CC BY
186
Г. Н. Нугуманова, Р. Г. Тагашева, С. В. Бухаров, Н. А. Мукменёва,
Ю. Н. Олудина, Л. Ф. Саттарова, Б. П.Струнин, В. А. Антипов, П. А. Гуревич
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗАТИНА, ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННОГО ПРОСТРАНСТВЕННО ЗАТРУДНЁННЫМИ
ФЕНОЛАМИ
Ключевые слова: изатин, пространственно затруднённые фенолы, 1Н-индол-2,3-дион,
биологическая активность.
Функционализированные пространственно затруднёнными фенолами производные изатина проявляют биологическую активность по отношению к золотистому стафилококку и грибам Candida, превосходящую активность стандартных антибиотиков бензилпенициллина, сульфадимизина, левомице-тина.
Key words: isatin, spatially complicated phenols, 1Н-indol-2, 3-dion, biological activity.
Functional spatially complicated phenols derivatives isatin show the biological activity in relation to golden staphylococci and to mushrooms Candida, surpassing activity of standard antibiotics benzilpenitsillin, sulphadimizin, levomitsetin
Одним из подходов в синтезе новых лекарственных препаратов является введение известных фармакофорных групп в молекулы других соединений. При этом часто получают так называемые «гибридные» структуры, способные выполнять различные функции.
Производные индола, такие как триптофан, серотонин [1] грамин, Р-тиосемикарбазоны изатина и их производные [2, 3], в частности N-метил-Р-
тиосемикарбазон изатина [2], известны как лекарственные препараты и биологически активными вещества. Металлокомплексы тиосемикарбазона изатина и ряда подобных ему соединений также активно исследуются в качестве пролекарств, обеспечивающих транспорт через клеточную мембрану противомикробных, противовирусных и противоопухолевых препаратов [4, 5].
С другой стороны, пространственно затрудненные фенолы являются компонентами ряда лекарственных препаратов, применяемых при лечении различных вирусных заболеваний, в том числе псориаза, сахарного диабета [6, 7, 8]. Кроме того, пространственно затрудненные фенолы применяются как корректоры оксидантных патологий в живых биологических системах. Все выше сказанное свидетельствует об актуальности исследования биологической активности «гибридных» структур на основе производных индола и пространственно затрудненных фенолов.
В данной работе исследована биологическая активность ряда производных индола с 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильным фрагментом. Соединения 1, 3, 4 получены по методике, описанной в работе [9], соединения 2, 5 -в работе [10]. Ранее подобные соединения испытаны в качестве стабилизаторов галокаучуков [11].
Биологические испытания препаратов осуществляли в Краснодарском научно - исследовательском ветеринарном институте (КНИВИ) на наиболее значимых для ветеринарии штаммах микроорганизмов.
Метод лунок
Стерильным пробочным сверлом из агаровой пластины вырезают диски диаметром 10 мм, получая три симметрично расположенных отверстия. Диски извлекают стерильной иголкой из пластины и выбрасывают, а в отверстия вносят по 100 мкл доз жидкости, содержащей исследованный препарат. После внесения жидкости в лунки чашки переносят в холодильник при 100С и спустя 10 часов переносят в термостат при температуре 280С на 34 суток.
Зона подавления роста микроорганизмов свидетельствует о бактерицидных свойствах препарата.
Испытания проводили на соединениях, приведённых в таблице 1.
Результаты испытаний представлены в таблицах 2-6.
Таблица 1 - Функционализированные производные изатина
№ Структурная формула Название
1 2 3
1 ОГ%°о (С4Н94 Сн2^ V- ОН 1-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензил)-1Н-индол-2,3-дион
2 ^^-*ММНС(О)СН2СН2^ 'ч—он кХ/ ° _ЧН9-’ 1 Н (2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиден)- 3-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)пропангидразид
3 .^.^М1\1НС(8)1\1Н2 Сн^ У-ОН Чни 1-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензил)-1Н-индол-2,3-дион- 3-тиосемикарбазон
4 ПС^Г0' , ХС4Н9-1 СН^ У~ОН 4^-1 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-1, 3-дигидроиндол-2,3-дион-3-(фенилгидразон
Окончание табл. 1
1 2 3
5 ^Hg-t ^ ^NNHC(O)CH2CH2-\ 7—oh ОС^=° _SC4H9-t 4^N , ^Hg-t Ch2^3^oh 4C4Hg-t 1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-(2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиден)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)- про-пангидразид
Таблица 2 - Действие 1% растворов препаратов
Шифр препарата Зона ингибирования роста культур (мм)
Pseudomonas aerugenosa Escherichia coli Salmonella dublin Streptococcus aureus
1 17 13 20 24
2 14 11 17 22
3 13 0 16 20
4 0 0 13 19
5 16 12 18 22
Стандартный антибиотик З Задержка роста суточной культуры (мм)
E. coli K-99 St. aureus Candida
Фуразалидон 28 23 8
Сульфадимизин 18 16 8
Таблица 3 - Титрование препаратов в МПА, чувствительность к Salmonella Dublin
Название Концентрация препарата, мкг/мл
препарата 500 250 125 62,5 31,25 15,6 7,8 3,9 1,9 0,9
1 - - - + + + + + + +
2 - + + + + + + + + +
3 - - + + + + + + + +
4 - + + + + + + + + +
5 - - - + + + + + + +
“-” - подавление развития бактерий; “+” - рост бактерий.
Таблица 4 - Титрование препаратов в МПА, чувствительность к E. Coli A-20
Название препарата Концентрация препарата, мкг/мл
500 250 125 62,5 31,25 15,6 7,8 3,9 1,9 0,9
1 - + + + + + + + + +
2 + + + + + + + + + +
5 - + + + + + + + + +
Бензилпенициллин - + + + + + + + + +
Таблица 5 - Титрование препаратов в МПА, чувствительность к Ps. aerugenosa
Название Концентрация препарата, мкг/мл
препарата 500 250 125 62,5 31,25 15,6 7,8 3,9 1,9 0,9
1 - - + + + + + + + +
5 - + + + + + + + + +
Таблица 6 - Титрование препаратов в МПА, чувствительность к St. aureus
Название препарата Концентрация препарата, мкг/мл
500 250 125 62,5 31,25 15,6 7,8 3,9 1,9 0,9
1 - - - - + + + + + +
2 - - - - + + + + + +
3 - - - - - - + + + +
4 - - - + + + + + + +
5 - - - - - + + + + +
Левомицетин - - - - + + + + + +
Литература
1. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных препаратов / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. - М.: Химия, 2001. - 192 с.
2. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Медицина, 1978. - Т. 2. -322 с.
3. Жунгиету, Г.И. Изатин и его производные / Г.И. Жунгиету, М.А. Рехтер. - Кишинев: Штиинца, 1977. - 225 с.
4. Giselle Cerchiaro. Oxindoles and copper complexes with oxindole-derivatives as potential pharmacological agents / Giselle Cerchiaro, M. da Costa Ferreira // J. Braz. Chem. Soc. - 2006. - Vol. 17. - No.
8. - p. 1473-1485.
5. Гуля, А.П. Сульфаниламидсодержащие координационные соединения меди (II) с Р-тиосемикарбазонами изатина и N-метилизатина / А.П. Гуля [и др.] // ЖОХ. - 2006. - Т. 76. - Вып.
9. - С.1521-1526.
6. Ершов, В.В. Пространственно-затрудненные фенолы / В.В. Ершов, Г.А. Никифоров, А.А. Володькин.- М.: Химия, 1972. - 328.
7. Пат. 4975467 США МКИ5 А61 И 31/10. Способ подавления высвобождения интерлейкина-1 и ослабления его побочного действия. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions / Ku George, Doherty Niall; Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. - № 499567; Заявл. 26.03.90; опубл. 04.12.90 // РЖ Хим 92.2 О.216П
8. Заявка 2721826 Франция, МКИ6 А61 К 31/19. Использование препаратов, содержащих 2,6-ди-трет.бутилфенолы, замещенные в положении 4, для профилактики и лечения СПИД. Utilisation de composes 2,6-di-t-butylphenols substitues on position 4 dans le traitment et la prevention du sida / va-chy Robert, Wichrowski Bogoslaw; Fileco SA. - № 9408062; заявл. 30.06.94; опубл. 05.01.96 // Рж Хим. 98. 13 О.225П
9. Нугуманова, Г.Н. Синтез пространственно затрудненных фенольных соединений на основе индола и его производных [Текст] / Г.Н. Нугуманова, С.В. Бухаров, Р.Г. Тагашева, М.В. Курапова,
B.В. Сякаев, Н.А. Мукменева, П.А. Гуревич, А.Р. Бурилов // ЖОрХ. - 2007. - Т. 43.- Вып. 12. - С. 1796-1801.
10. Нугуманова, Г.Н. Синтез и строение ацилгидразонов изатина с пространственно затрудненными фенольными фрагментами [Текст] / Г.Н. Нугуманова, Р.Г. Тагашева, С.В. Бухаров, Д.Б. Кри-волапов, И.А. Литвинов, В.В. Сякаев, Н.А. Мукменева, А.Р. Бурилов // Известия РАН. Серия химическая. - 2009. - № 9. - С. 1873-1877.
11. Нугуманова, Г.Н. Стабилизация галобутилкаучуков пространственно затруднёнными фенольными производными индола [Текст] / Г. Н. Нугуманова, Р. Г. Тагашева, Д. А. Фаткулина, С. В. Бухаров, Н. А. Мукменева, П. А. Гуревич // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2009. - № 1. -
C.33-35 .
©; Г. Н. Нугуманова - канд. хим. наук, доц. каф. технологии синтетического каучука КГТУ, guliang@rambler.ru;Р. Г. Тагашева - канд. хим. наук, асс. той же кафедры, roza-ta1982@yandex.ru; С. В. Бухаров - д-р хим. наук, проф. каф. технологии основного органического и нефтехимического синтеза КГТУ; Н. А. Мукменева - д-р хим. наук, проф. каф. технологии синтетического каучука КГТУ; Ю. Н. Олудина - сотр. КГТУ; Л. Ф. Саттарова - канд. хим. наук, науч. сотр. ГУП «Институт нефтехимпереработки», г. Уфа; Б. П. Струнин - д-р техн. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; В. А. Антипов - д-р биол. наук, проф., дир. Краснодарского научно -исследовательского ветеринарного института; П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ, petr_gurevich@mail.ru.
