CC BY
31
МАТЕРИАЛЫ VI СЪЕЗДА ДЕТСКИХ ОНКОЛОГОВ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ
А.М. Стрижевская, В.Н. Байкова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Российская Федерация
Биокинетический анализ некоторых биохимических показателей при терапии высокими дозами Метотрексата детей
с остеосаркомой
340
Актуальность. Терапия высоких доз (ВД) мематрексата (Mtx) высокоэффективна, но при этом является крайне токсичной. Особенности фармакокинетики Mtx таковы, что предсказать колебания концентрации препарата в циркулирующей крови как у разных пациентов, так и между курсами у одного и того же больного практически невозможно. К тому же существует множество экзо- и эндогенных факторов, которые могут спровоцировать нарушение выведения Mtx из организма. Для вычисления кинетических характеристик (константы скоростей, периоды полувосстановления, максимальные концентрации) биохимических показателей крови также можно использовать биокинетический подход, основанный на методе линеаризации. Для некоторых биохимических показателей крови известно, что график их восстановления до нормальной концентрации соответствует экспоненте (АЛТ, АСТ, ЛДГ). Полученные значения позволяют оценить скорость и время полного восстановления их нормальной концентрации в крови.
Цель: изучить и рассчитать биокинетические параметры восстановления биохимических показателей на основе их длительного мониторинга при лечении ВД Mtx детей с остеосаркомой (ОС).
Материалы и методы. В настоящую исследовательскую работу были включены данные о 271 ребенке в возрасте от 5 до 16 лет с ОС (средний возраст 12,2 года), которые находились на лечении в НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с 2006 по 2014 г. Всего проведено 1385 курса ВД Mtx. Средний возраст детей — 12,2 года. Для статистической обработки результатов исследования использовались процедуры математической статистики, реализованные в программе SPSS 11.0 for Windows, Origin 6.1. Использованы методы санитарных или фитосанитарных мер, колориметрии и флюоресцентно-поляризационного иммуноанализа для определения Мtx.
Результаты. В ходе работы выявлены две фармакокинетические группы Mtx: с нормальным и замедленным выведением препарата. Нормальное выведение Mtx характеризуется тем, что после достижения максимальной концентрации подчиняется экспоненциальной зависимости,
не превышает стандартных для протокола значений на ключевых часах мониторинга: на 4-й час — менее 1800; на 24-й час — менее 10; на 42-й час — менее 1,0; на 48-й час — менее 0,25; на 72-й час — менее 0,05; на 96-й час — менее 0,02 мкмоль/л. Проведение мониторинга биохимических показателей позволило выявить следующие особенности:
• при сравнении изменений концентрации АЛТ, АСТ, ЛДГ в случаях нормального и замедленного выведения обнаружено, что степень гепато-токсичности в данном случае зависит от концентрации лекарственного препарата в плазме и времени его экспозиции;
• при анализе значений средних показателей уровня АЛТ, АСТ, ЛДГ в зависимости от порядкового номера курса терапии и суток относительно введения препарата установлено, что степень изменения активности фермента после введения Mtx при увеличении номера курса уменьшается.
Для оценки степени повреждения, а также скорости восстановления печени может применяться биокинетический подход.
При его использовании организм рассматривается как однокамерная модель и применяется метод линеаризации. Таким образом, он подходит для тех показателей, чья активность изменяется согласно экспоненциальному закону С=Сoe-kel*t, т.е. для АЛТ, АСТ, ЛДГ. Метод позволяет вычислять кинетические характеристики: константы скоростей (k), периоды полувосстановления (t±/2), максимальные концентрации (C0) биохимических показателей крови. Они дают возможность оценить скорость и время полного восстановления их до нормальной концентрации.
Вычисленные максимальные концентрации ферментов (С0) позволяют предположить, каких значений при нормальном выведении Mtx они смогут достичь на 24-й час терапии. Значения активности АЛТ, АСТ, ЛДГ выше рассчитанных должны стать предметом врачебной настороженности.
Данные свидетельствуют о том, что при нормальном выведении Mtx величина t±/2 увеличивается в ряду с АСТ > АЛТ > ЛДГ. Константа скоро-
МАТЕРИАЛЫ VI СЪЕЗДА ДЕТСКИХ ОНКОЛОГОВ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ
сти падала в ряду АСТ < АЛТ < ЛДГ: выявлено, что быстрее всего до нормальных значений восстанавливается активность АСТ.
В случаях замедленного выведения Mtx, на примере 2-й группы нарушений элиминации, были выявлены следующие особенности: значение k было больше нормального в 12,5 раз для АЛТ. При этом значения t±/2 биохимических показателей значительно сокращались — в 12 раз. С0 для АЛТ
была в 5,3 раза больше нормы. Аналогично для АСТ и ЛДГ.
Вывод. Огромное значение С0 указывает на тот факт, что даже без возникновения острой задержки с нарушением фармакокинетической кривой Mtx процесс восстановления гепатоцитов нарушается, и риск повреждения печени и невозможности перейти к следующему курсу лечения значительно увеличивается.
А.М. Стрижевская, В.Н. Байкова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской Федерации,Москва, Российская Федерация
Особенности фармакокинетики высоких доз метотрексата у детей
Актуальность. Высокие дозы метотрексата (ВД Mtx) в детской онкологии применяются для лечения остеосаркомы (ОС) и других типов опухолей. У пациентов с ОС это позволило достичь безрецидивной выживаемости до 75%. Однако проблема высокой экстра- и интраиндивидуальной изменчивости в фармакокинетике Mtx остается нерешенной: в 10% случаев возникает угрожающее жизни замедленное выведение Mtx. Разработка методологических подходов к прогностической биохимической диагностике токсичности ВД Mtx на основе комплекса фармакокинетических и фармакодинамических методов исследования является одной из актуальных задач онкологии.
Цель: изучить фармакокинетические особенности выведения Mtx при применении его в высоких дозах у детей, больных ОС. Рассчитать фармакокинетические параметры Mtx — площадь под фармакокинетической кривой, клиренс Mtx, общее время выведения, период полувыведения и др.
Материалы и методы. В настоящую исследовательскую работу был включены данные о 246 детях в возрасте от 5 до 16 лет с остеосаркомой, которые находились на лечении в НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с 2006 по 2013 г., получали лечение согласно протоколу ОС-2006. Всего проведено 1137 курсов ВД Mtx. Средний возраст детей составил 12,2 года. Для статистической обработки результатов исследования использовались процедуры математической статистики, реализованные в программе SPSS 11.0 for Windows, Origin 6.1. Использованы методы санитарных или фитосанитарных мер, колориметрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии и флюоресцентно-поляризационного иммуноанализа для определения Мtx.
Результаты. В ходе работы были выявлены две фармакокинетические группы Mtx: с нормальным и замедленным выведением препарата.
Нормальное выведение Mtx характеризуется тем, что после достижения максимальной концентрации подчиняется экспоненциальной зависимости, не превышает стандартных для протокола значений на ключевых часах мониторинга: 10 — на 24; 1 — на 42; 0,1 — на 48 часов.
Нормальное выведение составляет 96 ч, площадь под кривой (Area Under Curve, AUC) — 11791 ± 500 мкмоль/л в 1-1*ч-1, клиренс Mtx — 276,4 ± 77,1 л/м-2 в ч-1. Тип нормальной фармакокинетики наблюдался при 1266 курсах выведения ВД Mtx. Вторую группу представляли пациенты с замедленным выведением Mtx, где отмечено повышение концентрации Mtx в среднем в каждом определяемом часу, увеличение Ttotal до 360 ч, период полувыведения в среднем до 11,5 ± 10,7 и MtxAUC — 16731 ± 11401, а также снижение CLmtx по сравнению с нормальным выведением — 2,4 ± 1,4.
Замедленное выведение выявлено при 119 курсах ВД Mtx, что составило 8,6% от всех исследуемых курсов ВД Mtx. Группа характеризовалась определенной гетерогенностью. Учитывая это, возникла необходимость их систематизации, и все пациенты с измененной фармакокинетикой препарата были условно разделены на 3 подгруппы: острые — 4 курса, «без нарушения кривой» — 16, частичные — 51.
Для них были посчитаны фармакокинетические показатели. Рассчитанные значения площади под кривой характеризуют как степень фармакологического эффекта, так и степень токсичности, возрастающие пропорционально друг другу. При острых задержках выведения ППК возрастает в 3 раза относительно нормального выведения, в 1,5 — при втором типе задержек, в 1,2 — при третьем. Полученные значения AUC позволили рассчитать ^rntx. В группе с острыми задержками выведения Mtx — в 3 раза, во 2-й группе — в 1,5, в 3-й — в 1,2. Также примечательно, что в 75% слу-
341
