CC BY
480
БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ АПОПТОЗА ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Эфендиев Ариф Мустафа оглы
д-р биол. наук, профессор, заведующий кафедрой биохимии, Азербайджанский медицинский университет,
Азербайджан, г. Баку E-mail: [email protected]
Мамедова Фарах Исмаил кызы
старший лаборант кафедры биохимии, Азербайджанский медицинский университет,
Азербайджан, г. Баку
BIOCHEMICAL BASIS OF APOPTOSIS IN HEART FAILURE
Efendiyev Arif
doctor of biological sciences, professor, head of the department of Biochemistry, Azerbaijan Medical University,
Azerbaijan, Baku
Mamedova Farah
senior laboratory assistant of the department of Biochemistry,
Azerbaijan Medical University, Azerbaijan, Baku
АННОТАЦИЯ
Все большее практическое значение для выяснения механизмов различных патологических состояний приобретает изучение апоптоза. В частности, при сердечной недостаточности изучение апоптоза является важным для понимания процессов, происходящих в кардиомиоцитах. В представленной статье описана роль таких индукторов клеточной гибели, как поверхностный
Эфендиев А.М., Мамедова Ф.И. Биохимические основы апоптоза при сердечной недостаточности // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2014. № 12 (13) . URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/1799
рецептор Fas (CD95, APO-1), фактор некроза опухоли-а (ФНОа) и каспаз. В последнее время для кардиологов в развитии апоптоза представляют особый интерес протоонкоген с-myc и гранзим В.
ABSTRACT
The study of apoptosis receives higher practical significance in identification of mechanisms of various pathological states. Particularly in heart failure the study of apoptosis is important for understanding of processes occurring in cardiomyocytes. Presented article describes the role of such inductors of cell death as surface receptor Fas (CD95, APO-1), tumor necrosis factor-а (TNFa) and caspases. Recently protooncogene с-myc and granzyme B present special interest to cardiologists in development of apoptosis.
Ключевые слова: апоптоз, сердечная патология, атеросклероз.
Keywords: apoptosis, cardiac pathology, atherosclerosis.
Апоптоз — регулируемый процесс программируемой клеточной гибели, происходящий в нормальных и патологически измененных тканях. Этот процесс важен для поддержания нормального клеточного гомеостаза и постоянно происходит как в устаревших, так и поврежденных клетках. В литературе описана роль апоптоза в развитии ряда патологических состояний, таких как злокачественные новообразования, синдром приобретенного иммунодефицита, некоторые нейродегенеративные и аутоиммунные заболевания, инфекционные процессы и пр. [7].
В последние годы апоптоз рассматривается учеными как потенциальный патогенетический фактор при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, в особенности при ишемической болезни сердца. Морфологические признаки апоптоза обнаружены как в сосудах, так и в самом миокарде в ответ на воздействие гипоксии, окислительного стресса, реперфузии при ишемии миокарда, постинфарктных изменениях, при развитии сердечной недостаточности и при формировании коронарного атеросклероза [4]. Ранее
предполагалось, что причиной гибели клеток внутри атеросклеротической бляшки является прямое токсическое воздействие на клетки свободных радикалов, образующихся при перекисном окислении липидов (ПОЛ) [3]. Доказано, что основной вклад в суммарную клеточную гибель при атеросклерозе вносит апоптоз, участвуя практически на всех уровнях процесса, устраняя поврежденные эндотелиальные клетки сосудов, нагруженные липидами пенистые клетки и т. д. По мере прогрессирования атеросклероза выраженность и распространенность апоптоза гладких миоцитов, макрофагов и эндотелиоцитов снижаются, и начинают преобладать процессы некроза клеток как исход апоптоза [1].
В зависимости от сигнального пути апоптоза и вовлечения вторичных мессенджеров передачи сигналов различают несколько типов, отмеченных в схеме 1.
Схема 1. Типы апоптоза
Регуляторы апоптоза, представленные на схеме 2, могут оказывать замедляющее действие на различных уровнях программированной гибели
клетки.
Схема 2. Ингибиторы апоптоза
После получения сигнала к апоптозу в клетке происходит связывание с рецептором гибели, а в дальнейшем активируются внутриклеточные протеазы (каспазы), и тем самым завершается процесс апоптоза.
Рецепторы гибели расположены на поверхности клетки и служат сенсорами внеклеточных сигналов к апоптозу. Эти сигналы подаются рецепторспецифическими лигандами, которые могут быть сцеплены с мембраной или находиться в растворимой форме. Взаимодействие лиганд-рецептор мгновенно привлекает к зоне интереса молекулы, преобразующие сигнал к апоптозу. Рецепторами гибели являются Fas (C95, АРО-1, TNF-R (tumor necrosis factor receptor)) и соответствующие им лиганды (Fas-лиганд и TNF-a). Fas-рецепторы (Fas-R) присутствуют на множестве клеток, в то время как FasL в основном расположены на Т-лимфоцитах. Основная функция Fas-регулируемого пути развития апоптоза заключается в завершении иммунного ответа посредством стимуляции делеции активированных зрелых Т-лимфоцитов [6].
На фоне хронической ишемии миокарда апоптоз кардиомиоцитов может осуществляться по рецепторному пути. Подтверждением этого служит повышенное содержание проапоптотических лигандов FasL и ФНОа в плазме крови, а также увеличение количества рецепторов к соответствующим факторам на поверхности кардиомиоцитов (Fas-R, TNF-R) [10].
В развитии апоптоза участвует ряд протеолитических ферментов, которые передают сигнал от рецепторов к другим сигнальным путям апоптоза. В апоптозе принимают участие следующие протеазы: сериновые (гранзимы), цистеиновые (каспазы), треониновые, аспартатные и металлопротеиназы. В зависимости от участвующих каспаз апоптоз подразделяется на 3 основные группы: рецептор-зависимый (каспазы-8,10), связанный с митохондриями (каспаза-9), связанный с эндоплазматическим ретикулумом (каспаза-12).
Каспазы находятся в протоплазме клеток в неактивном состоянии (в виде прокаспаз). Каспазы способны активировать друг друга, образуя разветвленный протеолитический каскад. В активации прокаспаз принимают участие цитохром С и протеазы AIF (Apoptosis Inducing Factor). Оба эти вещества участвуют в активации прокаспазы-9, которая, в свою очередь, обеспечивает активацию основной «казнящей каспазы» 3, а также каспаз-6 и 7. Активные «казнящие каспазы» завершают процесс апоптоза [9].
В настоящее время интенсивно изучается роль каспаз в процессах программированной клеточной гибели в условиях развития сердечной недостаточности. В ряде работ показано, что общий ингибитор каспаз способен ингибировать процессы апоптоза кардиомиоцитов [5]. В недавно проведенных работах было показано повышение уровня каспаз и ФНОа в кардиомиоцитах больных с сердечной недостаточностью, в том числе и при кардиомиопатиях. Повышение уровня ФНОа ответственно за отрицательный инотропный эффект, кардиомиопатию, отек легкого. С другой стороны, ФНОа является классическим индуктором апоптоза. Очевидно, что существует связь между ФНОа-апоптозом и дисфункцией миокарда, вызываемой этим цитокином [8].
Образование очагов некроза в зоне инфаркта (инсульта) приводит к развитию воспаления, при котором в больших количествах синтезируются провоспалительные цитокины, в частности, ФНОа и ФНОР, которые, как известно, способны запускать механизм апоптоза за счет их соединения с «рецепторами смерти» клетки [13].
Среди известных факторов апоптоза в миокарде интересен протоонкоген с-myc. В частности, деление гладкомышечных элементов в процессе развития атеросклероза является c-myc-зависимым. В ряде случаев одной экспрессии c-myc достаточно для выхода клеток Go-покоя в пролиферативный цикл. В гладкомышечных клетках, выделенных из атеросклеротических бляшек, содержание c-myc м-РНК оказалось выше, чем в нормальных гладкомышечных клетках [8; 11]. Этот онкоген участвует в пролиферации как нормальных гладкомышечных клеток, так и, очевидно, вносит существенный вклад в патологию [14].
В последних исследованиях было обнаружено, что гранзим В, который преимущественно образуется в цитотоксичных Т-клетках, обнаруживается в прогрессирующих или нестабильных атеросклеротических бляшках, что свидетельствует о том, что он может быть полезным маркером стабильности бляшки. Выявлено, что у пациентов с атеросклерозом сонных артерий уровни гранзима В в плазме оказались достоверно выше, чем у здоровых лиц. У пациентов с повышением уровней гранзима В в циркуляции выявлялось повышение числа ишемических повреждений. Авторы пришли к заключению, что полученные результаты позволяют предположить, что у пациентов с атеросклерозом сонных артерий гранзим В может быть плазменным маркером нестабильности бляшки [12].
Важная роль в регуляции процессов клеточной смерти принадлежит оксиду азота (NO). Известно, что NO обладает провоспалительным эффектом и воздействует на иммунную систему. Результаты исследований ряда авторов свидетельствуют об участии оксида азота в запрограммированной гибели клеток. Показано, что NO усиливает потенциал мембраны митохондрий и изменяет химическую структуру цитохрома С. В результате этого происходит повреждение структуры цитохрома и высвобождение его из митохондрий, что, в свою очередь, активирует каспазу-3 [7]. Повышение продукции оксида азота у больных с сердечной недостаточностью может быть ускорителем клеточной гибели [2].
В заключение обзора можно сделать отдельные обобщения и выдвинуть ряд гипотез в отношении роли апоптоза в кардиопатологии:
1. апоптоз может быть ведущим патогенетическим механизмом в происхождении морфофункциональных изменений при ишемической кардиомиопатии;
2. процессы запрограммированной клеточной гибели клетки участвуют в патогенезе дилатационной и ишемической кардиопатии [2].
3. механизмы развития апоптоза у больных идиопатическими и вторичными кардиомиопатиями различны, так же как и проявления этого процесса [4].
Список литературы:
1. Березикова Е.Н. Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы
развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной
диагностики, профилактики и лечения : автореф. дис.... д-ра мед. наук. — Томск, 2014.
2. Гасанов А.Г. Апоптоз и хроническая сердечная недостаточность // Педиатрическая фармакология. — 2009. — Т. 6. — № 4. — С. 30—34.
3. Клочкова Г.Р. Ремоделирование миокарда и перекисное окисление липидов при ишемической болезни сердца : автореф. дис. . канд. мед. наук. — Оренбург, 2011.
4. Кротова Ю.Н., Каркищенко В.Н., Хлопонин Д.П. Роль апоптоза в патологии миокарда // Биомедицина. — 2005. — Т. 1. — № 1. — С. 17—24.
5. Кузнецова И.А. Апоптоз кардиомиоцитов при ишемии миокарда : автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Санкт-Петербург, 2005.
6. Майборода А.А. Апоптоз — гены и белки // Сибирский Медицинский журнал. — 2013. — № 3. — С. 130—135.
7. Смирнов И.Е., Паунова С.С. Апоптоз и патологический процесс // Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр здоровья детей» / [Электронный ресурс]. — Режим доступа: URL: http://www.nczd.ru/art7.htm (дата обращения: 12.10.2014).
8. Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. — 2000. — Т. 1. — № 4. — С. 45—52.
9. Судаков Н.П., Никифоров С.Б., Константинов Ю.М. и др. Механизмы участия митохондрий в развитии патологических процессов, сопровождающихся ишемией и реперфузией // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. — 2006. — № 5 (51). — С. 332—336.
10. Хлапов А.П., Вечерский Ю.Ю., Рязанцева Н.В. и др. Роль апоптоза кардиомиоцитов в механизмах ишемического ремоделирования миокарда // Бюллетень сибирской медицины. — 2008. — № 3. — С. 33—38.
11. Kleinbongard P., Heusch G., Schulz R. TNFalpha in atherosclerosis, myocardial ischemia/reperfusion and heart failure // Pharmacol Ther. — 2010. — 127(3). — P. 295—314.
12. Skjelland M., Michelsen A.E., Krohg-S0rensen K. et al. Plasma levels of granzyme B are increased in patients with lipid-rich carotid plaques as determined by echogenicity // Atherosclerosis. — 2007. — 195(2). — P. 142—146.
13. Ueland T., Gullestad L., Nymo S.H. et al. Inflammatory cytokines as biomarkers in heart failure // Clin Chim Acta. — 2014. — pii: S0009-8981(14)00396-9. — doi: 10.1016/j.cca.2014.09.001.
14. Wolfram J.A.L., Lesnefsky E.J., Hoit B.D. et al. Therapeutic potential of c-Myc inhibition in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy // Ther Adv Chronic Dis. — 2011. — 2(2). — P. 133—144.
