CC BY
36кланачеекая пеахаатрая
УДК 616.092-612.02-159.972
БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ДЕСИНХРОНОЗА У ДЕТЕЙ С РАССТРОЙСТВАМИ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА
Л.А. Цукурова1, А.В. Нуволи2 кубанский медицинский институт, 350015, Краснодар, ул. Буденного, 198 2ООО «Институт дельфинотерапии», 297400, Евпатория, ул. Кирова, 47/51
Для корреспонденции: Цукурова Лариса Александровна (Tsukurova L. A.), к.мед.н., заведующая кафедрой неврологии, психиатрии и психологии, laraneuro@mail.ru, т. +79184414530 Нуволи Анна Вячеславовна (Nuvoli A. V.), доцент, к.мед.н., заведующая отделением реабилитации, trostoide@gmail.com, т. +79788473644
Резюме. Расстройство сна является наиболее распространенным симптомом у детей с аутизмом. Цель исследования - характеристика биохимических нарушений, способствующих развитию десинхроноза у детей с аутизмом. Исследованы 84 ребенка с общими расстройствами психологического развития (ОРПР) - F 84 в возрасте от 3 до 13 лет. Контрольную группу (КГ) составили 28 здоровых детей. Были исследованы в сыворотке крови ГАМК и в моче в 8.00 ч. и 20.00 ч. 6-сульфатоксимелатонин. У детей с аутизмом отмечено достоверное снижение содержания в крови ГАМК и мелатонина в утренней и вечерней порциях со значительным нарушением соотношения мелатонина день/ночь (1:1,5 при 1:5,2 у детей КГ). Выявлено, что у детей с аутизмом отмечалась циркадианная дизритмия и выраженный десинхроноз, что приводит не только к нарушению сна, но и к выраженности многих клинических симптомов.
Ключевые слова: аутизм, дети, циркадианный ритм, десинхроноз, ГАМК, мелатонин. Введение.
В последние годы число детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) резко возросло. Еще в 2005 году на 250-300 новорожденных, в среднем, приходился 1 случай аутизма, а в 2014 г. уже у одного ребенка из 68 в США диагностировался РАС. [1, 2, 3]. Представляя собой сложное дезинтегративное нарушение психического развития, аутизм имеет изменения суточного периодизма с временной организацией: суточные колебания активности, перстройка фазы ночного сна. Более половины всех детей с аутизмом страдают от расстройств сна. Чаще всего встречается бессонница, которая влияет на поведение ребенка в течение всего дня, ухудшая и другие симптомы заболевания (стереотипии, социальная дезадаптация и др.), а также негативно сказывается на всех членах семьи. Это связано с рассогласованием синхронизированных колебаний различных физиологических показателей в виде стойкого внутреннего десинхроноза [4].
К специфическим церебральным образованиям, в первую очередь принадлежат су-прахиазматические ядра (СХЯ) гипоталамуса, которые выступают в роли водителя околосуточного периодизма, являются центральным пейсмекером циркадианного ритма. С одной стороны, СХЯ служат промежуточным звеном для передачи к железе информации о внешней освещенности, с другой стороны, мелатонин обеспечивает обратный, сдерживающий контроль над функцией нейронов пейсмекера. Одним из механизмов синхронизации функциональной активности разных групп нейронов в течение всего суточного цикла, является тот факт, что параллельно с активацией ретино-гипоталамического тракта циклически изменяются концентрации моноаминов (серотонин, норадреналин дофамин). Суточный ритм связывания ГАМК рецепторами нейронов СХЯ позволил ряду авторов заключить, что ГАМК - принципиальный нейротрансмиттер циркадианного ритма. Таким образом, можно сказать, что суточный ритм биоэлектрической активности нейронов СХЯ определяется не только ритмической фотостимуляцией, но и колебаниями уровня серотонина, норадре-налина, дофамина, ГАМК в гипоталамических структурах. Для устойчивой работы всего циркадианного механизма в целом, существенно наличие обратных связей осцилляторных подсистем и первичного пейсмеккера [5, 6, 7, 8].
Таким образом, РАС можно рассматривать как хронобиологический дефект, обусловленный фазовым рассогласованием между собой циркадианных ритмов психических и вегетативных показателей, а в лечении, в связи с этим, необходима ликвидация десин-хроноза, формирование более стабильной мозговой ритмики за счет нормализации работы управляющих ею аппаратов.
Целью нашего исследования являлась характеристика биохимических нарушений, способствующих развитию десинхроноза у детей с аутизмом.
Материалы и методы. Обследованы 84 ребенка, больных РАС (F 84), поступивших на санаторно-курортное лечение (СКЛ) в детские санатории г. Евпатории в возрасте от 3 до 13 лет, которые составили общую группу (ОГ) обследования. В соответствии с МКБ-10, из обследованных нами детей, больных РАС с диагнозом детский аутизм (синдром Каннера -F84.0) было 48 (57,1 %) детей, с атипичным аутизмом (F84.1) - 29 (43,5 %) детей, с синдромом Аспергера (F84.5) - 7 (8,4 %) детей. Средний возраст обследованных составил 7±2,7 лет, девочек 27 (31,1 %) и мальчиков - 57 (67,9 %).
Комплексное обследование детей включало: осмотр ребенка педиатром, неврологом, психиатром, клиническим психологом. Оценка тяжести аутизма произведена с помощью шкалы CARS (Childhood Autism Rating Scale - детская рейтинговая шкала аутизма). Сумме баллов от 30-37 (мягкая или умеренная степень аутизма) соответствовало 51 (60,7 %) детей и 37-60 баллов (тяжелый аутизм) - 33 (39,3 %) детей.
Биохимические исследования включали: определение в сыворотке крови ГАМК (GABA ELISA Kit - иммуноферментный набор для количественного определения in vitro гамма-ами-номаслянной кислоты, Immun Diagnostik, Germany), в моче (с 6.00 до 8.00 ч.- первая утренняя порция мочи и в 20.00 ч. 6-сульфатоксимелатонина (6-SMT) - 6-Sulfatoxymelatonin ELISA Kit для прямого иммуноферментного анализа, BUHLMANN, Switzerland). Контрольную группу (КГ) составили 26 детей, находившихся на оздоровлении в детских санаториях г. Евпатория.
Статистический анализ данных проводили с использованием пакета программ STATISTICA v.6.0 (StatSoft Inc., USA). Описание количественных признаков выполнено с помощью средней арифметической и стандартного отклонения. Сравнительный анализ количественных переменных произведен при помощи t-критерия Стьюдетнта для независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение.
При опросе родителей было отмечено, что проблемы со сном имели 63 (75 %) детей обследованной группы. К жалобам относились: беспокойный сон ночью (дети пробуждались среди ночи и несколько часов бодрствовали, а затем, вновь засыпали), неглубокий сон ночью (пробуждение от незначительного шума), плач при пробуждении, очень долгое (1-2 часа) и позднее (в 23.00-24.00 часа) засыпание, отсутствие дневного сна (у детей до 7 лет), пробуждение утром в 5.00-6.00 часов. В дальнейшем, родители отмечали ухудшение симптомов аутизма, которые они связывали с проблемами сна в том числе.
При исследовании нейротрансмиттерных показателей у детей с РАС были выявлены следующие изменения (табл. 1).
Таблица 1
Показатели нейротрансмиттеров у детей с аутизмом, M±m
показатель КГ ОГ ОГ (п=51) ОГ (п=33)
(п=28) (п=84) умеренная степень тяжелая степень
ГАМК, 0,075±0,03 0,035±0,02 0,042±0,03 0,016±0,02
ммоль/л р<0,05 р<0,05 р<0,001
мелатонин- день, 7,7±0,23 14,2±0,18 11,6±0,12 16,5±0,14
нг/мл р<0,05 р<0,01
мелатонин- ночь, 51,7±3,4 22,6±2,7 26,2±3,1 20,5±4,3
нг/мл р<0,01 р<0,05 р<0,01
Примечания: р - достоверность различий показателей в сравнении с КГ.
Уровень ГАМК в сыворотке крови был достоверно ниже во всех группах детей с аутизмом с более достоверными различиями при тяжелой степени аутизма в сравнении с КГ. Показатели мелатонина в дневной порции мочи были достоверно ниже в ОГ (р<0,05) и в группе с тяжелой степенью аутизма (р<0,01), а показатели мелатонина в ночной пор-
Клиническая психиатрия
ции - достоверно ниже во всех группах в сравнении со здоровыми сверстниками. Коэффициент соотношения мелатонина день/ночь у детей с аутизмом в ОГ был 1:1,6, в сравнении с КГ - 1:7,1, который многими исследователями считается более важным, чем отдельно взятые показатели. При умеренной тяжести заболевания данное соотношение было 1:2,4 и тяжелой - 1:1,3, что значительно отличается от нормы.
Таким образом, анализ нейротрансмиттерных показателей у детей с аутизмом продемонстрировал достаточно значительные изменения в их содержании, что может сказываться не только на функциях, которые регулируют данные вещества, но и значительно снижают влияние нейротрансмиттерного пути регуляции циркадианного ритма.
Из полученных нами данных следует, что содержание ГАМК и мелатонина, которые участвуют в организации отношений между СХЯ и структурами, учавствующими в формировании адаптивного приспособительного поведения, было снижено. Это может значительно изменять циркадианный ритм. Угнетение ГАМК-системы СХЯ сопровождается стимуляцией влияния симпатической нервной системы через нейроны верхнего шейного ганглия на пинеалоциты эпифиза и как следствие, активацию биосинтеза мелатонина. Следовательно, можно говорить о неадекватно функционирующем нейротрансмиттерном механизме угнетения синтеза мелатонина днем (и наоборот, ночью), что и приводит к развитию стойкого внутреннего десинхроноза и соответствующей клинической симптоматике при аутизме, такой как нарушение сна. Это один из ранних симптомов РАС, который родители отмечают у своих детей в первый год жизни. В дальнейшем, стойкий и хронический десинхроноз может приводить к более выраженным нарушениям адаптации и клинической картины основного заболевания.
Выводы.
Выявлено, что у детей с РАС отмечалась циркадианная дизритмия и выраженный де-синхроноз, что приводит не только к нарушению сна, но и к усилению многих клинических симптомов.
Установлено, что выявленные изменения связаны с нарушением регуляции циркади-анного ритма СХЯ, связанные с дисфункцией нейромедиаторов и их нейротрансмиттерных механизмов синхронизации разных нейронов центрального пейсмекера, таких как ГАМК и мелатонин.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА.
1. Филиппова Н. В., Барыльник Ю. Б. Эпидемиология аутизма: современный взгляд на проблему. Социальная и клиническая психиатрия. 2014; 24-3: 96-101.
2. Аутизм в России. Акция Социальный заказ «Статистика 2010-2011». DOI: http://www.autisminrussia. ru/html/action/action-stat-2010.htm
3. Newschaffer C. J., Croen L. A., Daniels J. et al. The epidimioiogy of autism spectrum disorders. Ann. Rev. Public Health. 2007; 28: 235-258.
4. Раппопорт С. И., Фролова В. А., Хетагурова Л. Г., редакторы. Хронобиология и хрономедици: Руководство. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2012. 480 с.
5. Morin L. P. SCN organization reconsidered. J. Biol. Rhythms. 2007; 22: 3-13.
6. Инюшкин А. H., Киселева М. А., Мистрюгова К. А., Инюшкина Е. М. Электрофизиологическая и нейрохимическая характеристика супрахиазматического ядра. Известия Сомарского научного центра Российской академии наук. 2010; 12-1: 223-226.
7. Brown T. M., Brown T. M., Peggins H. D. Spatiotemporal Heterogeneity in the Electrical Activity of Suprachiasmatic Nuclei Neurons and their Response to Photoperiod. Jornal of Bioiogical Rhythms. 2009; 24: 44-54.
8. Kalsbeek A., Palm I. F., La Fleur S. E. [et al.] SCN outputs and the hypothalamic balance of life. J. Biol. Rhythms. 2006; 21: 458-469.
References
1. Filippova N. V., Baryl'nik Ju.B. Jepidemiologija autizma: sovremennyj vzgljad na problemu. Social'naja i klinicheskaja psihiatrija. 2014; 24-3: 96-101.
2. Autizm v Rossii. Akcija Social'nyj zakaz «Statistika 2010-2011». DOI: http://www.autisminrussia.ru/ html/action/action-stat-2010.htm
3. Newschaffer C. J., Croen L. A., Daniels J. et al. The epidimioiogy of autism spectrum disorders. Ann. Rev. Public Health. 2007; 28: 235-258.
4. Rappoporta S. I., Frolova V. A., Hetagurovoj L. G., redaktory. Hronobiologija i hronomedici: Rukovodstvo. M.: OOO «Medicinskoe informacionnoe agentstvo», 2012. 480 s.
5. Morin L. P. SCN organization reconsidered. J. Biol. Rhythms. 2007; 22: 3-13.
6. Injushkin A. N., Kiseleva M. A., Mistrjugova K. A., Injushkina E. M. Jelektrofiziologicheskaja i nejrohimicheskaja harakteristika suprahiazmaticheskogo jadra. Izvestija Somarskogo nauchnogo centra Rossijskoj akademii nauk. 2010; 12-1: 223-226.
7. Brown T. M., Brown T. M., Peggins H. D. Spatiotemporal Heterogeneity in the Electrical Activity of Suprachiasmatic Nuclei Neurons and their Response to Photoperiod. Jornal of Bioiogical Rhythms. 2009; 24: 44-54.
8. Kalsbeek A., Palm I. F., La Fleur S. E. [et al.] SCN outputs and the hypothalamic balance of life. J. Biol. Rhythms. 2006; 21: 458-469.
BIOCHEMICAL BACKGROUND OF DESINHRONOSIS IN CHILDREN WITH DISORDERS
OF THE AUTISM SPECTRUM
LA. Tsukurova1, A.V. Nuvoli2 1Kubansky Medical Institute, Krasnodar, Russian Federation, 350015, Krasnodar, str. Budyonny 2Institute of Dolphin Therapy, Yevpatoria, Russian Federation, 297412, Yevpatoria, str. Kirova
Summary. More than half of children with autism suffer from sleep disorders. The aim is to study the dynamics of neurotransmitter regulation of circadian rhythm in children with autism in the course of Dolphin assistant therapy (DAT). There were 84 children with autism aged 3 to 13 years. The estimated content in the blood serum and urine neurotransmitters. The source revealed a significant decrease of GABA and melatonin. In group I, who received the health research therapy, we observed a statistically significant increase of GABA (p<0,01) and night melatonin (p<0,05) in media autism. In group II who received a course of DAT - a significant increase GABA (p<0,001) and night melatonin (p<0,01) in hard autism and day (p<0,05) and night melatonin (p<0,001) in media autism. The inclusion in the rehabilitation course DAT, helps to improve the sleep of children with autism, reducing the desynchronizes.
Key words: autism, children, circadian rhythm, neurotransmitter, Dolphin assistant therapy.
УДК: 616.895.8-008.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ТЕРАПИЯ И ЭТНОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ В ПОЛИКЛИНИЧЕСКОЙ СЕТИ
В. В. Строевский Медицинская академия имени С. И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 294006, бульвар Ленина 5/7, Симферополь.
Для корреспонденции: Строевский Владимир Владимирович. кафедра психиатрии, психотерапии, наркологии с курсом общей и медицинской психологии, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского E-mail: Vladimir.stroevskii@mail.ru
Information about authors:
Stroevsky V. V. http://orcid.org/0000-0002-3028-0598
Stroevsky V. V. Médical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, E-mail: Vladimir.stroevskii@mail.ru
Резюме. На фоне глобальных миграционных процессов современная психиатрия столкнулась с еще одной проблемой: этнические особенности психических расстройств, специфи-
