-7-RNM-2022-1-1032. ISBN 978-5-4235-0369-7.
9. Тутельян В.А., Погожева А.В., Высоцкий В.Г. Клинико-гигие-нические аспекты применения сои. Москва : Новое тысячелетие, 2005. 257 с. 29.
10. Мартинчик А.Н., Зубцов В.В. Фитоэстрогенные свойства лигна-нов семян льна. Вопросы питания. 2012. Т. 86, № 6. С. 61-66.
11. Коваль М.В., Удачина А.А. Роль витамина D в формировании климактерического синдрома // Пермский медицинский жур- 30. нал. 2022. Т. 39, № 6. С. 5-10. DOI: https://doi.org/10.17816/pmj 3965-10
12. Коденцова В.М., Рисник Д.В. Витамин D - алиментарный фактор 31. профилактики заболеваний, обусловленных его дефицитом // Медицинский совет. 2022. Т. 16, № 6. С. 70-80. DOI: https://doi. org/10.21518/2079-701X-2022-16-2 32.
13. Быкова О.А. Попасть в прайм-тайм. Менопаузальный синдром и фитонутриентная поддержка: Информационный бюллетень / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : StatusPraesens, 2022. 16 с. ISBN 978-5-907218-38-3. 33.
14. El Midaoui A., Ghzaiel I., Vervandier-Fasseur D., Ksila M., Zar-rouk A., Nury T. et al. Saffron (Crocus sativus L.): A Source of Nutrients for Health and for the Treatment of Neuropsychiatric and Age-Related Diseases // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 3. P. 597. DOI: https://doi. org/10.3390/nu14030597
15. Siddiqui SA, Ali Redha A, Snoeck ER, Singh S, Simal-Gandara J, Ibra- 34. him SA, Jafari SM. Anti-Depressant Properties of Crocin Molecules
in Saffron. Molecules. 2022. Vol. 27, N 7. P. 2076. DOI: https://doi. org/10.3390/molecules27072076
16. Aucante P. Le safran-chroniques du potager / Actes sud Ed., 2000. 35.
17. Hosseini A., Razavi B.M., Hosseinzadeh H. Pharmacokinetic Properties of Saffron and its Active Components. Eur. J. Drug Metab. Phar-macokinet. 2018. Vol. 43. P. 383-390. DOI: https://doi.org/10.1007/ s13318-017-0449-3 36.
18. Poursamimi J., Shariati-Sarabi Z., Tavakkol-Afshari J., Mohajeri S.A., Ghoryani M., Mohammadi M. Immunoregulatory effects of Krocina™, a herbal medicine made of crocin, on osteoarthritis patients: A successful clinical trial in Iran // Iran J. Allergy Asthma Immunol. 2020. 37. Vol. 19. P. 253-263.
19. Puglia C., Santonocito D., Musumeci T., Cardile V., Graziano A.C.E., Salerno L. et al. Nanotechnological Approach to Increase the Antioxi-dant and Cytotoxic Efficacy of Crocin and Crocetin // Planta Med. 2019. 38. Vol. 85. P. 258-265. DOI: https://doi.org/10.1055/a-0732-5757
20. EFSA Panel on Nutrition, Novel foods and Food allergens (NDA), Turck D., Castenmiller J., De Henauw S., Hirsch-Ernst K.I., Kearney J., Knutsen H.K., et al. Affron® and increase in positive mood: evaluation of a health claim pursuant to Article 13(5) of Regulation 39. (EC) No 1924/2006. EFSA J. 2021; 19(7): e06660. DOI: https://doi. org/10.2903/j.efsa.2021.6669
Taavoni S., Ekbatani N.N., Haghani H. Effect of Tribulus terrestris, ginger, saffron, and Cinnamomum on menopausal symptoms: A randomised, placebo-controlled clinical trial // Prz. Menopauzalny. 2017. Vol. 16. P. 19-22. DOI: https://doi.org/10.5114/pm.2017.67366 Kashani L., Esalatmanesh S., Eftekhari F., Salimi S., Foroughifar T., Etesam F. et al. Efficacy of Crocus sativus (saffron) in treatment of major depressive disorder associated with post-menopausal hot flashes: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Arch. Gynecol. Obstet. 2018 Vol. 297, N 3. P. 717-724. DOI: https://doi. org/10.1007/s00404-018-4655-2; PMID: 29332222 Lopresti A.L., Smith S.J. The Effects of a Saffron Extract (Affron®) on Menopausal Symptoms in Women during Perimenopause: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Study // J. Menopausal. Med. 2021. Vol. 27, N 2. P. 66-78. DOI: https://doi.org/10.6118/ jmm.21002
Srivastava R., Ahmed H., Dixit R.K., Dharamveer, Saraf SA. Crocus sativus L.: A comprehensive review // Pharmacogn. Rev. 2010. Vol. 4, N 8. P. 200-208. DOI: https://doi.org/10.4103/0973-7847.70919 Matraszek-Gawron R., Chwil M., Terlecki K., Skoczylas M.M. Current Knowledge of the Antidepressant Activity of Chemical Compounds from Crocus sativus L. // Pharmaceuticals. 2023. Vol. 16, N 1. P. 58. DOI: https://doi.org/10.3390/ph16010058
Cerdá-Bernad D., Costa L., Serra A.T., Bronze M.R., Valero-Cases E., Pérez-Llamas F. et al. Saffron against Neuro-Cognitive Disorders: An Overview of Its Main Bioactive Compounds, Their Metabolic Fate and Potential Mechanisms of Neurological Protection // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 24. P. 5368. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14245368 Lu C., Ke L., Li J., Zhao H., Lu T., Mentis A.F.A. et al. Saffron (Crocus sativus L.) and health outcomes: a meta-research review of meta-analyses and an evidence mapping study // Phytomedicine. 2021. Vol. 91. P. 153699. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153699 Khoshandam A., Razavi B.M., Hosseinzadeh H. Interaction of saffron and its constituents with Nrf2 signaling pathway: A review // Iran. J. Basic Med. Sci. 2022. Vol. 25, N 7. P. 789-798. DOI: https://doi. org/10.22038/IJBMS.2022.61986.13719
Omidkhoda S.F., Hosseinzadeh H. Saffron and its active ingredients against human disorders: A literature review on existing clinical evidence // Iran. J. Basic Med. Sci. 2022. Vol. 25, N 8. P. 913-933. DOI: https://doi.org/10.22038/JBMS.2022.63378.13985 Boozari M., Hosseinzadeh H. Crocin molecular signaling pathways at a glance: A comprehensive review // Phytother. Res. 2022. Vol. 36, N 10. P. 3859-3884. DOI: https://doi.org/10.1002/ptr.7583 Vafaei S., Wu X., Tu J., Nematollahi-Mahani S.N. The Effects of Crocin on Bone and Cartilage Diseases // Front. Pharmacol. 2022. Vol. 12. P. 830331. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2021.830331 Rashid M., Brim H., Ashktorab H. Saffron, Its Active Components, and Their Association with DNA and Histone Modification: A Narrative Review of Current Knowledge // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 16. P. 3317. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14163317
Mir M.A., Ganai S.A., Mansoor S., Jan S., Mani P., Masoodi K.Z. et al. Isolation, Purification and Characterization of Naturally Derived Crocetin Beta-D-Glucosyl Ester from Crocus Sativus L. Against Breast Cancer and its Binding Chemistry with ER-alpha/HDAC2 // Saudi J. Biol. Sci. 2020. Vol. 27, N 3. P. 975-984. DOI: https://doi.org/10.1016/j. sjbs.2020.01.018
Li S., Shen X.Y., Ouyang T., Qu Y., Luo T., Wang H.Q. Synergistic anticancer effect of combined crocetin and cisplatin on KYSE-150 cells via p53/p21 pathway // Cancer Cell Int. 2017. Vol. 17. P. 98. DOI: https:// doi.org/10.1186/s12935-017-0468-9
Chahine N., Hanna J., Makhlouf H., Duca L., Martiny L., Chahine R. Protective effect of saffron extract against doxorubicin cardiotoxic-ity in isolated rabbit heart // Pharm. Biol. 2013. Vol. 51. P. 1564-1571. DOI: https://doi.org/10.3109/13880209.2013.802812 Liudvytska O., Kolodziejczyk-Czepas J. A Review on Rhubarb-Derived Substances as Modulators of Cardiovascular Risk Factors-A Special Emphasis on Anti-Obesity Action // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 10. P. 2053. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14102053 Chang J.L., Montalto M.B., Heger P.W., Thiemann E., Rettenberger R., Wacker J. Rheum rhaponticum Extract (ERr 731): Postmarketing Data on Safety Surveillance and Consumer Complaints // Integr. Med. (Encinitas). 2016. Vol. 15, N 3. P. 34-39. PMID: 27547165. Wober J., Möller F., Richter T., Unger C., Weigt C., Jandausch A. et al. Activation of estrogen receptor-beta by a special extract of Rheum rha-ponticum (ERr 731), its aglycones and structurally related compounds // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2007. Vol. 107, N 3-5. P. 191-201. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2007.04.002
Wilson M., Konda V., Heidt K., Rathinasabapathy T., Desai A., Kom-arnytsky S. Rheum rhaponticum Root Extract Improves Vasomotor Menopausal Symptoms and Estrogen-Regulated Targets in Ovariecto-
mized Rat Model // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 3. P. 1032. DOI:
https://doi.org/10.3390/yms22031032
40. Dietz B.M., Hajirahimkhan A., Dunlap T.L., Bolton J.L. Botanicals 47. and Their Bioactive Phytochemicals for Women's Health // Pharmacol.
Rev. 2016. Vol. 68, N 4. P. 1026-1073. DOI: https://doi.org/10.1124/ pr. 115.010843
41. Kaszkin-Bettag M., Beck S., Richardson A., Heger P.W., Beer A.M. 48. Efficacy of the special extract ERr 731 from rhapontic rhubarb for menopausal complaints: a 6-month open observational study // Altern Ther. Health Med. 2008. Vol. 14, N 6. P. 32-38. PMID: 19043936.
42. Kaszkin-Bettag M., Ventskovskiy B.M., Solskyy S., Beck S., Hasper I., 49. Kravchenko A. et al. Confirmation of the efficacy of ERr 731 in peri-menopausal women with menopausal symptoms // Altern Ther. Health Med. 2009. Vol. 15, N 1. P. 24-34. PMID: 19161045.
43. Heger M., Ventskovskiy B.M., Borzenko I., Kneis K.C., Rettenber- 50. ger R., Kaszkin-Bettag M., Heger P.W. Efficacy and safety of a special extract of Rheum rhaponticum (ERr 731) in perimenopausal women
with climacteric complaints: a 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Menopause. 2006. Vol. 13, N 5. P. 744-759. DOI: https://doi.org/10.1097/01.gme.0000240632.08182.e4; Erratum 51. in: Menopause. 2007. Vol. 14, N 2. P. 339. PMID: 16894335.
44. Lee W., Yoon G., Hwang Y.R., Kim Y.K., Kim S.N. Anti-obesity and hypolipidemic effects of Rheum undulatum in high-fat diet-fed C57BL/6 mice through protein tyrosine phosphatase 1B inhibition // 52. BMB Rep. 2012. Vol. 45. P. 141-146.
45. Yang M., Li X., Zeng X., Ou Z., Xue M., Gao D. et al. Rheum palma-tum L. attenuates high fat diet-induced hepatosteatosis by activating AMP-activated protein kinase // Am. J. Chin. Med. 2016. Vol. 44. 53. P. 551-564.
46. Liu Y.-F. Treatment with rhubarb improves brachial artery endothelial function in patients with atherosclerosis: A randomized, double-blind,
placebo-controlled clinical trial // Am. J. Chin. Med. 2007. Vol. 35.
P. 583-595.
Jo S.P., Kim J.K., Lim Y.H. Antihyperlipidemic effects of rhapontin and rhapontigenin from rheum undulatum in rats fed a high-cholesterol diet // Planta Med. 2014. Vol. 80. P. 1067-1071. DOI: https://doi. org/10.1055/s-0034-1382999
Chen J., Ma M., Lu Y., Wang L., Wu C., Duan H. Rhaponticin from rhubarb rhizomes alleviates liver steatosis and improves blood glucose and lipid profiles in KK/Ay diabetic mice // Planta Med. 2009. Vol. 75. P. 472-477. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0029-1185304 Reimer R.A., McBurney M.I. Dietary fiber modulates intestinal pro-glucagon messenger ribonucleic acid and postprandial secretion of glucagon-like peptide-1 and insulin in rats // Endocrinology. 1996. Vol. 137. P. 3948-3956. DOI: https://doi.org/10.1210/endo.137.9.8756571 Reimer R.A., Thomson A.B., Rajotte R.V., Basu T.K., Ooraikul B., McBurney M.I. A physiological level of rhubarb fiber increases pro-glucagon gene expression and modulates intestinal glucose uptake in rats // J. Nutr. 1997. Vol. 127. P. 1923-1928. DOI: https://doi. org/10.1093/jn/127.10.1923
Shojaei Shad F., Haghighi M.J. Study of the effect of the essential oil (extract) of rhubarb stem (shoot) on glycosylated hemoglobin and fasting blood glucose levels in patients with type II diabetes // Biomedicine. 2018. Vol. 8. P. 24. DOI: https://doi.org/10.1051/bmdcn/2018080424 Jiang C.S., Liang L.F., Guo Y.W. Natural products possessing protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) inhibitory activity found in the last decades // Acta Pharmacol. Sin. 2012. Vol. 33. P. 1217-1245. DOI: https://doi.org/10.1038/aps.2012.90
Saidu Y., Muhammad S.A., Abbas A.Y., Onu A., Tsado I.M., Muhammad L. In vitro screening for protein tyrosine phosphatase 1B and dipeptidyl peptidase IV inhibitors from selected Nigerian medicinal plants // J. Intercult. Ethnopharmacol. 2016. Vol. 6. P. 154-157.
References
1. Lambrinoudaki I., Armeni E., Goulis D., Bretz S., Ceausu I., Durmu-soglu F., et al. Menopause, wellbeing and health: A care pathway from the European Menopause and Andropause Society. Maturitas. 2022; 163: 1-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2022.04.008
2. Paltsev M.A., Belushkina N.N., Chaban E.A. 4P-Medicine as a new model of healthcare in the Russian Federation. Healthcare management: news, views, education. 2015; (2): 48-54. (in Russian)
3. Osmanov E.M., Manyakov R.R., Osmanov R.E., Zhabina U.V., Konyaev D.A., Agafonova Y.V., et al. 4 "P" medicine as a basis of new system of public health. Vestnik Tambovskogo universiteta [Tambov University Reports]. Series: Natural and Technical Sciences. 2017; 22 (6): 1680-5. DOI: https://doi.org/10.20310/1810-0198-2017-22-6-1680-1685 (in Russian)
4. Maksimenko L.V. Epigenetics as an evidence base of the impact of lifestyle on health and disease. Profilakticheskaya meditsina [Preventive Medicine]. 2019; 22 (2): 115-20. DOI: https://doi.org/10.17116/ profmed201922021115 (in Russian)
5. Nappi R.E., Chedraui P., Lambrinoudaki I., Simoncini T. Menopause: a cardiometabolic transition. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10 (6): 442-56. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00076-6
6. Kase N.G., Friedman E.G., Brodman M. The mid-life transition and the risk of cardiovascular disease and cancer Part II: strategies to maximize quality of life and limit dysfunction and disease. Am J Obstet Gynecol. 2020; 223 (6): 834-47. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ajog.2020.06.008
7. Clinical recommendations "Menopause and menopausal condition in women". ID 117; 2021 https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/117_2 (in Russian)
8. Pizzorno J.E., Murray M.T., Bay H.Jr. Guide to Natural Medicine / translated from English. Edited by A.V. Pogozheva. Moscow : Lit-terra, 2022: 1032 p. DOI: https://doi.org/10.33029/4235-0369-7-RNM-2022-1-1032; ISBN 978-0-7020-5514-0 (Eng.)
9. Tutelyan V.A., Pogozheva A.V., Vysotsky V.G. Clinical and hygienic aspects of soy application. Moscow: Publishing House "New Millennium", 2005: 257 p. (in Russian)
10. Martinchik A.N., Zubtsov V.V. Phytoestrogenic properties of flax seed lignans. Voprosy pitaniya [Problems of Nutrition]. 2012; 86 (6): 61-6. (in Russian)
11. Koval M.V., Udachina A.A. Role of vitamin D in formationof climacteric syndrome. Permskii meditsinskii zhurnal [Perm Medical Journal]. 2022; 39 (6): 5-10. DOI: https://doi.org/10.17816/pmj3965-10 (in Russian)
12. Kodentsova V.M., Risnik D.V. Vitamin D - an alimentary factor in the prevention of diseases caused by its defi ciency. Meditsins-kiy sovet [Medical Council]. 2022; 16 (6): 70-80. DOI: https://doi. org/10.21518/2079-701X-2022-16-2 (in Russian)
13. Get into prime time. Menopausal syndrome and phytonutrient support: Newsletter / O.A. Bykova; edited by Radzinsky V.E. Moscow: Media bureau "StatusPraesens", 2022: 16 p. ISBN 978-5-907218-38-3 (in Russian)
14. El Midaoui A., Ghzaiel I., Vervandier-Fasseur D., Ksila M., Zar-rouk A., Nury T., et al. Saffron (Crocus sativus L.): A Source of Nutrients for Health and for the Treatment of Neuropsychiatrie and Age-Related Diseases. Nutrients. 2022; 14 (3): 597. DOI: https://doi. org/10.3390/nu14030597
15. Siddiqui S.A., Ali Redha A., Snoeck E.R., Singh S., Simal-Gandara J., Ibrahim S.A., et al. Anti-Depressant Properties of Crocin Molecules in Saffron. Molecules. 2022; 27 (7): 2076. DOI: https://doi.org/10.3390/ molecules27072076
16. Aucante P. Le safran-chroniques du potager / Actes sud Ed., 2000.
17. Hosseini A., Razavi B.M., Hosseinzadeh H. Pharmacokinetic Properties of Saffron and its Active Components. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018; 43: 383-90. DOI: https://doi.org/10.1007/s13318-017-0449-3
18. Poursamimi J., Shariati-Sarabi Z., Tavakkol-Afshari J., Mohajeri S.A., Ghoryani M., Mohammadi M. Immunoregulatory effects of Krocina™, a herbal medicine made of crocin, on osteoarthritis patients: A successful clinical trial in Iran. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2020; 19: 253-63.
19. Puglia C., Santonocito D., Musumeci T., Cardile V., Graziano A.C.E., Salerno L., et al. Nanotechnological Approach to Increase the Antioxidant and Cytotoxic Efficacy of Crocin and Crocetin. Planta Med. 2019; 85: 258-65. DOI: https://doi.org/10.1055/a-0732-5757
20. EFSA Panel on Nutrition, Novel foods and Food allergens (NDA), Turck D., Castenmiller J., De Henauw S., Hirsch-Ernst K.I., Kearney J., Knutsen H.K., et al. Affron® and increase in positive mood: evaluation of a health claim pursuant to Article 13 (5) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA J. 2021; 19 (7): e06660. DOI: https://doi. org/10.2903/j.efsa.2021.6669
21. Taavoni S., Ekbatani N.N., Haghani H. Effect of Tribulus terrestris, ginger, saffron, and Cinnamomum on menopausal symptoms: A randomised, placebo-controlled clinical trial. Prz. Menopauzalny. 2017; 16: 19-22. DOI: https://doi.org/10.5114/pm.2017.67366
22. Kashani L., Esalatmanesh S., Eftekhari F., Salimi S., Foroughifar T., Etesam F., et al. Efficacy of Crocus sativus (saffron) in treatment of major depressive disorder associated with post-menopausal hot flashes: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gynecol Obstet. 2018; 297 (3): 717-24. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-018-4655-2; PMID: 29332222
23. Lopresti A.L., Smith S.J. The Effects of a Saffron Extract (Affron®) on Menopausal Symptoms in Women during Perimenopause: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Menopausal Med. 2021; 27 (2): 66-78. DOI: https://doi.org/10.6118/jmm.21002
24. Srivastava R., Ahmed H., Dixit R.K., Dharamveer, Saraf S.A. Crocus sativus L.: A comprehensive review. Pharmacogn Rev. 2010; 4 (8): 200-8. DOI: https://doi.org/10.4103/0973-7847.70919
25. Matraszek-Gawron R., Chwil M., Terlecki K., Skoczylas M.M. Current 40. Knowledge of the Antidepressant Activity of Chemical Compounds from Crocus sativus L. Pharmaceuticals. 2023; 16 (1): 58. DOI: https:// doi.org/10.3390/ph16010058 41.
26. Cerdâ-Bernad D., Costa L., Serra A.T., Bronze M.R., Valero-Cases E., Pérez-Llamas F., et al. Saffron against Neuro-Cognitive Disorders: An Overview of Its Main Bioactive Compounds, Their Metabolic Fate
and Potential Mechanisms of Neurological Protection. Nutrients. 2022; 42. 14 (24): 5368. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14245368
27. Lu C., Ke L., Li J., Zhao H., Lu T., Mentis A.F.A., et al. Saffron (Crocus sativus L.) and health outcomes: a meta-research review of meta-analy-
ses and an evidence mapping study. Phytomedicine. 2021; 91: 153699. 43. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153699
28. Khoshandam A., Razavi B.M., Hosseinzadeh H. Interaction of saffron and its constituents with Nrf2 signaling pathway: A review. Iran J Basic Med Sci. 2022; 25 (7): 789-98. DOI: https://doi.org/10.22038/ IJBMS.2022.61986.13719
29. Omidkhoda S.F., Hosseinzadeh H. Saffron and its active ingredients against human disorders: A literature review on existing clinical evi- 44. dence. Iran J Basic Med Sci. 2022; 25 (8): 913-33. DOI: https://doi. org/10.22038/IIBMS.2022.63378.13985
30. Boozari M., Hosseinzadeh H. Crocin molecular signaling pathways at a glance: A comprehensive review. Phytother Res. 2022; 36 (10): 3859-84. 45. DOI: https://doi.org/10.1002/ptr.7583
31. Vafaei S., Wu X., Tu J., Nematollahi-Mahani S.N. The Effects of Crocin on Bone and Cartilage Diseases. Front Pharmacol. 2022; 12: 830331. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2021.830331 46.
32. Rashid M., Brim H., Ashktorab H. Saffron, Its Active Components, and Their Association with DNA and Histone Modification: A Narrative Review of Current Knowledge. Nutrients. 2022; 14 (16): 3317. DOI: 47. https://doi.org/10.3390/nu14163317
33. Mir M.A., Ganai S.A., Mansoor S., Jan S., Mani P., Masoodi K.Z., et al. Isolation, Purification and Characterization of Naturally Derived Crocetin Beta-D-Glucosyl Ester from Crocus Sativus L. Against Breast 48. Cancer and its Binding Chemistry with ER-alpha/HDAC2. Saudi J. Biol.
Sci. 2020; 27 (3): 975-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2020.01.018
34. Li S., Shen X.Y., Ouyang T., Qu Y., Luo T., Wang H.Q. Synergistic anticancer effect of combined crocetin and cisplatin on KYSE-150 cells 49. via p53/p21 pathway. Cancer Cell Int. 2017; 17: 98. DOI: https://doi. org/10.1186/s12935-017-0468-9
35. Chahine N., Hanna J., Makhlouf H., Duca L., Martiny L., Chahine R. Protective effect of saffron extract against doxorubicin cardiotoxicity in 50. isolated rabbit heart. Pharm Biol. 2013; 51: 1564-71. DOI: https://doi. org/10.3109/13880209.2013.802812
36. Liudvytska O., Kolodziejczyk-Czepas J. A Review on Rhubarb-Derived Substances as Modulators of Cardiovascular Risk Factors-A Special Emphasis on Anti-Obesity Action. Nutrients. 2022; 14 (10): 2053. DOI: 51. https://doi.org/10.3390/nu14102053
37. Chang J.L., Montalto M.B., Heger P.W., Thiemann E., Rettenberger R., Wacker J. Rheum rhaponticum Extract (ERr 731): Postmarketing Data on Safety Surveillance and Consumer Complaints. Integr Med (Encini-
tas). 2016; 15 (3): 34-9. PMID: 27547165; PMCID: PMC4982646 52.
38. Wober J., Möller F., Richter T., Unger C., Weigt C., Jandausch A., et al. Activation of estrogen receptor-beta by a special extract of Rheum rha-ponticum (ERr 731), its aglycones and structurally related compounds.
J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 107 (3-5): 191-201. DOI: https://doi. 53. org/10.1016/j.jsbmb.2007.04.002
39. Wilson M., Konda V., Heidt K., Rathinasabapathy T., Desai A., Komar-nytsky S. Rheum rhaponticum Root Extract Improves Vasomotor
Menopausal Symptoms and Estrogen-Regulated Targets in Ovariec-tomized Rat Model. Int J Mol Sci. 2021; 22 (3): 1032. DOI: https://doi. org/10.3390/yms22031032
Dietz B.M., Hajirahimkhan A., Dunlap T.L., Bolton J.L. Botanicals and Their Bioactive Phytochemicals for Women's Health. Pharmacol Rev. 2016; 68 (4): 1026-073. DOI: https://doi.org/10.1124/pr.115.010843 Kaszkin-Bettag M., Beck S., Richardson A., Heger P.W., Beer A.M. Efficacy of the special extract ERr 731 from rhapontic rhubarb for menopausal complaints: a 6-month open observational study. Altern Ther Health Med. 2008; 14 (6): 32-8. PMID: 19043936 Kaszkin-Bettag M., Ventskovskiy B.M., Solskyy S., Beck S., Hasper I., Kravchenko A., et al. Confirmation of the efficacy of ERr 731 in peri-menopausal women with menopausal symptoms. Altern Ther Health Med. 2009; 15 (1): 24-34. PMID: 19161045.
Heger M., Ventskovskiy B.M., Borzenko I., Kneis K.C., Rettenberger R., Kaszkin-Bettag M., et al. Efficacy and safety of a special extract of Rheum rhaponticum (ERr 731) in perimenopausal women with climacteric complaints: a 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Menopause. 2006; 13 (5): 744-59. DOI: https://doi. org/10.1097/01.gme.0000240632.08182.e4. Erratum in: Menopause. 2007; 14 (2): 339. PMID: 16894335.
Lee W., Yoon G., Hwang Y.R., Kim Y.K., Kim S.N. Anti-obesity and hypolipidemic effects of Rheum undulatum in high-fat diet-fed C57BL/6 mice through protein tyrosine phosphatase 1B inhibition. BMB Rep. 2012, 45: 141-6.
Yang M., Li X., Zeng X., Ou Z., Xue M., Gao D., et al. Rheum palmatum L. attenuates high fat diet-induced hepatosteatosis by activating AMP-activated protein kinase. Am J Chin Med. 2016; 44: 551-64.
Liu Y.-F. Treatment with rhubarb improves brachial artery endothelial function in patients with atherosclerosis: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Am J Chin Med. 2007; 35: 583-95. Jo S.P., Kim J.K., Lim Y.H. Antihyperlipidemic effects of rhapon-tin and rhapontigenin from rheum undulatum in rats fed a high-cholesterol diet. Planta Med. 2014; 80: 1067-71. DOI: https://doi. org/10.1055/s-0034-1382999
Chen J., Ma M., Lu Y., Wang L., Wu C., Duan H. Rhaponticin from rhubarb rhizomes alleviates liver steatosis and improves blood glucose and lipid profiles in KK/Ay diabetic mice. Planta Med. 2009; 75: 472-7. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0029-1185304
Reimer R.A., McBurney M.I. Dietary fiber modulates intestinal pro-glucagon messenger ribonucleic acid and postprandial secretion of glucagon-like peptide-1 and insulin in rats. Endocrinology. 1996; 137: 3948-56. DOI: https://doi.org/10.1210/endo.137.9.8756571 Reimer R.A., Thomson A.B., Rajotte R.V., Basu T.K., Ooraikul B., McBurney M.I. A physiological level of rhubarb fiber increases proglucagon gene expression and modulates intestinal glucose uptake in rats. J Nutr. 1997; 127: 1923-8. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/ 127.10.1923
Shojaei Shad F., Haghighi M.J. Study of the effect of the essential oil (extract) of rhubarb stem (shoot) on glycosylated hemoglobin and fasting blood glucose levels in patients with type II diabetes. Biomedicine. 2018; 8: 24. DOI: https://doi.org/10.1051/bmdcn/ 2018080424
Jiang C.S., Liang L.F., Guo Y.W. Natural products possessing protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) inhibitory activity found in the last decades. Acta Pharmacol Sin. 2012; 33: 1217-45. DOI: https://doi. org/10.1038/aps.2012.90
Saidu Y., Muhammad S.A., Abbas A.Y., Onu A., Tsado I.M., Muhammad L. In vitro screening for protein tyrosine phosphatase 1B and dipeptidyl peptidase IV inhibitors from selected Nigerian medicinal plants. J Intercult Ethnopharmacol. 2016; 6: 154-7.
