CC BY
118
пгепиальная
]
А,
гипертензия
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Том 17, № 6 / 2011
Биологическая реакция артериального давления и патогенез «запрограммированной» (?) формы артериальной гипертонии
В.Н. Титов
ФГУ «Российский кардиологический научно-производственый комплекс Минздравсоцразвития РФ», Москва, Россия
Титов В.Н. — доктор медицинских наук, профессор ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтех-нологий Минздравсоцразвития РФ», руководитель лаборатории клинической биохимии липидного обмена Института клинической кардиологии ФГУ «Российского кардиологического научно-производственного комплекса».
Контактная информация: ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий Минздравсоцразвития РФ», 3-я Черепковская, д. 15а, Москва, Россия, 122551 . Тел.: 8 (495) 414-63-10. E-mail: vn_titov@mail.ru (Титов Владимир Николаевич).
Резюме
В филогенезе развитие in vivo происходит по пути клетка ^ клеточное сообщество (структурная единица будущего органа) ^ орган ^ система органов. Структурной и функциональной единицей каждого из органов является паракринно регулируемое сообщество клеток: в почках это нефрон, который состоит из почечного капилляра, афферентной (эфферентной) артериолы мышечного типа и паратубулярной рыхлой соединительной ткани. Закладка нефрона происходит из трех зародышевых листков и у приматов только в течение 16 недель эмбрионального развития, неонефрогенез в постнатальном периоде не происходит. Нарушение биологической функции экзотрофии, недостаток белков в пище матери, лечение глюкокортикоидами приводят к образованию меньшего количества не-фронов, косвенным показателем этого является низкая масса тела плода. Если масса тела при рождении менее 2,5 кг, в корковом веществе почек при подсчете число нефронов оказывается столь малым, что они не могут обеспечить реализацию биологической функции эндоэкологии взрослого человека без явлений компенсаторной гипертрофии нефрона, повышения гидродинамического давления над клубочковым фильтром в артериальном русле и увеличения уровня гломерулярной фильтрации. Однако гипертрофия нефрона не является оптимальным вариантом компенсации его функции. Низкая масса тела плода при рождении и недостаток нефронов в почках являются фактором риска развития «запрограммированной» формы артериальной гипертензии у взрослых.
Ключевые слова: нефрон, паракринное клеточное сообщество, нефрогенез, артериальная гипертензия.
The biological reaction of arterial pressure and pathogenesis of «programmed» arterial hypertension
V.N. Titov
Russian Research and Production Center, Ministry of Heath, Moscow, Russia
Corresponding author: 15a, 3rd Cherepkovskaya st., Moscow, Russia, 122551. E-mail: vn_titov@mail.ru (Vladimir N. Titov, MD, PhD, Professor, the Head of the Biochemistry Laboratory of Lipid Metabolism at Russian Research-and-Production Center, Moscow, Russia).
Abstract
Phylogenetically, the following scheme is relevant in vivo: cell ^ cell community ^ structural unit of an organ ^ organ ^ organ system. A paracrine-regulated cell community is a structural and functional unit of an internal organ; the nephron composed of renal capillary, afferent (efferent) muscular arteriole, and paratubular loose connective tissue is the basic unit of the kidney. In primates the nephron is induced from three germ layers within the first 16 weeks of embryogenesis, which is followed by nephron development during prenatal period: neonephrogenesis does not occur in the postnatal period. Impaired biological function of exotrophy, protein deficiency in mother’s diet, and glucocorticoid therapy reduce the number of nephrons, which is reflected by low body weight of the newborn. If a newborn weights less than 2,5 kg, the number of nephrons is so small that they cannot provide the biological function of endoecology in adults without compensatory hypertrophy, which leads to the hydrodynamic pressure elevation in the arterial bed over glomerular filter and increased glomerular filtration. However, hypertrophy is not optimal for compensation of the nephron function. Low body weight at birth and small number of nephrons are risk factors of programmed arterial hypertension in an adult organism.
Key words: nephron, paracrine cell community, nephrogenesis, arterial hypertension.
Статья поступила в редакцию: 26.05.09. и принята к печати: 22.10.09.
Том 17, № 6 / 2011 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
гипертензия
Эпидемиологические исследования показали, что структурные и функциональные нарушения, которые развиваются в эмбриогенезе и пренатальном (внутриутробном) развитии, как и патология раннего постнатального периода, во многом определяют частоту распространения заболеваний у взрослых. Согласно «запрограммированной» гипотезе D.J. Barker (2002), реализация биологической функции адаптации в периоде эмбриогенеза и последующего внутриутробного развития формирует фенотип, который определяет патологические процессы, формируемые у взрослых. Адаптация плода к нарушениям биологических функций трофологии, биологической реакции экзотрофии (внешнее питание), биологической функции гомеостаза (постоянство физико-химических параметров межклеточной среды) и эндоэкологии (поддержание «чистоты» межклеточной среды) формирует феномен «фенотипической пластичности». В зависимости от внешних условий и индивидуальных (генетических) особенностей она может быть реализована, как в отношении совершенствования вида, так и в развитии деструктивных процессов [2]. В качестве примера приводят более частое развитие артериальной гипертензии (АГ) в США среди афроамериканцев [3].
Эпидемиологи приводят доказательства негативной зависимости между массой тела новорожденных и частотой развития в популяции АГ, ишемической болезни сердца, сахарного диабета тип 2 и геморрагического инсульта. Неполноценное питание матери при беременности, особенно в период эмбриогенеза, является причиной нарушения внутриутробного формирования плода и у человека. Нормальное по калорийности и содержанию белка питание матери при беременности с достаточным содержанием ионов железа и фолиевой кислоты является условием снижения частоты рождения детей с массой тела менее 2,5 кг. В то же время диета богатая фруктами и овощами (углеводами) может стать причиной увеличения массы тела при рождении [4]. Наиболее часто нарушение внутриутробного развития плода приводит к формированию АГ. Традиционно повышение артериального давления (АД) рассматривают как феномен эндогенного неблагополучия, нарушения биологических функций и биологических реакций [5].
В почках в период эмбриогенеза человека, продолжающийся 16 недель, происходят многочисленные структурные превращения (рис.). Многостадийным является формирование полифункционального почечного капилляра, далее образование локального перистальтического насоса и, наконец, структурной единицы почек — паракринно регулируемого сообщества клеток. Можно предположить, что на ранних ступенях филогенеза в ходе функционального и структурного взаимодействия клеток происходит формирование па-ракринных сообществ клеток, которые далее становятся прообразом каждого из будущих органов; множество (десятки тысяч) паракринных сообществ сформировали in vivo каждый из органов. Развитие в филогенезе происходило по пути клетка ^ паракринное сообщество клеток ^ орган. Структурной и функциональной
единицей почек является нефрон, который, согласно общей биологии и нашим представлениям, состоит из 1) почечного, функционально мозаичного по длине и открытого во внешнюю среду капилляра, 2) локального перистальтического насоса в виде афферентной (и эфферентной) артериолы мышечного типа и 3) паратубулярной интерстициальной соединительной ткани. Из трех структурных и функциональных единиц состоят все паракринные сообщества во всех органах и у всех видов животных. Формирование зачатков нефронов происходит в течение первых 16 недель беременности, и далее их развитие (созревание) продолжается до момента рождения.
Рисунок 1. Представления об эмбриогенезе почек с этапами (А-Е) формирования из трех зародышевых листков — трех «эмбриональных поколений» паракринных сообществ (про-нефрос, мезонефрос и метанефрос)
Формирование нефрона происходит в ранние сроки эмбриогенеза и в онтогенезе не повторяется; сколько нефронов образовано в пренатальном периоде, столько их и будет функционировать на протяжении всей жизни. Ни одно из животных не обладает способностью регене-
539
пениальная
]
А,
гипертензия
рировать нефроны. Это обосновано тем, что закладка не-фрона происходит из клеток трех зародышевых листков (эктодермы, эндодермы и мезодермы), элементы нефрона формируются в определенной последовательности в несколько этапов, и после окончания эмбриогенеза эти процессы происходить не могут [6]. Почки обладают способностью к компенсаторной гипертрофии, однако этот процесс является функционально ограниченным. Это определено тем, что при гипертрофии нефрона площадь поверхности клеток в канальцах возрастает в квадрате, а объем жидкости в структурных элементах нефрона увеличивается в кубе. В силу этого гипертрофия не является столь уж эффективным способом компенсации нарушений биологической функции эндоэкологии — поддержания «чистоты» межклеточной среды организма при реализации биологической реакции экскреции.
Высказано предположение, что параллельно снижению массы тела при рождении уменьшенным оказывается и число нефронов в почках, что потенциально и является причиной развития в дальнейшем АГ и патологии почек, вплоть до почечной недостаточности. Для понимания происходящего рационально рассмотреть особенности формирования почек в эмбриогенезе, процесс нефрогенеза. В течение 8 недель эмбрионального развития к моменту рождения в почках формируются три эмбриональные поколения паракринных сообществ (про-нефрос, мезонефрос и метанефрос). Эти этапы, вероятно, являются отражением тех изменений, которые происходили на ранних ступенях филогенеза, когда в каждом из локальных пулов межклеточной среды располагалась «своя» почка и каждый пул локально регулировал биологическую реакцию экскреции. Позже все локальные почки, сформированные согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, объединились в единую почку. Это предположительно является причиной формирования мозаичной структуры канальцев нефрона и регуляции их активности из филогенетически и топологически разных центров. При этом структуры, сформированные на разных ступенях филогенеза, мы полагаем, рассредоточены по длине почечного капилляра в определенной последовательности: филогенетически более ранние сегменты располагаются ближе к собирательным трубочкам в конце капилляра, а филогенетически более поздние — в начале, ближе к капсуле Боумена.
Продолжительность эмбриогенеза у человека составляет 16 недель, однако три четверти нефронов (па-ракринно регулируемых сообществ клеток) окончательно формируются только в течение последнего триместра беременности [7]. Нефроны не могут быть «заложены» позже 16 недель внутриутробного развития, однако окончательно формируются позже. Процесс разветвленного морфонефрогенеза включает врастание собирательных трубочек (проксимальных частей мочеточника) в мезенхимальную первичную массу клеток, дифференцировку их по длине на почечные капилляры и собирательные трубочки. Отдельно клетки мезенхимы далее формируют структуры клубочков, каждый из них «срастается» с почечным капилляром, фрагментом рыхлой соединитель-
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Том 17, № 6 / 2011
ной ткани, формируя функциональную основу будущего нефрона. Этот процесс происходит таким образом, что новые слои нефронов «наслаиваются» на более ранние, формируя в коре почки несколько слоев.
Количество нефронов определяют по числу клубочков; в почке крысы их содержится более 30 тысяч. Поверхностными нефронами считают те, которые располагаются в наружном слое коры и петли которых достигают капсулы почек. Нефроны, которые имеют юкстагломерулярный аппарат, располагаются на границе коркового и мозгового слоя. Между ними локализованы интракортикальные нефроны. Инициатором клубочковой фильтрации является гидродинамическое (гидравлическое) давление в локальном внутрисосудистом пуле межклеточной среды. Средняя величина АД в капиллярах клубочков составляет 40-53 мм рт. ст. Процессу фильтрации противодействует коллоидно-осмотическое давление, равное 16-18 мм рт. ст.; в силу этого давление, которое обеспечивает фильтрацию через клубочковый фильтр, составляет у разных видов животных 8-13 мм рт. ст. [7]. Стенки пор в гломерулярном фильтре имеют отрицательный заряд, поэтому, кроме размера белков, избирательность фильтрации зависит и от заряда молекулы. За счет изменения параметров клубочкового фильтра увеличить или уменьшить фильтрацию можно в пределах 10 %, основную роль в регуляции гломерулярной фильтрации исполняет гидродинамическое давление над фильтром, то есть артериальное давление. Созревание нефронов в почках плодов человека происходит до 35-й недели беременности. После рождения функциональная нагрузка на почки увеличивается, поскольку до рождения реализацию биологической функции эндоэкологии осуществляли клетки плаценты и нефроны матери.
В физиологичном состоянии in vivo всегда функционирует только часть нефронов; остальные нефроны формируют потенциальные возможности более интенсивной реализации биологических функций эндоэкологии. У взрослых крыс почки составляют 0,6-0,8 % массы тела. В двухмесячном возрасте относительная масса почек равна 0,8 г /100 г массы тела. При расчете относительной величины масса почек/масса тела не отмечено больших различий у разных видов позвоночных и человека, нет зависимости и от возраста; более точными являются расчеты на единицу площади поверхности тела [7]. С нашей точки зрения, 1) почечный капилляр, 2) афферентная (эфферентная) артериола мышечного типа (локальный перистальтической насос) и 3) паратубулярная рыхлая соединительная (интерстициальная) ткань являются составными частями нефрона. Только в такой «комплектации» нефрон, как функционально полноценное паракринное сообщество клеток, способен совершать присущую ему функцию.
Использование стандартной стереоскопической техники при определении числа клубочков (нефронов) на аутопсии показало, что внутриутробное нарушение формирования плода сопровождается уменьшением в почках новорожденных числа нефронов. Подобные же изменения при нарушении нормального течения беременности можно выявить и у животных [8]. Следовательно,
540
]
Том 17, № 6 / 2011 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
у человека и экспериментальных животных нарушение биологической реакции экзотрофии (снижение содержания белка в пище) на протяжении всей беременности или более короткого времени приводит к уменьшению числа нефронов в почках, которое может быть снижено на 30-40 %. Вероятно, для формирования нефронов недостаточно азота, поскольку добавление в пищу матери самой простой из аминокислот — глицина — приводит к увеличению числа сформированных нефронов, развитие которых в физиологичных условиях продолжается и в постнатальном периоде. Создается впечатление, что число формируемых у плода нефронов является субстратза-висимым; оно определяется количеством белка в пище и массой образуемых катаболитов — компонентов фракции остаточного азота (мочевина, креатинин, пептиды, аминокислоты) которые «замусоривают» межклеточную среду плода и подлежат удалению путем усиления биологической реакции экскреции — выведения из локального пула внутрисосудистой среды плода в локальный пул первичной мочи в почках матери. Нефропению, которая развивается при нарушении внутриутробного развития плода по причине биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии (низкое содержание белка), могут сопровождать и иные формы недоразвития; интегральным тестом этого является масса тела новорожденного.
У грызунов в момент рождения почки являются незрелыми и число функционирующих нефронов не превышает 20 % того количества, которое имеют взрослые животные [9]. Более вероятно, что недостаточное количество полностью сформированных нефронов в пре- и постнатальном периоде и является причиной развития АГ у животных (и человека) в половозрелом возрасте [10]. Полагают также, что не только уменьшение числа нефронов, но также и внепочечные механизмы участвуют в становлении и развитии АГ в условиях нарушенного нефрогенеза. Это согласуется с данными, согласно которым одностороннее удаление почки (нефрэктомия) у взрослых особей не приводит к развитию АГ, но и не сопровождается нефрогенезом — не происходит формирования новых нефронов. Известно, сколь долго можно жить с одной и даже трансплантированной почкой без формирования АГ [11].
Эксперименты на разных видах животных показывают, что дефекты внутриутробного (эмбрионального) развития могут приводить к нарушениям метаболизма или функции сердечно-сосудистой системы в разные сроки онтогенеза [7]. Наиболее часто для подобных экспериментов используют крыс, которые быстро реагируют на лишение их материнского молока или понижение калорийности пищи. Новорожденные крысята растут и потребляют белки в 20 раз более интенсивно, по сравнению с детьми в раннем постнатальном периоде [12]. Опыты на крысах показали, что ограничение белков в пище во время беременности приводит к уменьшению числа нефронов у потомства и развитию АГ у половозрелых животных [13]. Уменьшение числа нефронов может зависеть от того, происходило ли ограничение содержания белка в пище на протяжении всей беременности или
L2L
гипертензия
более короткое время. Зрелые (метанефрические) почки у крыс начинают образовываться после 12 дней беременности; к 15-му дню ткань почек на 80 % состоит из рыхлой соединительной ткани, 20 % представлено собирательными протоками и эпителием канальцев и практически нет клубочков. К 15-му дню на диете с ограничением белка происходит усиление невоспалительной гибели клеток мезенхимальной ткани по типу апоптоза [13].
После завершения нефрогенеза, односторонняя нефрэктомия не обязательно является причиной становления АГ. В то же время у крыс нефрэктомия в сроки, когда нефрогенез еще не завершен (первые сутки после рождения), есть причина становления АГ у взрослых животных при отсутствии изменений в структуре клубочков. Нефрогенез у крыс продолжается в течение 8 дней после рождения. Односторонняя нефрэктомия в период активного нефрогенеза приводит к некоторому увеличению количества нефронов (компенсаторному нефрогенезу) в оставшейся почке как у крыс, так и у овец. АД у плодов овец, которым одностороннюю не-фрэктомию внутриматочно провели на сотый день беременности (длительность беременности — 130 дней), в возрасте 6 месяцев оказалось существенно выше, по сравнению с контрольными ягнятами [14]. Одностороннее отсутствие почки встречается и у человека с частотой 1/4000 новорожденных и сопровождается увеличением массы (компенсаторной гипертрофией) единственной почки [14]. Остается невыясненным, увеличивается ли в единственной почке число нефронов. У пациентов с одной почкой от рождения уровень систолического АД в течение суток является более высоким, по сравнению с пациентами, которым одну почку удалили в разные сроки после рождения. Гуморальным фактором, который может быть вовлечен в нефрогенез, является секреция мезенхимальными (глиальными) клетками нефротро-фического фактора; инактивация его у мышей приводит к снижению числа нефронов на 30 %; в половозрелом возрасте у таких мышей выявляется АГ. Можно полагать, что аспекты компенсаторного роста и нефрогенеза, которые происходят после односторонней нефрэктомии, зависят от процесса нефрогенеза и являются реальной причиной повышенного АД у взрослых.
Малая масса рожденного в срок ребенка, по причине нарушения питания в пренатальном периоде, соотносится с частотой развития патологии сердечно-сосудистой системы, в частности АГ, и данная связь носит отрицательный характер [15]. Эта гипотеза предполагает, что неблагоприятные влияния в пренатальном периоде индуцируют компенсаторные реакции, которые в условиях высокой пластичности процессов еще не родившегося плода закрепляются in vivo с формированием определенного фенотипа, который можно определить словом «программирование» [16]. Они могут состоять в изменении структуры органов, нарушении биологических функций гомеостаза и эндоэкологии. Такое «программирование» способно изменить адаптивные реакции в постнатальном периоде, формируя состояние повышенной восприимчивости. При этом in vivo возможны такие изменения, которые для противостояния неблагоприятным факторам
541
пениальная
]
А,
гипертензия
внешней среды могут потребовать от организма большего, чем обычно, напряжения физиологичных функций. Состояния запрограммированных изменений физиологичных функций могут быть как результатом нарушения разных аспектов питания в пренатальном периоде, так и более поздних влияний внешней среды (инфекционные патогены) в раннем постнатальном периоде [17]. В рамках этой гипотезы «программирование» способно включать не только индивидуальные симптомы такого состояния, как метаболический синдром, но также почечную недостаточность, бронхиальную астму, остеопороз, нарушения ментальности и даже онкологическую патологию [18]. К подобным изменениям относится и уменьшение числа нефронов в почках, структурное нарушение, которое способно стать основой повышения гидродинамического давления в локальном пуле межклеточной среды, то есть АД.
Низкая масса новорожденного является неспецифичным, но объективным, достоверным тестом нарушения пренатального развития. Причиной этого наиболее часто является невозможность адекватно обеспечить биологическую функцию трофологии (биологической реакции экзотрофии — внешнего питания) при внутриутробном развитии. Эти нарушения могут стать в дальнейшем причиной неадекватного ответа новорожденного на эндогенные (экзогенные) стрессовые ситуации (в частности, состояние гипоксической гипоксии) и афизиологичного распределения крови между внутренними органами и мышечной тканью; не исключено и наличие структурных изменений в почках, надпочечниках и головном мозге. При низкой массе и росте родившегося ребенка почки, печень и поджелудочная железа оказываются менее развитыми, по сравнению с сердцем, мозгом и надпочечниками. При этом снижение массы тела новорожденного выражено в большей степени, чем уменьшение его роста. О возможности в дальнейшем развития «запрограммированной» АГ можно судить на основании снижения массы тела при рождении ребенка более чем на 10 % [19].
С начала XXI века опубликовано более 200 статей относительно взаимоотношения между массой новорожденного и развитием в дальнейшем АГ. Толщина кожной складки над трехглавой мышцей при рождении позитивно коррелирует с частотой развития АГ у детей в возрасте 11 лет. Отношение «вес при рождении/систолическое АД» изменятся при увеличении индекса массы и длины тела новорожденного [20]; отмечена зависимость между массой тела при рождении и динамикой ее увеличения в более зрелом возрасте. Исследование, проведенное в Финляндии, выявило отрицательную корреляцию между величиной систолического АД и массой тела при рождении, не зависящую от веса пациента в момент обследования [21]. В контролируемом экспериментальном исследовании ограничение питания матери и нарушение нормального снабжения плодов субстратами питания (нутриентами) может стать причиной повышения АД [22]. Даже небольшое повышение АД, выявленное в популяции при соблюдении всех условий эпидемиологии и биостатистики, является основой более высокой заболеваемости АГ [23]. В последующих наблюдениях,
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Том 17, № 6 / 2011
которые выполнены на больших группах пациентов в течение многих лет, показана достоверная негативная зависимость между массой тела при рождении и частотой АГ в последующие годы; более того, эта зависимость оказывается более выраженной с годами. Если в молодом возрасте заболеваемость АГ при низкой массе тела при рождении увеличивается на 3 %, то в пожилом она является причиной возрастания заболеваемости уже на
8,5 % [24]. Обобщение результатов дает возможность заключить, что нарушения, которые формируются в ходе пренатального развития и отражаются в изменении физических параметров (масса и размеры) новорожденного, во многом определяют частоту и характер заболеваний, которые развиваются в более зрелом возрасте.
Можно ли уменьшением числа нефронов объяснить те формы АГ, которые развиваются у пациентов с нормальной массой тела при рождении? Снижение числа нефронов может происходить и у новорожденных при нормальной массе тела в момент рождения [19]. При этом отмечена достоверная позитивная зависимость между числом нефронов и массой почек у новорожденных обезьян; в постнатальном периоде такую зависимость отмечают между массой почек и площадью поверхности тела. Следовательно, у новорожденного с массой тела 3 кг число нефронов в почках будет достоверно меньше, чем у плода с массой 4 кг. Можно полагать, что в пренатальном периоде меньшая потребность в реализации биологической функции эндоэкологии («чистоты» межклеточной среды) может стать причиной менее интенсивного формирования нефронов, нефрогенеза. В постнатальном же периоде у ребенка с малой массой тела усиление биологической функции эндоэкологии может происходить не за счет увеличения числа функционирующих нефронов, а только за счет умеренной гипертрофии и повышения функциональной активности нефрона: неоморфогенез в постнатальном периоде не происходит.
Предполагают существование следующей функциональной закономерности: число функционирующих нефронов уменьшается при снижении массы тела или при недостатке нефронов после трансплантации маленькой по размеру донорской почки реципиенту с большой массой тела. Все это предполагает, по нашему мнению, наличие определенной взаимосвязи между количеством образуемого in vivo биологического «мусора» (катаболитов и эндогенных флогогенов — инициаторов биологической реакции воспаления) при метаболизме в первую очередь белков и числом нефронов, которое способно это количество из межклеточной среды удалить при активации биологической реакции экскреции. Возможно, существует дисбаланс между потребностями в активации биологической функции экскреции и экскреторными возможностями почек; это и создает основу как для формирования хронической патологии почек, так и для развития АГ.
Компенсаторное изменение нефрогенеза можно рассматривать как процесс адаптации (?) к дефициту питания при внутриутробном развитии, что приводит к формированию «экономного» фенотипа. Это повышает эффективность утилизации субстратов энергии в постна-
542
]
Том 17, № 6 / 2011 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
тальном периоде, поскольку функция нефронов требует больших затрат аденозинтрифосфата (АТФ), формирует функциональную резистентность к инсулину при реализации стратегии энергетического шунтирования и переключения потоков субстратов энергии (глюкоза и жирные кислоты) от скелетных миоцитов к миокарду и ткани мозга. Недостаточное питание при внутриутробном развитии может стать причиной усиления аппетита в постнатальном периоде и дополнительного отложения жирных кислот в форме триглицеридов в адипоцитах, причиной ожирения и АГ. В экспериментах на мини свиньях показано, что дефицит белков в пище, смоделированный в пренатальном периоде, после рождения сопровождается потреблением большего (на 20 %) количества пищи, по сравнению с контролем. В Южной Африке дети, рожденные в срок, но с низкой массой тела, в постнатальном периоде отличались более высоким аппетитом, ускоренным развитием, склонностью к ожирению и сахарному диабету [25].
Наиболее нежелательным является дефицит белков в пище матери в период эмбриогенеза почек; это является причиной формирования нефропении (снижения числа нефронов) в почках плода с нарушением их функциональной активности. У человека постнатальное развитие ребенка во многом определено особенностями его пренатального периода и может быть прогностическим фактором развития заболеваний в зрелом возрасте [26]. В экспериментах на овцах нарушение утероплацентар-ного кровообращения является причиной в дальнейшем формирования АГ [27]. Недостаточность кровообращения в плаценте сопровождает низкий уровень экспрессии генов циклооксигеназы-2, нарушение гуморальной регуляции во всех паракринных сообществах in vivo, в том числе и в нефронах почек; далеко не все паракринные сообщества являются полностью развитыми к моменту рождения [28]. В свою очередь переедание матерью в период беременности и перегрузка субстратами в пренатальном периоде вынуждает плод депонировать излишнее их количество и столь рано формировать большое число адипоцитов. Это становится «программированной» причиной увеличения массы тела при рождении и достоверным фактором риска в дальнейшем ожирения и симптомов метаболического синдрома.
Как уменьшение поступления белков с пищей во время беременности, так и затруднение кровообращения в плаценте приводит к нарушениям эмбриональной закладки и последующего развития органов, в том числе и почек. Интегральным тестом нарушения внутриутробного развития является низкая масса тела новорожденного. Пропорционально снижению массы тела в почках оказывается сниженным и число нефронов; когда ребенок рождается с малой массой тела и малым числом нефронов в почках, количество их в постнатальном периоде увеличено быть не может, в отличие от массы тела [16]. Почки лишены способности к регенерации (неонефрогенезу), и нефроны при увеличении потребности в их функции могут подвергаться только компенсаторной гипертрофии. Эта структурная и функциональная особенность почек и их структурной единицы (нефрона) и обусловливает
L2L
гипертензия
формирование «запрограммированной» АГ у животных и человека в постнатальном онтогенезе. Так же повышение АД происходит и у крыс после односторонней нефрэктомии, когда оставшееся число нефронов не справляется с поддержанием «чистоты» межклеточной среды, исполнением биологической функции эндоэкологии. В этих условиях для активации биологической реакции экскреции и удаления эндогенных флогогенов малой молекулярной массы приходится привлекать in vivo биологическую реакцию гидродинамического давления во внутрисосудистом локальном пуле межклеточной среды, то есть АД.
Низкая масса тела при рождении (менее 2,5 кг) представляет определенную проблему для здравоохранения [29]. Рождение детей с такой массой тела происходит чаще у представителей афроамериканской части населения и преимущественно в южных районах США. Низкая масса тела представляет наибольшую опасность не для выживания ребенка в раннем постнатальном периоде, а с позиций развития в зрелом возрасте наиболее распространенных в популяции человека заболеваний, включая АГ, атеросклероз и сахарный диабет [30]. Эти данные и явились основой формирования концепции о запрограммированных заболеваниях у человека [31]. Эпидемиологические данные также показывают, что нарушения, которые происходят в пренатальном периоде, могут быть основой тех патологических процессов, которые развиваются в зрелом возрасте. Наиболее явными факторами формирования подобной патологии являются нарушения в пренатальном периоде биологической функции экзотрофии (функции внешнего питания) и гормональной регуляции морфогенеза в периоде эмбриональной закладки органов и их дальнейшем формировании. Наиболее важным в периоде эмбрионального развития (в отношении последующего формирования АГ) является недостаточное количество белка при питании матери, что составляет основу формирования и структурных нарушений в органах и системах.
Когда беременным животным длительно вводили синтетический глюкокортикоид дексаметазон, у потомства почки содержали существенно меньше нефронов; далее на этом фоне развивалась АГ. В более мягких условиях эксперимента, когда беременным самкам вводили дексаметазон в течение 2 дней (на 15-й и 16-й день), уменьшение количества нефронов у крысят достигало 30 % и после рождения происходило становление АГ. Введение дексаметазона в течение 17-го и 18-го дней беременности в той же дозе уменьшало количество не-фронов в почках на 20 %; инъекции же гормона в сроки на 11-й и 12-й, а также на 19-й и 20-й дни влияния на число нефронов уже не оказали, как не было далее и развития АГ. В экспериментах на овцах при длительности беременности 150 дней введение дексаметазона в сроки на 26-й и 28-й дни приводило к повышению АД через 4 месяца после рождения. Повышение АД сохранялось в течение 7 лет, когда овцы были забиты; при этом число нефронов оказалось сниженным на 40 %, по сравнению с контрольными животными. Критичным периодом для ведения дексаметазона является начальная стадия не-
543
пениальная
]
А,
гипертензия
фрогенеза в метанефроне. Механизмы, опосредующие влияние глюкокортикоидов на формирование нефрона, остаются неясными, хотя известно, что глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на клетки рыхлой соединительной ткани и способны регулировать биологическую реакцию воспаления; одновременно они составляют основу синдрома компенсаторной противовоспалительной защиты [47].
При недостаточном питании матери происходит, видимо, формирование биологической реакции стресса, усиление синтеза глюкокортикоидов и увеличение их содержания в тканях плода. Это может превысить в плаценте способность 11р-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 2 инактивировать глюкокортикоиды матери, и они начинают поступать в межклеточную среду плода; возможно, это и является причиной последующего повышения АД [32]. Введение беременным морским свинкам и овцам дексаметазона также отражается на потомстве [33]. Гормоны изменяют функцию почек, вызывают задержку (замедление выведения) ионов Na+ и Н2О, инициируют нейросекреторную активность центров гипоталамуса и продолговатого мозга. Синтез центральных гуморальных медиаторов инициирует усиление потребления воды, увеличивает объем локального внутрисосудистого пула жидкости и соответствующую реакцию барорецепторов. Далее с целью нормализации биологической функции гомеостаза и эндоэкологии и усиления биологической реакции экскреции происходит активация симпатической иннервации миокарда с увеличением инотропной активности и повышением гидродинамического давления [АД] над клубочковым фильтром.
Система ренин-ангиотензин, несомненно, играет важную роль в становлении функции почек [34]. Когда новорожденным крысятам в срок 12 дней после рождения ввели высокие дозы лозартана—антагониста рецепторов 1-го типа для ангиотензина II, то в течение 22 недель у поколения сформировалась АГ и у 42 % особей оказалось уменьшено число нефронов [10]. В экспериментах блокада действия ангиотензина II нарушает нефрогенез. У крыс в сроки, близкие к завершению нефрогенеза, действие дексаметазона приводит к значительной экспрессии генов синтеза ангиотензина II, рецепторов к нему на мембране клеток и усилению функционального ответа. У потомства крыс, матери которых при беременности получали с пищей недостаточное количество белка, выявлена экспрессия генов, включая гены натриевых транспортеров и рецепторов для глюкокортикоидов. Можно полагать, что если процесс нефрогенеза нарушен, то сформированные нефроны могут более медленно реаб-сорбировать ионы Na+ из первичной мочи. Естественно, что это приводит к нарушению биологических функций гомеостаза и эндоэкологии, накоплению в межклеточной среде ионами Na+ и Н2О. Для компенсации возникших нарушений необходимо активировать биологическую реакцию экскреции путем усиления реакции АД. По нашим представлениям, АД — это физической фактор, биологическая реакция, которая призвана повысить гидродинамическое давление над клубочковым фильтром, во внутрисосудистом локальном пуле межклеточной
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Том 17, № 6 / 2011
среды и активировать биологическую реакцию экскреции, вывести избыток ионов Na+, катаболитов, воды и восстановить биологическую функцию эндоэкологии.
Получена информация и относительно влияния нарушений в пренатальном периоде на становление системы ангиотензина II в паракринных сообществах головного мозга. Показано, что ангиотензин II может быть медиатором, который участвует в формировании активной гуморальной секреции и симпатической центробежной иннервации с уровня сосудодвигательного центра продолговатого мозга, нейросекреции аргинина вазопрес-сина, задержки in vivo воды и формировании ощущения жажды [35]. Усиление синтеза ангиотензина II отмечено в клетках головного мозга у крыс со спонтанной АГ линии Окамото, у крыс в условиях дезоксикортикосте-рон + NaCl модели АГ, линии БаЫ-сольчувствительных крыс, а также на моделях почечной гипертензии и при использовании технологии выбывания генов. У мышей в условиях выбивания гена ренина отмечено изменение регуляторных систем, как зависимых, так и не зависимых от системы ангиотензина II и в большей мере определенных изменениями проницаемости гематоэнцефалического барьера. Кратковременное воздействие дексаметазона в пренатальном периоде приводит к активации экспрессии рецепторов типа-1 для ангиотензина II в гипоталамусе и продолговатом мозге и усилению синтеза ангиотензиногена. Даже кратковременное действие дексаметазона при беременности не проходит для плода бесследно.
Воздействие тестостерона при беременности является условием нарушения формирования плода с уменьшением в постпубертатном периоде чувствительности к инсулину [36], а позже и с развитием патологии сердечно-сосудистой системы. Ограничение белка в пище в равной мере вызывает снижение числа нефро-нов в почках независимо от пола родившихся, однако нефронов в почках самцов крыс меньше, по сравнению с самками. В то же время избыток пищи в пренатальном периоде приводит после рождения к формированию ожирения только у самок [37]. Методы телеметрии АД у крыс показали, что вскоре после рождения АД у крыс с программированными нарушениями является одинаково нормальным у самцов и самок. Однако в дальнейшем (по истечении 3-4 недель) повышенный уровень АД у самок стабилизируется, а у самцов продолжает увеличиваться, как результат «запрограммированной» АГ. Кастрация избавляет самцов от АГ; овариэктомия вызывает прогрессирование АГ, которое замедляется при проведении заместительной терапии эстрогенами [38].
Половые гормоны, гуморальные медиаторы морфогенеза, реализации герминативной, биологической функции (функции размножения) способны оказывать влияние как на становление структуры органов в эмбриогенезе, так и на регуляцию функции воспроизведения вида. Функция половых гормонов, по сути, является анаболической и структурообразующей; первые недели эмбрионального развития происходят без влияния половых гормонов, пока не сформируются паракринные сообщества клеток архигипоталамуса, которые и запустят синтез половых гормонов и половую диффе-
544
]
Том 17, № 6 / 2011 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
ренцировку морфогенеза. Основная функция половых гормонов является анаболической в течение как пре-, так и постнатального периода. Не исключено, что еще во внутриутробном периоде, на уровне функционально разных паракринных сообществ клеток половые гормоны начинают регулировать функцию локальных перистальтических насосов. Они активируют синтез клетками мезотелия (эндотелия) в первичных сосудах оксида азота (NO), дилатацию гладкомышечных клеток, наполнение просвета насоса межклеточной средой и при активации волны перистальтики усиление перфузии клеток в тех паракринных сообществах, которые далее в эмбриогенезе сформируют все, в том числе и герминативные, органы. В ядрах гормонзависимых клеток половые гормоны экспрессируют активность генов, которые усиливают синтез рецепторов для поглощения клетками субстратов, что и позволяет осуществить анаболическое действие. Можно полагать, что в постнатальном периоде активация функции гормонзависимых органов требует усиления перфузии, что можно достигнуть путем повышения гидродинамического давления в локальном внутрисосудистом пуле межклеточной среды. Можно предположить, что и при реализации биологической функции размножения (поддержания вида) биологическая реакция гидродинамического давления [АД] имеет большое значение.
Однако каким образом нефрон (структурная и функциональная единица почек) способен длительно обеспечивать реализацию биологической функции экскреции в условиях увеличения массы тела при физиологичном количестве нефронов и при уменьшении числа нефронов при постоянной массе тела. Нормально функционирующий нефрон (паракринное сообщество клеток) в процессе компенсаторной гипертрофии становится длиннее; увеличивается внутренний и внешний диаметр почечного капилляра; в гломерулах увеличивается число капилляров и возрастает объем крови в клубочке, происходит дилатация афферентной артериолы и умеренное спазмирование эфферентной артериолы как составной части нефрона. Это приводит к увеличению гидродинамического давления крови в капиллярах и увеличению уровня гломерулярной фильтрации в каждом нефроне [39]. Общий уровень гломерулярной фильтрации в почках возрастает при увеличении массы тела или при уменьшении количества функционирующих нефронов. На основании экспериментов с системой ренин-ангиотензин сделан вывод, что действие локального гуморального медиатора ангиотензина II является причиной уменьшения фильтрации в нефроне, но механизмы этого действия пока не понятны [40]. Заметим, что в пренатально сформированных почках (метанефросе) постоянно функционируют не все нефроны; при необходимости активировать биологическую функцию эндоэкологии и увеличение биологической реакции экскреции дополнительные нефроны начинают функционировать и обеспечивать потребности in vivo. Однако в условиях нефропении увеличение экскреции можно достигнуть путем гипертрофии функционирующих нефронов.
L2L
гипертензия
Клетки плотного пятна нефрона (macula densa) содержат две эффекторные системы: 1) усиление секреции ренина и вазоконстрикция афферентной артериолы и 2) редукция синтеза АТФ и вазодилатация эфферентной артериолы [41]. Однако такие механизмы приводят к нежелательным последствиям: внутрипочечное введение ангиотензина II вызывает задержку NaCl в локальном внутрисосудистом пуле межклеточной среды и перегрузку его по объему, формируя повышение гидродинамического (артериального) давления. Постепенно прогрессивно уменьшается число функционирующих нефронов по причине высокого гидродинамического давления в клубочках, развивается гломерулосклероз, появляется неселективная протеинурия с последующим формированием тубулоинтерстициального воспаления [42].
На пренатальной модели нарушения питания плода, созданной путем уменьшения кровотока в плаценте, отмечены проходящие нарушения в системе ренинангиотензин II при уменьшении содержания митохондриальной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) для ренина в паренхиме почек пренатально; однако эта система активируется только после рождения [43]. Андрогены увеличивают ответную реакцию почек на введенный ангиотензин II [44]. Показано также, что при формировании «программированной» АГ вследствие нарушения плацентарного кровотока концентрация тестостерона в крови увеличивается. Не исключено, что тестостерон способен экспрессировать синтез рецепторов и увеличивать чувствительность системы реализации действия ангиотензина II в почках, что сопровождается увеличением содержания мРНК для ренина и ангиотензиногена. Изменение активности системы ренин-ангиотензин II при действии эстрогенов, вероятно, может прояснить особенности «программируемой» АГ у животных разного пола. Эстрадиол способен одновременно изменять синтез тканями ангиотензинпревращающего фермента и синтез рецепторов 1-го типа (АТ1) для ангиотензина II. Эстрадиол уменьшает образование ангиотензина II, потенциального вазоконстриктора, и таким образом нормализует (снижает) АД в локальном внутрисосудистом пуле межклеточной среды [45]. Изменение эстрадиолом формирования ангиотензина II и синтеза ренина может быть тем фактором, который определяет протективное действие эстрогенов при формировании «запрограммированной» АГ в пренатальном периоде.
Повышение экспрессии генов рецепторов АТ1 для ангиотензина II при действии дексаметазона в пренатальном периоде у овец и становление после этого АГ указывает, что длительная активация синтеза ангиотензина II в условиях гипертрофии нефронов может быть задействована в формировании «запрограммированной» АГ [46]. Это можно расценивать как участие ангиотензина II в регуляции функции нефрона в зависимости от гидродинамического давления в артериальном русле, которое предназначено для осуществления биологических функций гомеостаза, эндоэкологии и компенсаторной активации биологической реакции экскреции. Более того, у крыс Dahl сольчувствительной линии и у крыс
545
пениальная
]
А,
гипертензия
со спонтанной АГ нарушение барорецепторной рефлексии, вероятно, на уровне центральных механизмов происходит задолго до повышения АД. Если беременным животным инъекции дексаметазона провести на фоне предварительного введения каптоприла, препарат блокирует образование ангиотензина II и повышения АД не происходит в течение 8 недель. Длительность этого периода, видимо, может быть определена ингибированием системы ангиотензина II в почках, которое развивается в нормально сформированных нефронах. Блокада синтеза ангиотензина II может предотвратить формирование АГ путем реализации биологической реакции экскреции [47].
Система ренин-ангиотензин II является регулятором АД и «объемного» гомеостаза. Вынесена оценка и возможной роли системы ренин-ангиотензин II в формировании «программируемой» АГ при нарушении биологической функции экзотрофии в сроки эмбриогенеза при внутриутробном развитии [48]. Обращает на себя внимание увеличение количества рецепторов типа 1 к ангиотензину II на плазматической мембране клеток тех нейросекреторных ядер гипоталамуса [49], которые, можно полагать, призваны регулировать in vivo биологические функции гомеостаза и эндоэкологии путем реализации (усиления) биологической реакции гидродинамического давления. При этом нежелательная активация системы ренин-ангиотензин II в почках проявляется в выраженном увеличении активности ренина в плазме крови; ее можно наблюдать после установления повышенного АД [50]. Важно, что формируемое в пренатальном периоде повышение АД можно предотвратить введением блокаторов системы ренин-ангиотензин II на разных этапах. Следовательно, повышение АД в пренатальном периоде вследствие дефицита поступления белков можно предотвратить путем блокады системы ренин-ангиотензин II. Однако важно понять, что мы не устраняем при этом патологическое действие дефицита белков, а просто блокируем компенсаторную биологическую реакцию, формирующуюся in vivo в самом нефроне с целью уменьшить возникающие при дефиците белка нарушения в «муниципальной» регуляции функции нефрона.
Немного известно о роли вегетативной нервной системы в регуляции филогенетически более поздней реабсорбции ионов Na+ и Cl- в проксимальных канальцах нефрона при действии натрийуретических пептидов; филогенетически более ранних процессов реабсорбции ионов в дистальных канальцах при действии альдосте-рона и еще более древнем процессе реабсорбции воды в собирательных трубочках аквапоринами при действии аргинина-вазопрессина — гуморального медиатора гипоталамуса. Становление гуморальной регуляции этих процессов произошло тогда, когда вегетативная нервная система еще не была сформирована, но нейросекреторные ядра гипоталамуса, можно полагать, уже тысячелетиями регулировали процессы метаболизма и все биологические функции, в том числе и почек. Исходя из этого, понятно, почему данные об участии вегетативной нервной системы в становлении «запро-
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Том 17, № 6 / 2011
граммированной» АГ в постнатальном периоде являются отчасти противоречивыми [51]. Повышенный уровень катехоламинов (адреналина) в крови новорожденные при снижении содержания белка в рационе матери и моделировании нарушения кровообращения в плаценте больше указывает на роль гуморальной (гормональной) регуляции, чем медиаторов (норадреналина) в симпатической нервной системе [52]. Однако денервация почек в постнатальном периоде у животных с «программированной» АГ нормализует АД и не влияет на АД у контрольных животных [53].
У животных с «запрограммированной» АГ в плазме крови (межклеточной среде) повышено содержание активных форм О2 и активировано свободнорадикальное окисление [54, 55]; реально это можно оценить как тест активации биологической реакции воспаления. Усиление окисления супероксид-анионами в межклеточной среде является одним из этапов биологической реакции воспаления, предназначенной для физиологичной денатурации эндогенных флогогенов (биологического «мусора» большой молекулярной массы), формирования афизио-логичного эпитопа перед тем, как его опсонизируют компоненты комплемента и далее фагоцитируют оседлые макрофаги интерстициальной ткани, в том числе и интимы артерий. В эксперименте с нарушением внутриутробного развития плода и формированием «программированной» АГ введение миметика супероксид-дисмутазы (Темпол) способно устранить повышение АД [56]. В каждом из паракринных сообществ активировать секрецию нейтрофилами активных форм О2 способен ангиотензин II, который клетки связывают своими рецепторами 1-го типа, расположенными на плазматической мембране [57]. Более вероятно, что усиление продукции активных форм О2 в межклеточной среде у новорожденных в условиях нарушения биологических функций гомеостаза и эндоэкологии является отражением активации эндогенного воспаления — биологической реакции воспаления с целью поддержания «чистоты» межклеточной среды. Усиление же секреции ангиотензина II, можно предположить, направлено на поддержание функциональной активности разных паракринных сообществ клеток как первичных функциональных единиц каждого из органов, в том числе и почек.
Можно полагать, что система ренин-ангиотензин II вовлечена в патофизиологические механизмы внутриматочного развития плода и последующее формирование «запрограммированной» АГ. Активность (содержание) ренина в плазме крови при рождении у детей с нарушением внутриутробного развития повышена и негативно коррелирует с массой тела [58]. Низкое содержание белка в диете беременных крыс сопровождается увеличением АД у новорожденных и повышенной активностью ангиотензинпревращающего фермента в ткани легких. Введение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с 2-4-недельного возраста способно предотвратить повышение АД у крыс с внутриутробно нарушенным развитием до возраста 12 недель [59]. Изменение эн-дотелийзависимой вазодилатации артериол головного мозга отмечено у взрослых животных с АГ и анамнезом
546
]
Том 17, № 6 / 2011 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
внутриутробно нарушенного развития, несмотря на нормализацию АД, которая произошла после введения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Эти данные можно расценивать таким образом, что уменьшение биодоступности NO при активации ангиотензином II синтеза и секреции эндотелиальными клетками активных форм О2 — не единственная причина нарушения функции артериол мышечного типа—поток-индуцированной дилатации.
Не исключено, что изменения в системе ренинангиотензин II отчасти определены повышением секреции глюкокортикоидов надпочечниками матери. Введение глюкокортикоидов детям в раннем постнатальном периоде является причиной повышения уровня АД к возрасту 14 лет [60]. Минералокортикоидное их действие может исполнять определенную роль и в становлении «запрограммированной» АГ. Не исключено, что действие глюкокортикоидов определено их минералокортикоид-ной активностью в периоде внутриутробного развития и его нарушений, а также тем, что с их количеством может не справиться в плаценте 11 Р-гидроксистероид-дегидрогеназа типа 2. Этот фермент формирует фетоплацентарный функциональный барьер, предотвращая проникновение глюкокортикоидов матери в организм плода [48]. Потомство крыс, матерям которых вводили карбонексолон (ингибитор 11Р-гидроксистероид-дегидрогеназы) имели повышенное АД. Не исключено, что в формировании «запрограммированной» АГ определенная роль принадлежит и нарушению биодоступности для гладкомышечных клеток артериол мышечного типа того гуморального медиатора — NO, фактора релаксации гладкомышечных клеток, который синтезируют и секретируют клетки эндотелия. У потомства с внутриутробным нарушением развития при уменьшении пищевого рациона матери в 2 раза достоверно понижено содержание NO как фактора вазодилатации, что определено в экспериментах на мезентериальных артериолах мышечного типа у крыс [56].
Накопленная информация дает основание полагать, что нарушение взаимоотношения NO^-активные формы О2 на уровне паракринных сообществ, вероятно, определяет основу всех изменений в организме матери, которые в пренатальном периоде формируют «запрограммированную» АГ у плодов. Не все авторы согласны с наличием генетических дефектов в системе формирования и реализации биологической реакции повышения гидродинамического (артериального) давления. Более того, кроме возможного генетического дефекта в пренатальном периоде, можно выявить в тканях плодов наличие продуктов химического взаимодействия NO и активных форм О2 — азотирозинов, что приводит к инактивации NO; это, в частности, в почках становится тем фактором, который препятствует формированию оптимального количества нефронов. Введение акцепторов активных форм О2 способно понизить АД у взрослых крыс со спонтанной АГ [61]. Эффективным оказывается введение акцепторов активных форм О2 и в пренатальном периоде [62]. В качестве захватчиков активных форм О2 in vivo авторы применяли аскорбиновую кислоту,
1Я.
гипертензия
а-токоферол и таурин. Повышение содержания в пище матери этих веществ, которые улучшают биодоступность NO для гладкомышечных клеток артериол, восстанавливают функцию локальных перистальтических насосов и перфузию во всех паракринных сообществах, способно купировать АД у крыс со спонтанной АГ. При таком лечении в 7-й и 10-й дни эмбрионального становления отмечено нормальное формирование нефронов и канальцев в мозговом веществе почек на протяжении последующих 28 дней [41]; это действие было сохранено и на протяжении последующих двух недель постнатального периода. Подобная терапия нормализует АД у крыс со спонтанной АГ на протяжении 48 недель после рождения.
Постоянная величина «масса почек/масса тела» у всех видов экспериментальных животных в физиологичных условиях является основой того, что каждый нефрон, образно говоря, обслуживает определенное число клеток, осуществляя выведение (экскрецию) продуцируемых ими катаболитов. При патологических процессах, когда количество катаболитов и эндогенных флогогенов (продуктов гибели клеток малой молекулярной массы) увеличивается или когда происходит существенное увеличение числа клеток in vivo (при ожирении), экскреторная нагрузка на каждый работающий нефрон возрастает. В физиологичных условиях в подобных ситуациях к работе подключаются резервные нефроны и выраженного увеличения гломерулярной фильтрации в каждом из них не происходит. У пациентов с врожденно сниженным количеством нефронов увеличение «замусоривания» межклеточной среды в условиях ограниченного количества резервных нефронов происходит увеличение экскреторной нагрузки на каждый из них. Это требует увеличения производительности нефронов, что можно достигнуть только за счет развития их гипертрофии. При этом для увеличения биологической реакции экскреции необходимо повысить гидродинамическое давление над фильтром, что достигается путем повышения гидродинамического давления в локальном внутрисосудистом пуле межклеточной среды — усиления биологической реакции АД. Чем меньше число функционирующих нефронов, тем в большей мере увеличивается АД с целью реализации биологической функции эндоэкологии — поддержания «чистоты» межклеточной среды организма.
В то же время гипертрофия нефрона является ограниченной: она может происходить только до тех пор, пока процесс активной фильтрации через клубочковый фильтр не превышает возможностей пассивной реабсорбции, и эти процессы являются сбалансированными; не происходит потери компонентов межклеточной среды (первичной мочи) с окончательной мочой, и не нарушена «муниципальная» регуляция в нефроне, как паракринном сообществе клеток. В рамках «муниципальной» регуляции усиление гломерулярной фильтрации в клубочках сопровождается увеличением пассивной реабсорбции в проксимальных канальцах; осуществляют это в нефроне механизмы гломерулотубулярной прямой связи. Когда же фильтрация в гломерулах увеличивается настолько, что проксимальные канальцы не в силах пассивно (путем
547
пениальная
]
А,
гипертензия
эндоцитоза) реабсорбировать все количество профильтрованных белков и субстратов, и возникает опасность потери межклеточной среды, механизмы обратной тубу-логломерулярной связи, более вероятно, ограничивают фильтрацию путем спазмирования афферентной атерио-лы. Мы полагаем, что афферентная артериола мышечного типа является анатомически и функционально частью нефрона, его локальным перистальтическим насосом, который подвержен «муниципальной» регуляции на уровне нефрона. Гуморальным медиатором тубулогломе-рулярной обратной связи в нефроне является, вероятно, ангиотензин II.
Можно полагать, что механизмы тубулогломеру-лярной обратной связи сформировались в филогенезе намного позже гломерулярнотубулярной прямой связи. Синтезированный мезенхимальными клетками нефрона ангиотензин II способен блокировать биодоступность NO для гладкомышечных клеток афферентной артериолы путем усиления продукции эндотелием супероксид-анионов и инактивации NO с образованием пероксини-тритов. Отсутствие первой фазы (фазы наполнения) и дилатации локального насоса приводит к тому, что при действии эндотелина афферентная артериола постоянно пребывает в состоянии умеренного сокращения. Такая «муниципальная» регуляция на уровне нефрона вызывает умеренное понижение гломерулярной фильтрации, приводя ее в соответствие с возможностями пассивной реабсорбции. Спазмированные афферентные артериолы почек повышают периферическое сопротивление кровотоку и замедляют реализацию биологической функции эндоэкологии. Однако механизмы «федеральной» регуляции с уровня сосудодвигательного центра продолговатого мозга в стремлении ликвидировать «замусоривание» межклеточной среды продолжают активировать биологическую реакцию АД с целью усилить гломерулярную фильтрацию. Функциональное несоответствие «муниципальной» и «федеральной» регуляции может быть причиной формирования «запрограммированной», врожденной АГ, как в эксперименте, так и в клинике. Однако в литературе данных о подобной регуляции пока нет.
Гидродинамическое давление в артериальном русле локального пула внутрисосудистой среды — АД — является, с нашей точки зрения, биологической реакцией, которая задействована в реализации нескольких биологических функций: гомеостаза, эндоэкологии и функции компенсации. АД является физическим фактором нормализации процессов метаболизма in vivo, поэтому, если в едином или локальных пулах межклеточной среды происходит накопление катаболитов малой молекулярной массы (менее 70 кДа) или афизиологичных протеинов, первым этапом выведения их из внутрисосудистого пула является усиление фильтрации через мембрану гломерул. Для этого требуется увеличить гидродинамическое давление над фильтром и одновременно пропорционально усилить реабсорбцию воды, субстратов и метаболитов из первичной мочи в проксимальных канальцах не-фрона. Однако в нефроне — паракринном сообществе, являющемся структурной и функциональной единицей почек, — активная фильтрация в гломерулах не может
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Том 17, № 6 / 2011
быть больше пассивной реабсорбции в проксимальных канальцах. Соотношение этих процессов в нефроне отслеживают механизмы тубулогломерулярной обратной связи; гуморальными медиаторами этой связи являются ренин и ангиотензин II. В силу этого функциональные возможности отдельно взятого нефрона оказываются ограниченными, поэтому в поддержании биологической функции эндоэкологии большое значение имеет количество резервных нефронов. Если число нефронов, сформированных в раннем эмбриогенезе, оказывается недостаточным, это является условием компенсаторного повышения АД, развития почечной недостаточности с развитием выраженного нарушения биологической функции эндоэкологии.
Литература
1. Baker D.J. Fetal programming of coronary heart disease // Trends Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 13, № 9. — Р. 364-368.
2. Gluckman P.D., Hanson M.A. Living with the past: evolution, development and patterns of disease // Science. — 2004. — Vol. 305, № 5691. — Р. 1733-1736.
3. Forrester T. Historic and early life origins of hypertension in Africans // J. Nutr. — 2004. — Vol. 134, № 1. — Р. 211-216.
4. Rao S., Yajnik C.S., Kanade A. et al. Intake of micronutrient-rich foods in rural Indian mothers is associated with the size of their babies at birth: Pune Maternal Nutrition Study // J. Nutr. — 2001. — Vol. 131, № 4. — Р. 1217-1224.
5. Титов В.Н. Теория биологических функций и ее применение при выяснении патогенеза распространенных заболеваний человека // Успехи соврем. биологии. — 2008. — Т. 128, № 5. — С. 435^52.
6. Quaggin S.E., Kreidberg J.A. Development of the renal glomerulus: good neighbors and good fences // Development. — 2008. — Vol. 135, № 4. — Р. 609-620.
7. Длоуга Г., Кршечек И., Наточин Ю. Онтогенез почки. — Л.: «Наука», 1981. — 182 с.
8. Gilbert T. Vitamin A and kidney development // Nephrol. Dial. Transplant. — 2002. — Vol. 17, Suppl. 9. — P. 78-80.
9. Moritz K.M., Wintour E.M. Functional development of the meso- and metanephros // Pediatr. Nephrol. — 1999. — Vol. 13, № 2. — Р. 171-178.
10. Ingelfinger J.R., Woods L.L. Prenatal programming, renal development, and adult renal function // Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol. 15, № 2. — Р. 46S-49S.
11. Mei-Zahav M. Ambulatory blood pressure monitoring in children with a solitary kidney- comparison between unilateral renal agenesis and uninephrectomy // Blood. Press. Monit. — 2001. — Vol. 6, № 5. —
Р. 263-267.
12. Vehaskari V.M. Prenatal programming of adult hypertension in the rat // Kidney. Int. — 2001. — Vol. 59, № 1. — P. 238-245.
13. Woods L.L., Ingelfinger J.R., Rasch R. Modest maternal protein restriction fails to program adult hypertension in female rats // Am. J. Physol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2005. — Vol. 289, № 4. — Р. 1131-1136.
14. Bard J.B.L. Growth and death in the developing mammalian kidney: signals, receptors and conversations // B^ssays. — 2002. — Vol. 24,
№ 1. — Р. 72-82.
15. Barker D.J., Bagby S.P. Developmental antecedents of cardiovascular disease: A historical perspective // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — Vol. 16, № 9. — Р 2537-2544.
16. Bagby S.P. Maternal nutrition, low nephron number and hypertension in later life: pathways of nutritional programming // J. Nutr. — 2007. — Vol. 137, № 4. — P. 1066-1072.
17. Lackland D.T., Bendall H.E., Osmond C. et al. Low birth weights contribute to high rates of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States // Arch. Intern. Med. — 2000. — Vol. 160, № 10. — P. 1472-1476.
18. Osmond C., Barker D.J. Fetal, infant and childhood growth are predictors of coronary heart disease, diabetes, and hypertension in adult men and women // Environ. Health. Perspect. — 2000. — Vol. 108, Suppl. 3. — P. 545-553.
548
L2L
]
Том 17, № 6 / 2011 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
гипертензия
19. Hughson M., Farris A.B., Douglas-Denton R. et al. Glomerular number and size in autopsy kidneys: the relationship to birth weight // Kidney Int. — 2003. — Vol. 63, № 6. — Р 2113-2122.
20. Leon D.A., Koupilova I., Lithell H.O. et al. Failure to realize growth potential in utero and adult obesity in relation to blood pressure in 50 year old Swedish men // Biochim. Med. J. — 1996. — Vol. 312, № 7028. — Р 401-406.
21. Jarvelin M.R., Sovio U., King V. et al. Early life factors and blood pressure at age 31 years in the 1966 northern Finland birth cohort // Hypertension. — 2004. — Vol. 44, № 6. — Р. 838-846.
22. Armitage J.A., Lakasing L., Taylor P.D. et al. Developmental programming of aortic and renal structure in offspring of rats fed fat-rich diets in pregnancy // J. Physiol. — 2005. — Vol. 565, № 1. — Р. 171-184.
23. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension // Lancet. — 1998. — Vol. 351, № 9579. — P. 1755-1762.
24. Curhan G.C., Cherrow G.M., Willett W.C. et al. Birth weight and adult hypertension and obesity in women // Circulation. — 1996. — Vol. 94, № 6. — Р 1310-1315.
25. Levitt N.S., Lambert E.V., Woods D., Seckl J.R., Hales C.N. Adult BMI and fat distribution but not height amplify the affect of low birth weight on insulin resistance and increased blood pressure in 20-year-old South Africans // Diabetologia. — 2005. — Vol. 48, № 6. — P. 1118-1125.
26. Falkner B., Hulman S., Kushner H. Birth weight versus childhood growth as determinants of adult blood pressure // Hypertension. — 1998. — Vol. 31, № 1. — P. 145-150.
27. Alexander B.T., Hendon A.E., Ferril G., Dwyer T.M. Renal denervation abolishes hypertension in low-weight offspring from pregnant rats with reduced uterine perfusion // Hypertension. — 2005. — Vol. 45, № 4. — P. 754-758.
28. Baserga M., Hale M.A., Wang Z.M. et al. Uteroplacental insufficiency alters nephrogenesis and downregulates cyclooxygenase-2 expression in a model of IUGR with adult-onset hypertension // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2007. — Vol. 292, № 5. — Р. 1943-1955.
29. Ojeda N.B., Grigore D., Alexander B.T. Developmental programming of hypertension insight from animal models of nutritional manipulation // Hypertension. — 2008. — Vol. 52, № 1. — Р. 44-50.
30. Huxley R.R., Shiell A.W., Law C.M. The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure: a systematic review of the literature // J. Hypertens. — 2000. — Vol. 18, № 7. — Р 815-831.
31. Symonds M.E., Stephenson T., Gardner D.S., Budge H. Long-term effects of nutritional programming of the embryo and fetus: mechanisms and critical windows // Reprod. Fertil. Dev. — 2007. — Vol. 19, № 1. — Р. 53-63.
32. Langley-Evans S.C. Developmental programming of health and disease // Proc. Nutr. Soc. — 2006. — Vol. 65, № 1. — Р. 97-105.
33. Dodic M., Moritz K., Koukoulas I., Wintour M. Programmed hypertension: kidney, brain or both? // Trends. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 13, № 9. — Р 403^08.
34. Guron G., Frilberg P. An intact renin-angiotensin system is a prerogative site for normal renal development // J. Hypertens. — 2000. — Vol. 18, № 2. — P. 123-137.
35. Morimoto S., Casselle M.D., Sigmund C.D. Glial-and neuronal-specific expression of the rennin-angiotensin system in brain alters blood pressure, water intake, and salt preference // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277, № 36. — Р. 33235-33241.
36. Crespi E.J., Steckler T.L., Mohankumar P.S., Padmanabhan V. Prenatal exposure to excess testosterone modifies the developmental trajectory of the insulin-like growth factor system in female sheep // J. Physiol. — 2006. — Vol. 572, № 1. — Р. 119-130.
37. King A.J., Olivier N.B., Mohankumar P.S. et al. Hypertension caused by prenatal testosterone excess in female sheep // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 292, № 6. — Р Е1837-Е1841.
38. Khan I., Dekou V., Hanson M., Poston L., Taylir P. Predictive adaptive responses to material high-fat diet prevent endothelial dysfunction but not hypertension in adult rat offspring // Circulation. — 2004. — Vol. 110, № 9. — P. 1097-1102.
39. Hostetter T.H., Olson J.L., Rennke H.G. et al. Hyperfiltration in remnant nephrona: A potentially adverse response to renal ablation // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. — Vol. 12, № 6. — Р 1315-1325.
40. McCausland J.E., Bertram J.F., Ryan G.B., Alcorn D. Glomerular number and size following chronic angiotensin II blockade in the postnatal rat // Exp. Nephrol. — 1997. — Vol. 5, № 3. — Р. 201-209.
41. Komlosi P., Fintha A., Bell P.D. Renal Cell-to-cell communication via extracellular ATP // Physiology. — 2005. — Vol. 20, № 2. — Р. 86-90.
42. Griffin K.A., Picken M.M., Churchill M. et al. Functional and structural correlates of glomerulosclerosis after renal mass reduction in the rat // J. Am. Soc. Nephrol. — 2000. — Vol. 11, № 3. — Р 497-506.
43. Grigore D., Ojeda N.B., Robertson E.B. et al. Placental insufficiency results in temporal alterations the renin angiotensin system in male hypertensive // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2007. — Vol. 293, № 2. — P. R804-R811.
44. Song J., Kost C.K., Martin D.S. Androgens augment renal vascular responses to ANG II in New Zealand genetically hypertensive rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2006. — Vol. 290, № 6. — Р 1608-1615.
45. Ferrario C.M., Chappell M.C. Novel angiotensin peptides // Cell. Mol. Life. Sci. — 2004. — Vol. 61, № 21. — Р 2720-2727.
46. Head C.A., Mayorov D.N. Central angiotensin and baroreceptor control of circulation // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 2001. — Vol. 940. — P. 361-379.
47. Seckl J.R. Glucocorticoid programming of the fetus: adult phenotypes and molecular mechanisms // Mol. Cell. Endocrinol. — 2001. — Vol. 185, № 1-2. — Р 61-71.
48. Ceravolo G.S., Franco M.C., Carneiro-Ramos M.S. et al. Enalapril and losatran restored blood pressure and vascular reactivity in intrauterine undernourished rats // Life. Sci. — 2007. — Vol. 80, № 8. — Р. 782-787.
49. Pladys P., Lahaie I., Cambonie G. et al. Role of brain and peripheral angiotensin II in hypertension and altered arterial baroreflex programmed during fetal life in rat // Pediatr. Res. — 2004. — Vol. 55, № 6. — Р. 1042-1049.
50. Sahajpal V., Ashton N. Renal function and angiotensin AT1 receptor expression in young rats following intrauterine exposure to a maternal low-protein diet // Clin. Sci. — 2003. — Vol. 104, № 6. — P. 607-614.
51. Boguszewski M.C., Johannsson G., Fortes L.C., Sverrisdottir Y.B. Low birth size and final height predict high sympathetic nerve activity in adulthood // J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22, № 6. — Р. 1157-1163.
52. Weitz G., Deckert P., Heindl S. et al. Evidence for lower sympathetic nerve activity in young adults with low birth weight // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21, № 5. — Р 943-950.
53. Racasan S., Braam B., Koomans H.A., Joles J.A. Programming blood pressure in adult SHR by shifting perinatal balance of NO and reactive oxygen species toward NO: the inverted Barker phenomenon // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2005. — Vol. 288, № 4. — Р. F626-F636.
54. Touyz R.M., Schiffrin E.L. Reactive oxygen species in vascular biology: implications in hypertension // Histochem. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 122, № 4. — Р. 339-352.
55. Franco M.C., Kawamoto E.M., Gorjao R. et al. Biomarkers of oxidative stress and antioxidant status in children born small for gestational age: evidence of lipid peroxidation // Pediatr. Es. — 2007. — Vol. 62, № 2. — Р. 204-208.
56. Stewart T., Jung F.F., Manning J., Vehaskari V.M. Kidney immune cell infiltration and oxidative stress contribute to prenatally programmed hypertension // Kidney. Int. — 2005. — Vol. 68, № 5. — Р. 2180-2188.
57. Chabrashvili T., Kitiyakara C., Blau J. et al. Effects of ANG II type 1 and 2 receptors in oxidative stress, renal NADPH oxidase, and SOD expression // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physol. — 2003. — Vol. 285, № 1. — P. R117-R124.
58. Martyn C.N., Lever A.F., Morton J.J. Plasma concentrations of inactive renin in adult life are related to indicators of fetal growth // J. Hy-pertens. — 1996. — Vol. 14, № 7. — Р 881-886.
59. Sherman R.C., Langley-Evans S.C. Early administration of angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril prevents the development of hypertension programmed by intra-uterine exposure to a maternal low-protein diet in the rat // Clin. Sci. — 1998. — Vol. 94, № 4. — Р. 373-381.
60. Doyle L.W., Ford G.W., Davis N.M., Callanan C. Antenatal corticosteroid therapy and blood pressure at 14 years of age in protein children // Clin. Sci. — 2000. — Vol. 98, № 2. — Р 137-142.
61. Vaziri N.D., Ni Z., Oveisi F., Trnavsky-Hobbs D.I. Effect of antioxidant therapy on blood pressure and NO synthase expression in hypertensive rats // Hypertension. — 2000. — Vol. 36, № 6. — Р. 957-964.
62. Zhan C.D., Sindhu R.K., Vaziri N.D. Up-regulation of kidney NAD(P)H oxidase and calcineurin in SHR: reversal by lifelong antioxidant supplementation // Kidney Int. — 2004. — Vol. 65, № 1. — Р. 219-227.
549
