CC BY
55
Результаты исследований
DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12919
Биохимические показатели крови у пациентов с подагрой
* о о
и бессимптомной гиперурикемией: предикторы артрита
^ М.А. Громова1, В.В. Цурко1, О.А. Кисляк1, А.С. Дворников2
Лечебный факультет ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
1 Кафедра факультетской терапии 2 Кафедра дерматовенерологии
"Бессимптомная гиперурикемия" (ГУ) — это термин, традиционно применяемый для обозначения условий, при которых концентрация уратов в сыворотке повышена, но не возникает ни симптомов, ни признаков болезни отложения кристаллов мононатрия урата — подагры. Хотя эти клинические проявления могут развиться у человека с ГУ в любой момент, приблизительно 2/3 пациентов остаются бессимптомными, а повышение уровня мочевой кислоты (МК) является случайной находкой в анализах крови. Вместе с тем ГУ связана со многими заболеваниями, включая артериальную гипертонию, сахарный диабет, ожирение и почечную недостаточность, поэтому важно выявлять нарушения углеводного и липидно-го обмена у коморбидных больных. Однако способность диагностической процедуры повысить эффективность диагностики, профилактики и/или наблюдения за определенными заболеваниями во многом зависит от того, как ее используют клиницисты. Целью исследования являлось изучение биохимических показателей крови у пациентов с подагрой и бессимптомной ГУ. Обследовано 238 пациентов с ГУ (70,1% мужчин) в возрасте от 20 до 89 лет. Пациенты были разделены на 2 группы: у 63% больных (n = 150) был выставлен диагноз подагры (1-я группа), у 37% (n = 88) — бессимптомной ГУ (2-я группа). Проведено сравнение результатов биохимического анализа крови в зависимости от диагноза. При сравнении уровней креатинина, триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности, МК были выявлены статистически значимые различия (p < 0,05). При оценке вероятности развития артрита в зависимости от уровня МК было определено его пороговое значение, которое составило 495,0 мкмоль/л. Была разработана прогностическая модель для определения вероятности развития подагры в зависимости от пола, возраста, уровней креатинина и МК методом бинарной логистической регрессии. Уровень МК был выше у мужчин, чем у женщин, и у больных подагрой, чем у лиц с бессимптомной ГУ. Наличие артрита прогнозировалось при уровне МК >495,0 мкмоль/л. Мужской пол, возраст, уровни креатинина и МК являются предикторами развития подагры.
Ключевые слова: подагра, бессимптомная гиперурикемия, пол, возраст, лабораторные показатели, мочевая кислота, креатинин, триглицериды, липопротеиды очень низкой плотности.
Введение
Согласно консенсусу по ведению пациентов с гиперурикемией (ГУ) и высоким сердечно-сосудистым риском, бессимптомная ГУ диагностируется в случае по-
Контактная информация: Громова Маргарита Александровна, margarita-gromov@mail.ru
вышения уровня мочевой кислоты (МК) >360 мкмоль/л и отсутствия артрита [1].
Для определения диагноза подагры достаточно выявления кристаллов моноурата натрия в синовиальной жидкости или тофу-сах; при невозможности указанных исследований диагноз должен быть обоснован наличием совокупности признаков — кли-
ш^шшш
Подагра
нических (как минимум 1 эпизод припухлости, боли или болезненной чувствительности в периферическом суставе или синовиальной сумке в анамнезе), лабораторных (сывороточный уровень МК, аспират синовиальной жидкости) и инструментальных (гиперэхогенная прерывистая полоска по поверхности гиалинового хряща, не зависящая от угла осмотра, — "двойной контур" при ультразвуковом исследовании, признаки депозитов уратов при двухэнергетиче-ской компьютерной томографии, эрозии, связанные с подагрой, при рентгенологическом исследовании); диагноз выставляется в соответствии с критериями, одобренными в 2015 г. ACR (American College of Rheumatology — Американская коллегия ревматологов) и EULAR (European League Against Rheumatism — Европейская антиревматическая лига); сумма баллов от 8 до 23 рассматривается как подагра [2].
Хотя ГУ является признаком подагры, высокий уровень МК не обязательно означает, что у человека разовьется подагра [3].
Традиционно лабораторное исследование МК в сыворотке крови показано для клинической диагностики подагры у лиц с симптомами заболевания, менее значимым оно является во время острого приступа, когда экскреция уратов через почки часто повышена. В последнем случае важное значение приобретают реагенты острой фазы, такие как С-реактивный белок (СРБ), концентрация которого обычно увеличивается во время приступа и может превышать 100 мг/л. Кроме того, при назначении и контроле приема препаратов, используемых для снижения уровня уратов, рекомендуется проводить анализы для оценки функции почек [4, 5].
Гиперурикемия связана со многими заболеваниями, включая артериальную гипертонию, сахарный диабет, ожирение, поэтому важно выявлять нарушения углеводного и липидного обмена у коморбидных больных [6, 7].
Следует отметить, что способность диагностической процедуры повысить эф-
фективность диагностики, профилактики и/или наблюдения за определенными заболеваниями во многом зависит от того, как ее используют клиницисты. Действительно, приоритетом является согласование запроса на лабораторные исследования с клиническими показаниями; в противном случае неправильная интерпретация результата теста может привести к значительным неблагоприятным последствиям при недостаточном или избыточном запросе, независимо от стоимости теста. Важно изучить вопрос, следует или не следует прибегать к лабораторной диагностике при определенных сценариях течения заболевания [8, 9].
Целью исследования являлось изучение биохимических показателей крови у пациентов с подагрой и бессимптомной ГУ.
Материал и методы
Обследовано 238 пациентов с ГУ (167 мужчин, 71 женщина) в возрасте от 20 до 89 лет (средний возраст 58,6 [38; 69] года), которые находились на лечении в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана" Департамента здравоохранения города Москвы, ГБУЗ "Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова" Департамента здравоохранения города Москвы или были направлены из диспансеров и обратились ам-булаторно на прием к ревматологу в ГБУЗ "Городская поликлиника № 8" Департамента здравоохранения города Москвы в 2017-2020 годах.
Клиническая характеристика больных ГУ представлена в табл. 1 (данные приведены в виде медианы (Ме) и верхнего и нижнего квартилей Q3]).
Лабораторное исследование осуществлялось на базе биохимической лаборатории ГБУЗ "Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана" Департамента здравоохранения города Москвы. У каждого пациента получали образец венозной крови на автоматическом биохимическом
-Лечебное дело 3ДЖ|В
Таблица 1. Клиническая характеристика больных ГУ (n = 238)
Показатель Значение показателя
Возраст, годы (Me [Qp Q3]) 58,6 [38; 69]
Возраст в дебюте ГУ, годы (Me [Qp Q3]) 51,8 [44; 62]
Длительность ГУ, мес (Me [Qp Q3]) 54,6 [0; 120]
Уровень МК, мкмоль/л (Me [Q,; Q,]) 503,0 [430,0; 577,0]
Диагноз, абс. (%)
подагра 150 (63,0)
бессимптомная ГУ 88 (37,0)
Рост, см (Ме Q3]) 172 [166; 178]
Масса тела, кг (Ме Q3]) 91 [83; 100]
Индекс массы тела, кг/м2 (Ме Q3]) 31 [28; 33]
анализаторе 7600 (Hitachi, Ltd., Япония). Биохимический анализ крови включал в себя определение следующих показателей: общего белка, общего билирубина, холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), индекса атерогенности, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), глюкозы, гликированного гемоглобина, СРБ, МК, мочевины, креатинина с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI с помощью электронного калькулятора.
Статистический анализ данных проводился с использованием программы StatTech v. 2.8.8 (разработчик ООО "Стат-тех", Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин и стандартных отклонений, 95% доверительного интервала (ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с по-
мощью Me [Qt; Q3]. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение 2 групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна—Уитни. Направление и теснота корреляционной связи между 2 количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.
Результаты
Пациенты были разделены на 2 группы: у 63% больных (n = 150) был выставлен диагноз подагры (1-я группа), у 37% (n = 88) — бессимптомной ГУ (2-я группа).
Было проведено сравнение результатов биохимического анализа крови в зависимости от диагноза. Как видно из табл. 2, при сравнении уровней креатинина, три-глицеридов, ЛПОНП, МК в зависимости от диагноза были выявлены статистически значимые различия (p < 0,05). При оценке уровней мочевины, холестерина, ЛПВП, ЛПНП, индекса атерогенности, уровней глюкозы, гликированного гемоглобина, АСТ, АЛТ, общего билирубина, общего белка, СРБ в зависимости от диагноза не удалось выявить статистически значимых различий.
Был проведен корреляционный анализ взаимосвязи уровня МК с демографическими и биохимическими показателями (табл. 3). Уровень МК был выше у мужчин,
ш^шшш
Подагра
Таблица 2. Сравнение показателей биохимического анализа крови у пациентов с подагрой и бессимптомной ГУ (Ме Q3])
Показатель 1-я группа 2-я группа p
Креатинин, мкмоль/л 107 [89; 129] (n = 150) 93 [80; 109] (n = 88) <0,001* Рбессимптомная ГУ—подагра < 0,001
Мочевина, ммоль/л 6,4 [5,2; 8,6] (n = 134) 6,8 [5,2; 8,0] (n = 79) 0,455
Холестерин, ммоль/л 5,31 [4,47; 6,23] (n = 149) 5,22 [4,55; 6,77] (n = 88) 0,286
Триглицериды, ммоль/л 1,98 [1,38; 2,76] (n = 150) 1,53 [1,22; 2,33] (n = 88) 0,008* Рбессимптомная ГУ—подагра = 0,007
ЛПВП, ммоль/л 1,19 [0,99; 1,42] (n = 150) 1,27 [1,04; 1,59] (n = 88) 0,067
ЛПНП, ммоль/л 2,91 [2,46; 3,80] (n = 150) 3,15 [2,50; 4,11] (n = 88) 0,102
ЛПОНП, ммоль/л 0,42 [0,29; 0,57] (n = 150) 0,31 [0,25; 0,48] (n = 88) 0,005* Рбессимптомная ГУ—подагра = 0,004
Индекс атерогенности 3,27 [2,64; 4,50] (n = 150) 3,23 [2,44; 4,50] (n = 88) 0,529
Глюкоза, ммоль/л 5,41 [4,82; 6,10] (n = 150) 5,58 [5,09; 6,45] (n = 88) 0,289
Гликированный гемоглобин, ммоль/л 5,51 [5,00; 6,00] (n = 150) 5,52 [5,00; 6,12] (n = 88) 0,062
Уровень МК, мкмоль/л 506,5 [438,2; 592,2] (n = 150) 467,9 [422,0; 529,5] (n = 86) 0,008* Рбессимптомная ГУ—подагра = 0,007
АСТ, ЕД/л 22 [15; 32] (n = 150) 23 [17; 27] (n = 88) 0,409
АЛТ, ЕД/л 20 [13; 34] (n = 149) 21 [12; 28] (n = 88) 0,477
Билирубин общий, мкмоль/л 9,9 [4,7; 14,5] (n = 145) 9,3 [4,5; 14,0] (n = 88) 0,225
Общий белок, г/л 71,0 [7,1; 76,1] (n = 150) 68,8 [0,0; 75,2] (n = 88) 0,216
СРБ, мг/л 4,80 [2,80; 20,65] (n = 150) 5,67 [2,38; 11,00] (n = 88) 0,061
Примечание. Здесь и в табл. 3: * - различия показателей статистически значимы (р < 0,05). В скобках указано количество
пациентов, для которых имелись результаты анализа.
чем у женщин, и у больных подагрой, чем у лиц с бессимптомной ГУ.
При оценке зависимости вероятности развития артрита от уровня МК с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 1). Площадь под ROC-кри-вой составила 0,586 ± 0,028 (95% ДИ 0,530—0,641). Полученная модель была статистически значимой (p = 0,003) (рис. 2).
Пороговое значение уровня МК в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 495,0 мкмоль/л. Наличие артрита прогнозировалось при уровне МК выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 58,8 и 58,3% соответственно.
Был проведен корреляционный анализ взаимосвязи уровней креатинина и мочевины с уровнем МК: установлена умеренной тесноты прямая связь (г = 0,349;
Таблица 3. Анализ уровня МК в зависимости от пола и диагноза
Параметр Уровень МК, мкмоль/л (Me [Q,; QJ) p
Пол 0,003*
женский (n = 68) 471,2 [417,1; 542,5]
мужской (n = 166) 508,5 [443,0; 588,0]
Группа 0,002*
1-я (n = 142) 505,6 [438,2; 592,2]
2-я (n = 86) 466,9 [422,0; 529,5]
0,25 0,50 0,75 1,00
1 — специфичность
Рис. 1. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности артрита от уровня МК.
300 600 900 Уровень МК, мкмоль/л
Специфичность - Чувствительность
Рис. 2. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений уровня МК.
р < 0,001 и r = 0,219; р < 0,001 соответственно). Наблюдаемая зависимость уровня креатинина от уровня МК описывается уравнением парной линейной регрессии Y = 0,122 х X МК + 50,664. При
креатинин ' уровень МК ' r
повышении уровня МК на 1 мкмоль/л следует ожидать повышения уровня креатинина на 0,122 мкмоль/л. Наблюдаемая зависимость уровня мочевины от уровня МК описывается уравнением парной линейной регрессии Y = 0,011 х
r r мочевина
х Хуровень МК + 1,692. При повышении уровня МК на 1 мкмоль/л следует ожидать повышения уровня мочевины на 0,011 ммоль/л. В связи с полученными результатами был выполнен корреляционный анализ взаимосвязи уровня МК и СКФ, рассчитанной по формуле CKD-EPI: установлена сла-
бой тесноты обратная связь (г = —0,249; р < 0,001). Наблюдаемая зависимость СКФ по CKD-EPI от уровня МК описывается уравнением парной линейной регрессии YCKD ЕР1 = -0,05 х X МК + 90,863. При по-
СКО-ЕР1 ' уровень МК ' *
вышении уровня МК на 1 мкмоль/л следует ожидать уменьшения СКФ по CKD-EPI на 0,05 мл/мин/1,73 м2. В результате корреляционного анализа взаимосвязи уровней МК и СРБ была установлена слабой тесноты прямая связь (г = 0,110; р < 0,023). Наблюдаемая зависимость уровня СРБ от уровня МК описывается уравнением парной линейной регрессии YСРБ = 0,028 х х Хуровень МК + 7,993. При повышении уровня МК на 1 мкмоль/л следует ожидать повышения уровня СРБ на 0,028 мг/л.
Была разработана прогностическая модель для определения вероятности развития подагры в зависимости от мужского пола, возраста, уровня креатинина, уровня МК методом бинарной логистической регрессии. Число наблюдений составило 424. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением
Р = 1/(1 + е - z) х 100%; z = 0,000 + 0,006Х й - 0,043Х +
' ' мужской пол ' возраст
+ 0,023Х + 0,003Х МК,
' уровень креатинина ' уровень МК'
где Р — вероятность подагры.
Полученная регрессионная модель является статистически значимой (р < 0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняет 16,3% наблюдаемой дисперсии диагноза.
У мужчин при увеличении возраста на 1 полный год шансы подагры уменьшались в 1,044 раза; при повышении уровня креатинина на 1 мкмоль/л шансы подагры увеличивались в 1,023 раза; при повышении уровня МК на 1 мкмоль/л шансы подагры увеличивались в 1,003 раза (табл. 4).
При оценке зависимости вероятности подагры от значения логистической функции Р с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 3, 4). Площадь под ROC-кривой составила 0,737 ± 0,027
Подагра
Таблица 4. Характеристики связи предикторов модели с вероятностью выявления диагноза
Предикторы Нескорректированное отношение шансов (95% ДИ) p Скорректирован» шансов (95* е отношение % ДИ) p
Пол: мужской 12,953 (7,441-22,533) <0,001* 1,006 (0,576- -1,756) 0,984
Возраст 0,950 (0,931-0,969) <0,001* 0,957 (0,937- 0,978) <0,001*
Креатинин 1,015 (1,006-1,024) 0,001* 1,023 (1,012- -1,035) <0,001*
Уровень МК 1,003 (1,001-1,005) 0,008* 1,003 (1,001- 1,006) 0,008*
* Влияние предиктора статистически значимо (p < 0,05).
(95% ДИ 0,685-0,790). Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001).
Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,749. Подагра прогнозировалась при значении логистической функции P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 74,6 и 66,3% соответственно.
Обсуждение
При сравнении результатов биохимического анализа крови в зависимости от диагноза уровни креатинина, триглицери-дов, ЛПОНП и МК были выше у больных подагрой, чем у лиц с бессимптомной ГУ (p < 0,05). В литературе встречаются публикации на тему лабораторных маркеров у больных подагрой [10, 11]. Нами были рассмотрены взаимосвязи отдельных показателей крови с уровнем МК. Уровни креатинина и мочевины положительно коррелировали с уровнем МК. Повышение уровней креатинина и МК на 1 мкмоль/л увеличивало вероятность подагры. Одна из причин этого заключается в том, что у пациентов с подагрой уровни указанных маркеров повышаются в основном из-за нарушения почечной экскреции [12, 13]. Как маркер воспаления, СРБ также коррелирует с МК. Предполагается, что ГУ может быть частично ответственной за провоспалительный дисбаланс жировой ткани, представляющий собой основной механизм вялотекущего воспаления. Вос-
паление является одним из многочисленных объяснений того, почему сердечно-сосудистые заболевания часто наблюдаются у больных подагрой [14, 15].
Была разработана прогностическая модель для определения вероятности развития подагры в зависимости от пола, возрас-
0 0,25 0,50 0,75 1,00
1 — специфичность
Рис. 3. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности диагноза подагры от значения логистической функции Р.
s
к
СО
0,5 1,0 1,5 2,0
Значение логистической функции Р
Специфичность - Чувствительность
Рис. 4. Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений логистической функции Р.
та, уровней креатинина и МК методом бинарной логистической регрессии. При этом мы обнаружили, что возраст отрицательно коррелировал с МК, возможно из-за того, что большинство участников были мужского пола, что согласуется с данными недавнего корейского исследования [16]. Молодые мужчины подвержены высокому риску развития ГУ, которая может быть результатом нездорового образа жизни, избыточного употребления мясных блюд, алкоголя, морепродуктов. Вредные привычки могут корректироваться, что приводит к снижению заболеваемости с возрастом [17]. Проведенное нами исследование подтверждает, что женщины в годы перименопаузы более склонны к ГУ, возникающей из-за дефицита эстрогенов [18]. Примечательно, что 3 пациентки с ГУ были в возрасте моложе 30 лет, это указывает на то, что врачи не должны исключать данное состояние, исходя только из пола и возраста [19].
Заключение
Учитывая данные литературы и полученные результаты, важно оценивать биохимические показатели крови у пациентов с подагрой и бессимптомной ГУ. Уровень МК был выше у мужчин, чем у женщин, и у больных подагрой, чем у лиц с бессимптомной ГУ. Наличие артрита прогнозировалось при уровне МК >495,0 мкмоль/л. Чувствительность и специфичность модели составили 58,8 и 58,3% соответственно. Мужской пол, возраст, уровни креатинина и МК ассоциированы с развитием подагры.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Biochemical Parameters in Blood of Patients with Gout and Asymptomatic Hyperuricemia: Predictors of Arthritis M.A. Gromova, V.V. Tsurko, O.A. Kislyak, and A.S. Dvornikov
Asymptomatic hyperuricemia (HU) is a term traditionally applied to conditions in which serum urate concentrations are elevated in the absence of symptoms or signs of the monosodium urate crystal deposition disease, i.e. gout. Although these clinical manifestations can develop in a person with HU at any time, about two-thirds or more of these people remain asymptomatic, and an increase in uric acid levels is an incidental finding in blood tests. But asymptomatic HU is associated with many diseases, including hypertension, diabetes mellitus, obesity, and renal failure, so it is important to identify carbohydrate and lipid metabolism disorders in comorbid patients. However, the ability of a diagnostic procedure to improve diagnosis, prevention, and/or surveillance of certain diseases depends largely on how it is used by clinicians. The aim of this study was to evaluate the biochemical parameters in blood of patients with gout and asymptomatic HU. We examined 238 patients with asymptomatic HU aged 20 to 89 years (70.1% males). The patients were divided into 2 groups: 63% (n = 150) of patients were diagnosed with gout (group 1) and 37% (n = 88) had asymptomatic HU (group 2). We analyzed the biochemical blood test depending on the diagnosis. The comparison of creatinine, triglycerides, very-low-density lipoproteins, and uric acid levels showed statistically significant differences between these parameters (p < 0.05). When assessing the likelihood of developing arthritis depending on the level of uric acid, its threshold value of 495.0 |imol/L was determined. A predictive model was developed to determine the likelihood of developing gout depending on sex, age, creatinine, and uric acid levels using binary logistic regression. Uric acid levels were higher in men compared to women and in patients with gout compared to those with asymptomatic HU. Arthritis was predicted if uric acid level was >495.0 |imol/L. Male sex, age, creatinine, and uric acid levels were the predictors of gout development. Key words: gout, asymptomatic hyperuricemia, gender, age, laboratory parameters, uric acid, creatinine, triglycerides, very-low-density lipoproteins.
