CC BY
105
DOI: https://doi.Org/10.23670/IRJ.2022.118.4.095
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ РЕСВЕРАТРОЛА
Обзорная статья
Цейликман В.Э.1, Лукин А.А.2' *
1 ORCID: 0000-0003-2935-7487;
2 ORCID: 0000-0003-4753-3210;
1 2 Южно-Уральский государственный университет, Челябинск, Россия;
2 Южно-Уральский государственный аграрный университет, Челябинск, Россия
* Корреспондирующий автор (lukin3415[at]gmail.com)
Аннотация
Ресвератрол в основном содержится в винограде и красном вине, а также в некоторых растениях и фруктах, таких как арахис, клюква, фисташки и черника. Более того, в настоящее время это соединение доступно в виде очищенного препарата и пищевых добавках. Ресвератрол обладает широким спектром действия на организм человека -антитромбоцитарным, антиоксидантным, противовоспалительным, сахароснижающим и противораковым. В последние годы эти свойства широко изучаются на животных и человеке как in vitro, так и in vivo. Эта статья предназначена для представления опубликованной за последние годы информации о биологической активности и множественных эффектах ресвератрола на организм человека.
Ключевые слова: ресвератрол, антиоксидант, свободные радикалы, биологическая активность, заболевания.
BIOLOGICAL ACTIVITY OF RESVERATROL
Review article
Tseylikman V.E.1, Lukin A.A.2 *
1 ORCID: 0000-0003-2935-7487;
2 ORCID: 0000-0003-4753-3210;
1 2 South Ural State University (National Research University), Chelyabinsk, Russia;
2 South Ural State Agrarian University, Chelyabinsk, Russia
* Corresponding author (lukin3415[at]gmail.com)
Abstract
Resveratrol is mainly found in grapes and red wine, as well as in some plants and fruits such as peanuts, cranberries, pistachios, and blueberries. Moreover, this compound is currently available in the form of a purified preparation and dietary supplements. Resveratrol has a wide spectrum of effects on the human body, such as antiplatelet, antioxidant, anti-inflammatory, hypoglycemic and anti-cancer. In recent years, these properties have been widely studied in animals and humans both in vitro and in vivo. This article is intended to present information published in recent years on the biological activity and multiple effects of resveratrol on the human body.
Keywords: resveratrol, antioxidant, free radicals, biological activity, diseases.
Введение
Исследования природных полифенольных соединений, которые содержатся в растениях и известны как флавоноиды, в последнее время стали очень перспективными и популярными [1], [2], [3]. Ресвератрол был выбран для анализа из-за множества его биологических эффектов, включая антиоксидантные и противораковые свойства. Исследования показали, что для этого соединения характерна плейотропная природа. Ресвератрол в основном используется в качестве пищевой добавки, однако механизм его действия еще полностью не выяснен.
Структура и источники ресвератрола
Ресвератрол относится к группе стильбенов в соответствии с классификацией полифенолов на основе углеродного числа. Он похож на диэтилстилбестрол, синтетический эстроген [4]. Ресвератрол проявляется в обоих транс - и цис-изомерных формах (рис. 1). Он содержится в большом количестве в красном вине, кожице и косточках виноградных ягод и особенно в высушенных корнях растений. Содержание ресвератрола в винограде колеблется от 0,16 до 3,54 мг/г; сухая кожица винограда содержит около 24 мг/г ресвератрола. Ресвератрол также присутствует в других ягодах и орехах. Например, сырой клюквенный сок содержит около 0,2 мг/л ресвератрола.
Научно подтверждено, что красное вино содержит гораздо большее количество полифенольных соединений, чем белое вино. Концентрация ресвератрола колеблется от 0,1 до 14,3 мг/л в различных типах красного вина, в то время как белые вина содержат всего около 0,1-2,1 мг/л ресвератрола [5].
он он
Рис. 1 - Химическая структура транс-(А) и цис-ресвератрола (В)
В растениях ресвератрол выполняет антиоксидантную функцию, защищая их от солнечных лучей. Пищевые продукты содержат цис- и транс- изоформы ресвератрола, преимущественно в гликозилированной форме. Такие соединения называются пицеидами (3-О-Р-Э-глюкозиды). Гликозилирование предотвращает ферментативное окисление, тем самым повышая стабильность и биодоступность ресвератрола [6], [7], [8].
Недавние клинические испытания доказали, что ресвератрол хорошо переносится и фармакологически безопасен в дозах до 5 г/день. [9]. Однако данных [10], [11] о токсичности ресвератрола в долгосрочных экспериментах немного. Томе-Карнейро и др. недавно обнаружили, что применение ресвератролом в низких дозах (8 мг/день) в течение одного года значительно снижает ряд факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [12]. Интересно, что в зависимости от сорта вина — это дозировка ресвератрола эквивалента 1-3 л вина в день.
Биодоступность и метаболизм ресвератрола
Низкая растворимость ресвератрола в воде (<0,05 мг/мл), обусловлена его химической структурой, влияющей на его абсорбцию. У животных и человека ресвератрол быстро метаболизируется в печени. В плазме он активно связывается с липопротеинами и альбумином, что облегчает его поступление в клетки. Последние исследования показали, что введение ресвератрола перорально или внутривенно, имеет высокую степень абсорбцию (не менее 70%), но быстро метаболизуется [13], что приводит к образованию сопряженных сульфатов и глюкуронидов [14]. Поэтому Валле и соавторы предположили, что сульфатирование ресвератрола может ограничивать биодоступность этого соединения [13].
Максимальная пиковая концентрация в плазме нативного (неметаболизированного) ресвератрола достигается через 30-90 мин после перорального приема. Появление второго пика через 6 ч после приема ресвератрола указывает на то, что происходит кишечная рециркуляция конъюгированных метаболитов путем реабсорбции [13]. Однако также было продемонстрировано высокое накопление ресвератрола в эпителиальных клетках кишечника [12].
В других исследованиях была обнаружена низкая биодоступность нативного ресвератрола, о чем свидетельствуют объем его распределения и экскреция с мочой.
Наиболее распространенные конъюгаты метаболитов: ресвератрол-3-О-сульфат, ресвератрол-3-О-глюкуронид и ресвератрол-4-О-глюкуронидов в плазме и моче, и их концентрации превышали концентрацию нативного ресвератрола примерно в 20 раз [15].
Кроме того, было обнаружено, что биодоступность ресвератрола из вина и виноградного сока намного выше (в шесть раз), чем ресвератрола полученного химическим путем [12].
Биологическая активность ресвератрола
Множественность биологических эффектов ресвератрола в основном обусловлена обилием и разнообразием молекулярных мишеней этого соединения, таких как циклооксигеназы/липооксигеназы, широкий спектр различных киназ, сиртуинов [3], факторы транскрипции, цитокины, ДНК-полимераза, аденилатциклаза, рибонуклеотидредуктаза, ароматаза и др. Предполагается, что ресвератрол обеспечивает сложное физиологическое действие из-за его способности модулировать различные пути в микромолярном диапазоне. Многие исследования показали, что ресвератрол обладает защитным действием на сердечно-сосудистую систему, антиагрегантными, антиоксидантными, противовоспалительными, сахароснижающими и противораковыми свойствами (рис. 2). Увеличивая выработку оксида азота, ресвератрол ингибирует агрегацию тромбоцитов и стимулирует расширение сосудов. Недавно опубликованные данные показали, что ресвератрол защищает от некоторых нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и ожирение [15], [16], [18], [19].
Карднопротекторное свойство
Гепатопротекторное свойство
Нейропротекторное
свойство
Антиоксид антное свойство
ГИВИБЭ!«^
Пммуномодулирующее
свойство
Стресспротекторное
Прот1Шоопухолевое
свойство
Прот1шодпабетпческое свойство
Противовоспалительное свойство
Рис. 2 - Биологическая активность ресвератрола
Прооксидантная и антиоксидантная активность ресвератрола
Стоит отметить, что действие ресвератрола зависит от его окислительно-восстановительного статуса, т.е. действует он как антиоксидант или прооксидант. Концентрация ресвератрола и тип клеток также важны [19], [33].
В некоторых исследованиях был продемонстрирован прооксидантный эффект ресвератрола. Дадли и др. исследовали влияние низких и высоких доз ресвератрола на апоптоз кардиомиоцитов in vivo. Они обнаружили, что кардиопротекторные свойства ресвератрола зависели от дозы, поскольку при более низкой концентрации (5цМ-10цМ) ресвератрол действует как антиоксидант, а в более высоких концентрациях действует как прооксидант [20], [22].
Данные многих исследований показывают, что ресвератрол применялся в высоких дозах от 10 до 40 цМ для профилактики рака [3]. При низкой концентрации (5 цМ) ресвератрол усиливал пролиферацию клеток, а в более высоких концентрациях (15цМ или более) он индуцировал апоптоз в различных раковых клетках. Кроме того, в исследованиях сообщается, что цитотоксический эффект ресвератрола, вероятно, включает мобилизацию эндогенных ионов меди, концентрация которых заметно повышена при различных злокачественных новообразованиях [32].
Прооксидантные эффекты ресвератрола также были продемонстрированы с использованием микросомальных систем печени крыс. Было обнаружено, что ресвератрол ингибирует перекисное окисление липидов, однако это увеличило образование гидроксильных радикалов, что указывает на то, что гидроксильные радикалы играют незначительную роль в перекисном окислении липидов [21]. Сделан вывод, что перекисное окисление липидов полифенолами обусловлено их водорододонорными свойствами. Следовательно, как упоминалось выше, ресвератрол обладает двухфазными свойствами в диапазоне концентраций от низких до высоких.
Характеристики ресвератрола как эффективного антиоксиданта были продемонстрированы в исследованиях in vitro [22], однако неясно, обладает ли он этим свойством in vivo [23]. Аквавива и др. показали, что антиоксидантные свойства ресвератрола (то есть способность поглощать радикалы) in vitro увеличивались с увеличением концентрации этого соединения [26]. Сообщалось, что ресвератрол ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности, тем самым предотвращая атеросклероз [24], [25]. Недавние исследования на изолированных митохондриях печени показали, что добавление ресвератрола в инкубационную среду значительно повышает активность марганецсодержащей супероксиддисмутазы и снижает образование АФК [27]. Известно, что ресвератрол действует как поглотитель гидроксильных, супероксидных и других радикалов [31].
Таким образом, ресвератрол предотвращает повреждения ДНК и перекисное окисление липидов в клеточных мембранах. Ресвератрол как антиоксидант оказывает двойное действие: он может повышать активность антиоксидантных ферментов и может действовать как поглотитель свободных радикалов (рис. 3) [28].
Рис. 3 - Схема гемолитического разрыва химической связи О-Н в фенольном остатке молекулы ресвератрола
Было показано, что ресвератрол может поддерживать концентрацию внутриклеточных антиоксидантов в биологических системах. Например, ресвератрол значительно снижал окисление тиоловых групп в белках тромбоцитов человека [29]. Также сообщалось, что ресвератрол увеличивает концентрацию некоторых антиоксидантных ферментов, таких как глутатионпероксидаза, глутатион S-трансфераза и глутатионредуктаза [30].
Заключение
Многочисленные фундаментальные научные эксперименты in vitro и на животных моделях свидетельствуют о низкой токсичности и многих положительных эффектах ресвератрола. Как упоминалось выше, необходимы дальнейшие исследования его биодоступности и эффективности у людей, особенно при длительном приеме ресвератрола. Для будущих клинических исследований важно, чтобы дозы до 5 г/сутки, принимаемые в течение месяца, хорошо переносились и были безопасны. Тем не менее дозозависимые легкие или умеренные побочные эффекты, обнаруженные в некоторых исследованиях, могут ограничивать дозировку в клинических испытаниях до <1 г/день.
Ресвератрол может влиять на многочисленные клеточные процессы в организме человека, например, снижение окислительного стресса и воспалительных реакции. Ресвератрол способен предотвращать экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота и фактора роста эндотелия сосудов. Ресвератрол связываться с различными молекулами-мишенями, которые могут быть внутриклеточными медиаторами действия - тубулин, протеинкиназа, фосфодиэстераза, аденозинмонофосфаткиназа, ядерный фактор-В, воспалительные цитокины, антиоксидантные ферменты. Кроме того, он может связывать и влиять на ДНК-метилтрансферазы и белки, ответственные за метилирование ДНК, которые могут быть вовлечены в эпигенетическую регуляцию окислительных, метаболических, воспалительных, ангиогенных и опухолевых процессов.
Из-за плохой биодоступности ресвератрола другим перспективным направлением может быть синтез структурных аналогов ресвератрола с улучшенными полезными эффектами. Такие аналоги могут быть полезны для профилактики и лечения различных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, рак, ожирение, нейродегенеративные патологии и др.
Также важно выявить синергические эффекты ресвератрола в сочетании с другими веществами. Следовательно, необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить множественные эффекты ресвератрола и других как природных, так и синтетических полифенолов, а также раскрыть механизмы их действия.
Конфликт интересов Conflict of Interest
Не указан. None declared.
Список литературы / References
1. Sak K. Role of flavonoids in future anticancer therapy by eliminating the cancer stem cells / K. Sak, H. Everaus // Current Stem Cell Research & Therapy. - 2015. -№ 10(3). - P. 271-282.
2. Xie Y. Antibacterial activities of flavonoids: structure-activity relationship and mechanism / Y. Xie, W. Yang, F. Tang, X. Chen, L. Ren // Current Medicinal Chemistry. - 2015. - № 22(1). - P. 132-149.
3. Кароматов, И. Д. Биологически активное вещество растительного происхождения ресвератрол - лечебные свойства (обзор литературы) / И. Д. Кароматов, Р. Р. Баймурадов, М. С. Шодиева // Биология и интегративная медицина. - 2018. - № 3(20). - С. 178-198.
4. Pervaiz S. Resveratrol: from grapevines to mammalian biology / S. Pervaiz // FASEB Journal. - 2003. - № 17. -P. 1975-1985.
5. Mukheijee S. Dose-dependency of resveratrol in providing health benefits / S. Mukherjee, J. I. Dudley, D. K. Das // Dose Response. - 2010. - № 8(4). - P. 478-500.
6. Glycosylation of resveratrol protects it from enzymic oxidation / G. Regev-Shoshani, O. Shoseyov, I. Bilkis et al. // Biochemical Journal. - 2003. - № 374(1). - P. 157-163.
7. Krasnow M. N. Polyphenol glucosylating activity in cell suspensions of grape (Vitis vinifera) / M. N. Krasnow, T. M. Murphy // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2004. - № 52(11). - P. 3467-3472.
8. Успенская, Ю. Б. Клинические эффекты ресвератрола (обзор литературы) / Ю. Б. Успенская // Гинекология. -2014. - Т. 16. - № 5. - С. 96-100.
9. Clinical trials of resveratrol / K. R. Patel, E. Scott, V. A. Brown et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. -2011. - vol. 1215. - P. 161-9.
10. Diagnostic performance of urinary resveratrol metabolites as a biomarker of moderate wine consumption. / R. Zamora-Ros, M. Urpí-Sardá, R. M. Lamuela-Raventós, et al. // Clinical Chemistry. - 2006. - № 52(7). - P. 1373-80.
11. Resveratrol modulates drug- and carcinogen-metabolizing enzymes in a healthy volunteer study / H. H. Chow, L. L. Garland, C. H. Hsu, et al. // Cancer Prevention Research. - 2010. - № 3(9). - P. 1168-75.
12. One-year consumption of a grape nutraceutical containing resveratrol improves the inflammatory and fibrinolytic status of patients in primary prevention of cardiovascular disease / J. Tomé-Carneiro, M. Gonzálvez, M. Larrosa, et al. // American Journal of Cardiology. - 2012. - № 110(3). - P. 356-63.
13. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans / T. Walle, F. Hsieh, M. H. DeLegge, et al. // Drug Metabolism and Disposition. - 2004. - № 32(12). - P. 1377-82.
14. Kaldas M. I. Resveratrol transport and metabolism by human intestinal Caco-2 cells / M. I. Kaldas, U. K. Walle, T. Walle // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2003. - № 55(3). - P. 307-12.
15. Соколова, Л. К. Перспективы использования ресвератрола для лечения сахарного диабета и его осложнений / Л. К. Соколова, В. М. Пушкарев // Международный эндокринологический журнал. - 2018. - Т. 14. - № 8. - С. 761-768.
16. Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent / D. J. Boocock, G. E. Faust, K. R. Patel, et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2007. - № 16(6). -P. 1246-52.
17. Pirola L. Resveratrol: one molecule, many targets / L. Pirola, S. Frojdo // IUBMB Life. - 2008. - № 60(5). - P. 323-32.
18. Cardioprotective effect of resveratrol, a natural antioxidant derived from grapes / L. M. Hung, J. K. Chen, S. S. Huang et al. // Cardiovascular Research. - 2000. - № 47(3). - P. 549-55.
19. Kirk R. I. Resveratrol decreases early signaling events in washed platelets but has little effect on platelet in whole blood / R. I. Kirk, J. A. Deitch, J. M. Wu, K. et al. // Blood Cells Molecules and Diseases. - 2000. - № 26(2). - P. 144-50.
20. Vitamin C, resveratrol and lipoic acid actions on isolated rat liver mitochondria: all antioxidants but different / M. P. Valdecantos, P. Pérez-Matute, P. Quintero, et al. // Redox Report. - 2010. - № 15(5). - P. 207-16.
21. Lastra C. A. Resveratrol as an antioxidant and pro-oxidant agent: mechanisms and clinical implications / C. A. Lastra, I. Villegas // Biochemical Society Transactions. - 2007. - № 35(5). - P. 1156-60.
22. Dudley J. Resveratrol, a unique phytoalexin present in red wine, delivers either survival signal or death signal to the ischemic myocardium depending on dose / J. Dudley, S. Das, S. Mukherjee, D. K. Das // Journal of Nutritional Biochemistry. -2009. - № 20(6). - P. 443-52.
23. Ozgová S. Different antioxidant effects of polyphenols on lipid peroxidation and hydroxyl radicals in the NADPH-, Fe-ascorbate- and Fe-microsomal systems / S. Ozgová, J. Hermánek, I. Gut // Biochemical Pharmacology. - 2003. - № 66(7). -P. 1127-37.
24. Stojanovic S. Efficiency and mechanism of the antioxidant action of trans-resveratrol and its analogues in the radical liposome oxidation / S. Stojanovic, H. Sprinz, O. Brede // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2001. - № 391(1). -P. 79-89.
25. Bradamante S. Cardiovascular protective effects of resveratrol / S. Bradamante, L. Barenghi, A. Villa // Cardiovascular Drug Reviews. - 2004. - № 22(3). - P. 169-88.
26. Antioxidant activity and protective effect on DNA cleavage of resveratrol / R. Acquaviva, A. Russo, A. Campisi, et al. // Journal of Food Science. - 2002. - № 67(1). - P. 137-41.
27. Wu D. Alcohol, oxidative stress, and free radical damage / D. Wu, A. Cederbaum // Alcohol Research and Health. -2003. - № 27(4). - P. 277-84.
28. Losa G. A. Resveratrol modulates apoptosis and oxidation in human blood mononuclear cells / G. A. Losa // European Journal of Clinical Investigation. - 2003. - № 33(9). - P. 818-23.
29. The protective effects of resveratrol against changes in blood platelet thiols induced by platinum compounds / B. Olas, B. Wachowicz, E. Bald et al. // Journal of Physiology and Pharmacology. - 2004. - № 55(2). - P. 467-76.
30. Yen G. C. Effects of resveratrol and 4- hexylresorcinol on hydrogen peroxide-induced oxidative DNA damage in human lymphocytes / G. C. Yen, P. D. Duh, C. W. Lin // Free Radical Research. - 2003. - № 37(5). - P. 509-14.
31. Фитоалексин ресвератрол: методы определения, механизмы действия, перспективы клинического применения / А. М. Моисеева, Н. В. Железняк, А. Г. Генералова и др. // Вестник фармации. - 2012. - № 1(55). - С. 63-73.
32. Природные полифенолы: биологическая активность, фармакологический потенциал, пути метаболической инженерии (обзор) / В. В. Теплова, Е. П. Исакова, О. И. Кляйн и др. // Прикладная биохимия и микробиология. - 2018. -Т. 54. - № 3. - С. 215-235.
33. Полифенолы как стимуляторы биологической активности / М. М. Расулов, И. В. Жигачева, И. А. Кузнецов и др. // Инноватика и экспертиза: научные труды. - 2021. - № 1(31). - С. 19-32.
Список литературы на английском языке / References in English
1. Sak K. Role of flavonoids in future anticancer therapy by eliminating the cancer stem cells / K. Sak, H. Everaus // Current Stem Cell Research & Therapy. - 2015. -№ 10(3). - P. 271-282.
2. Antibacterial activities of flavonoids: structure-activity relationship and mechanism / Y. Xie, W. Yang, F. Tang et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2015. - № 22(1). - P. 132-149.
3. Karomatov, I. D. Biologicheski aktivnoe veshchestvo rastitel'nogo proiskhozhdeniya resveratrol - lechebnye svojstva (obzor literatury) [Biologically active substance of plant origin resveratrol - medicinal properties (literature review)] / I. D. Karomatov, R. R. Bajmuradov, M. S. SHodieva // Biologiya i integrativnaya medicina. - 2018. - № 3(20). - P. 178-198. [in Russian]
4. Pervaiz S. Resveratrol: from grapevines to mammalian biology / S. Pervaiz // FASEB Journal. - 2003. - № 17. -P. 1975-1985.
5. Mukherjee S. Dose-dependency of resveratrol in providing health benefits / S. Mukherjee, J. I. Dudley, D. K. Das // Dose Response. - 2010. - № 8(4). - P. 478-500.
6. Glycosylation of resveratrol protects it from enzymic oxidation / G. Regev-Shoshani, O. Shoseyov, I. Bilkis, et al. // Biochemical Journal. - 2003. - № 374(1). - P. 157-163.
7. Krasnow M. N. Polyphenol glucosylating activity in cell suspensions of grape (Vitis vinifera) / M. N. Krasnow, T. M. Murphy // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2004. - № 52(11). - P. 3467-3472.
8. Uspenskaya, YU. B. Klinicheskie effekty resveratrola (obzor literatury) [Clinical effects of resveratrol (literature review)] / YU. B. Uspenskaya // Ginekologiya. - 2014. - Vol. 16. - № 5. - P. 96-100. [in Russian]
9. Clinical trials of resveratrol / K. R. Patel, E. Scott, V. A. Brown et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. -2011. - vol. 1215. - P. 161-9.
10. Diagnostic performance of urinary resveratrol metabolites as a biomarker of moderate wine consumption. / R. Zamora-Ros, M. Urpí-Sardá, R. M. Lamuela-Raventós, et al. // Clinical Chemistry. - 2006. - № 52(7). - P. 1373-80.
11. Resveratrol modulates drug- and carcinogen-metabolizing enzymes in a healthy volunteer study / H. H. Chow, L. L. Garland, C. H. Hsu, et al. // Cancer Prevention Research. - 2010. - № 3(9). - P. 1168-75.
12. One-year consumption of a grape nutraceutical containing resveratrol improves the inflammatory and fibrinolytic status of patients in primary prevention of cardiovascular disease / J. Tomé-Carneiro, M. Gonzálvez, M. Larrosa, et al. // American Journal of Cardiology. - 2012. - № 110(3). - P. 356-63.
13. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans / T. Walle, F. Hsieh, M. H. DeLegge, et al. // Drug Metabolism and Disposition. - 2004. - № 32(12). - P. 1377-82.
14. Kaldas M. I. Resveratrol transport and metabolism by human intestinal Caco-2 cells / M. I. Kaldas, U. K. Walle, T. Walle // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2003. - № 55(3). - P. 307-12.
15. Sokolova, L. K. Perspektivy ispol'zovaniya resveratrola dlya lecheniya saharnogo diabeta i ego oslozhnenij [Prospects for the use of resveratrol for the treatment of diabetes mellitus and its complications] / L. K. Sokolova, V. M. Pushkarev // Mezhdunarodnyj endokrinologicheskij zhurnal. - 2018. - Vol. 14. - № 8. - P. 761-768. [in Russian]
16. Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent / D. J. Boocock, G. E. Faust, K. R. Patel, et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2007. - № 16(6). -P. 1246-52.
17. Pirola L. Resveratrol: one molecule, many targets / L. Pirola, S. Frojdo // IUBMB Life. - 2008. - № 60(5). - P. 323-32.
18. Cardioprotective effect of resveratrol, a natural antioxidant derived from grapes / L. M. Hung, J. K. Chen, S. S. Huang et al. // Cardiovascular Research. - 2000. - № 47(3). - P. 549-55.
19. Resveratrol decreases early signaling events in washed platelets but has little effect on platelet in whole blood / R. I. Kirk, J. A. Deitch, J. M. Wu et al. // Blood Cells Molecules and Diseases. - 2000. - № 26(2). - P. 144-50.
20. Vitamin C, resveratrol and lipoic acid actions on isolated rat liver mitochondria: all antioxidants but different / M. P. Valdecantos, P. Pérez-Matute, P. Quintero et al. // Redox Report. - 2010. - № 15(5). - P. 207-16.
21. Lastra C. A. Resveratrol as an antioxidant and pro-oxidant agent: mechanisms and clinical implications / C. A. Lastra, I. Villegas // Biochemical Society Transactions. - 2007. - № 35(5). - P. 1156-60.
22. Resveratrol, a unique phytoalexin present in red wine, delivers either survival signal or death signal to the ischemic myocardium depending on dose / J. Dudley, S. Das, S. Mukherjee et al. // Journal of Nutritional Biochemistry. - 2009. - № 20(6). - P. 443-52.
23. Ozgová S. Different antioxidant effects of polyphenols on lipid peroxidation and hydroxyl radicals in the NADPH-, Fe-ascorbate- and Fe-microsomal systems / S. Ozgová, J. Hermánek, I. Gut // Biochemical Pharmacology. - 2003. - № 66(7). - P. 1127-37.
24. Stojanovic S. Efficiency and mechanism of the antioxidant action of trans-resveratrol and its analogues in the radical liposome oxidation / S. Stojanovic, H. Sprinz, O. Brede // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2001. - № 391(1). -P. 79-89.
25. Bradamante S. Cardiovascular protective effects of resveratrol / S. Bradamante, L. Barenghi, A. Villa // Cardiovascular Drug Reviews. - 2004. - № 22(3). - P. 169-88.
26. Antioxidant activity and protective effect on DNA cleavage of resveratrol / R. Acquaviva, A. Russo, A. Campisi, et al. // Journal of Food Science. - 2002. - № 67(1). - P. 137-41.
27. Wu D. Alcohol, oxidative stress, and free radical damage / D. Wu, A. Cederbaum // Alcohol Research and Health. -2003. - № 27(4). - P. 277-84.
28. Losa G. A. Resveratrol modulates apoptosis and oxidation in human blood mononuclear cells / G. A. Losa // European Journal of Clinical Investigation. - 2003. - № 33(9). - P. 818-23.
29. The protective effects of resveratrol against changes in blood platelet thiols induced by platinum compounds / B. Olas, B. Wachowicz, E. Bald et al. // Journal of Physiology and Pharmacology. - 2004. - № 55(2). - P. 467-76.
30. Yen G. C. Effects of resveratrol and 4- hexylresorcinol on hydrogen peroxide-induced oxidative DNA damage in human lymphocytes / G. C. Yen, P. D. Duh, C. W. Lin // Free Radical Research. - 2003. - № 37(5). - P. 509-14.
31. Fitoaleksin resveratrol: metody opredeleniya, mekhanizmy dejstviya, perspektivy klinicheskogo primeneniya [Phytoalexin resveratrol: methods of determination, mechanisms of action, prospects for clinical use] / A. M. Moiseeva, N. V. ZHeleznyak, A. G. Generalova et al. // Vestnik farmacii. - 2012. - № 1(55). - P. 63-73. [in Russian]
32. Prirodnye polifenoly: biologicheskaya aktivnost', farmakologicheskij potencial, puti metabolicheskoj inzhenerii (obzor) [Natural polyphenols: biological activity, pharmacological potential, pathways of metabolic engineering (review)] / V. V. Teplova, E. P. Isakova, O. I. Klyajn et al. // Prikladnaya biohimiya i mikrobiologiya. - 2018. - Vol. 54. - № 3. - P. 215235. [in Russian]
33. Polifenoly kak stimulyatory biologicheskoj aktivnosti [Polyphenols as stimulators of biological activity] / M. M. Rasulov, I. V. ZHigacheva, I. A. Kuznecov et al. // Innovatika i ekspertiza: nauchnye trudy. - 2021. - № 1(31). - P. 19-32. [in Russian]
