CC BY
53
2005
ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Биология
Вып. 6
УДК 57.088.6
БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО ПАНТОЛАКТОНА (ОБЗОР)
А. В. Миронова3, В. В. Гришкоа, И. Б. Ившинаь с
а Институт технической химии УрО РАН, 614990, Пермь, Ленина 13 ь Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, 614081, Пермь, Голева, 13
0 Пермский государственный университет, 614990, Пермь, ул. Букирева, 15
Рассмотрены биохимические методы, обеспечивающие эффективное разделение рацемического пантолактона с участием дегидрогеназ, лактонгидролаз, липаз, карбоксильных эстераз или целых клеток микроорганизмов. Обоснована перспективность использования акгинобак-терий рода Шос1ососс№ в качестве новых продуцентов гидролитических ферментов
Введение
Оптически активный пантолактон является ключевым интермедиатом в процессе промышленного получения витаминов группы В и таких бактерицидных агентов, как пантотенол и пантоилтаурин. В тонком органическом синтезе пантолактон широко используется как вспомогательный хиральный агент для получения практически ценных соединений: при дерацемизации непротеиногенных аминокислот (Calmes et al., 1997), энантиоселективном протонировании енолятов (Calmes et al., 2001), производных изокумарина с антиангиогенной и противоопухолевой активностью (Kanoh et al., 2003), в синтезе таких макролидов, как акутифицин, эпотиолоны А и Б (Akbutina et al., 2001); а также в реакции диастерео-селективного гидрирования пиридинов и енаминов (Douja et al., 2003).
Промышленное разделение рацемического пантолактона основано на взаимодействии спирта со стехиометрическим количеством хирального амина. Как правило, с этой целью используются дорогостоящие алкалоиды растительного происхождения. Среди эффективных методов химического синтеза (/^-пантолактона следует также отметить каталитическое гидрирование кетопантолактона в присутствии платины (Diezi et al., 2003) или ком--плексов переходных металлов. Описана принципиальная возможность синтеза (й)-пантолактона на основе //-замещенных пивальдегидов (Effenberger et al, 1995), эфедрина (Sunil et al., 2003) и 2-метилпропен-2-ола-1 (Upadhya et al., 1999).
В качестве альтернативы многостадийным химическим методам синтеза оптически активного пантолактона разрабатываются более экономичные биохимические подходы, основанные на использовании каталитической активности чистых фермент-
ных препаратов или целых клеток микроорганизмов. Так, для одностадийного кинетического разделения рацемического пантолактона используются окислительно-восстановительные биотрансформации пантолактона в присутствии специфических дегидрогеназ прокариотных и эукариотных организмов, гидролиз лактонгидролазами внутримолекулярной эфирной связи или карбоксильными эстера-зами и липазами межмолекулярной сложноэфирной связи ацильных производных пантолактона.
Окислительно-восстановительные биотрансформации пантолактона
Н3С он
Н3С
S. Shimizu с соавт. (1987) показано, что стерео-химическое превращение ^-пантолактона 1 в (R)-пантолактон 2 эффективно протекает под действием дегидрогеназы целых клеток Rhodococcus erythro-polis IFO 12540. Данный процесс включает несколько стадий: 1 - биокаталитическое окисление fS)-пантолактона 1 в кетопантолактон 3; 2 - спонтанный неферментативный гидролиз кетопантолактона 3; 3 - ферментативное восстановление образующейся кетопантоевой кислоты 4 до (Л)-пантоевой ки-
© А. В. Миронова, В. В. Гришко, И. Б. Ившина, 2005
131
слоты 5; 4 - химическая лактонизация последней в (Л)-пантолактон 2.
С целью увеличения химического и оптического выходов (7?)-пантолактона 2 разработан (Shimizu et al., 1987) альтернативный метод последовательного применения в качестве биокатализаторов бактериальной культуры Nocardia asteroides AKU 2103, обеспечивающей образование кетопантоевой кислоты 4, и дрожжей Candida parapsilosis IFO 0784, ответственных за асимметрическое восстановление кислоты 4 в (Л)-пантоевую кислоту 5. Индуктором дегидрогеназной активности при этом служит 1,2-пропандиол.
Выявлено (Kataoka et al., 1992), что наиболее эффективные дегидрогеназы, катализирующие стереоселективное превращение (5)-пантолактона
1 в кетопантолактон 3, продуцируются представителями родов Nocardia, Rhodococcus и Corynebac-terium. При изучении свойств пантоиллактонде-гидрогеназы из N. asteroids AKU 2103 установлено, что ингибирующее влияние на дегидрогеназ-ную активность фермента оказывают цианид натрия, хлориды некоторых металлов (Мп+2, Со+2), а также типичный ингибитор альдегидредуктаз -барбитал. В качестве конкурирующего субстрата в реакции окисления (^-пантолактона 1 выступает (й)-пантолактон 2, в то время как изменение концентрации кетопантоевой 4, (Я)-пантоевой 5 или (5)-пантоевой 6 кислот не оказывает какого-либо влияния на ферментативную активность дегидрогеназы. Максимальная каталитическая активность фермента из N. asteroids AKU 2103, выделенного японскими исследователями (Kataoka et al., 1992), наблюдается при температуре 40°С и pH 9,0-9,5.
Гидролиз внутримолекулярной сложноэфирной связи пантолактона
7 8
Представители мицелиальных грибов родов хагіит, аЬЬегеІІа и Суіі^госагроп продуцируют лактонгидролазы, катализирующие стереоселек-тивный гидролиз внутримолекулярной сложноэфирной связи одного из энантиомеров (Л,5)-пантолактона 7 (Каїаока й а1., 1995; С^а\уа et а1.,
1999). Прямое влияние на лактонгидролазную активность оказывают условия культивирования микроорганизмов. Так, глюкоза, фруктоза, сахароза, мочевина, хлорид и сульфат аммония подавляют рост и каталитическую активность мицелия, в то время как микроорганизмы, выращенные в глицеринсодержащей среде с добавлением полипептона, не накапливают соединений, влияющих на их
ферментативную активность (Kataoka et al., 1995).
Скрининг штаммов, обладающих лактонгидро-лазной активностью, проводят, регистрируя уровень pH реакционной смеси, содержащей в качестве субстрата пантолактон. Индикатором лактон-гидролазной активности служит факт закисления среды культивирования в результате образования пантоевой кислоты (Kataoka et al., 1995).
Необходимым требованием дня оптимизации процесса ферментативного гидролиза (Д,5)-панто-лактона 7 и обеспечения высокой оптической чистоты целевой (5)-пантоевой кислоты 6 является поддержание pH реакционной смеси, поскольку лактонгидролазы сохраняют ферментативную активность в довольно узком (7,0-7,5) интервале pH. Контроль за реакцией среды посредством добавления щелочи (например гидроокиси натрия) недопустим, поскольку приводит к увеличению значений pH реакционной смеси и, как следствие, неферментативному гидролизу пантолактона. Оптическая чистота (5)-пантоевой кислоты 6 в этом случае не превышает 54-68%. В то же время при использовании карбоната натрия или гидроокиси аммония оптическая чистота (5)-пантоевой кислоты 6 достигает 92-94%. Следует отметить, что выделенный из реакционной смеси непрореагировавший (й)-пантолактон 2 является энантиомерно однородным (ее 99%) и может быть использован в практике асимметрического синтеза (Kataoka et al., 1995).
Установлено, что под действием лактонгидролазы из F. oxysporum AKU 3702 на (7?,5)-панто-лактон 7 в соответствующую (/?)-пантоевую кислоту 5 (ее 91-96%) превращается исключительно (/?)-энантиомер 1 (Shimizu, Kataoka, 1996). Данная реакция является обратимой, равновесие устанавливается при pH 6,0 и соотношении молярных концентраций (/?)-пантолактона 2 и (Я)-пантоевой кислоты 5 1:1. Штамм F. oxysporum AKU 3702 демонстрирует относительную субстратную специфичность и катализирует реакции обратимого сте-реоспецифичного гидролиза широкого круга лак-тонов (галактоно-, гулоно-, эритроно-, манноно-у-лактоны и т. д.). Интересно отметить, что гидролитическому расщеплению подвергаются лактоны только с (^-конфигурацией гидроксильной группы, в то время как (5)-энантиомеры оказываются нереакционноспособными либо играют роль кон-курентно-ингибирующего субстрата.
В настоящее время для промышленного синтеза (Л)-пантолактона 2 с успехом используют мицелий F. oxysporum AKU 3702, иммобилизованный в альгинат кальция (Shimizu, Kataoka, 1996). Полученный биокатализатор отличается высокой стабильностью и выраженной гидролитической активностью. Практически полная (48%) конверсия (Л)-пантолактона 2 достигается через 21 ч при температуре 30°С и pH 6,8-7,2. При концентрации (/?,5)-пантолактона 7 в среде, равной 350 г/л, опта-
ческая чистота целевой (Л)-пантоевой кислоты 5 составляет 90-97%. В описанных условиях реакции сохраняется более 90% начальной активности катализатора после 180 циклов использования.
Установлено (Kataoka et al., 1996), что лактон-гидролаза из F, oxysporum AKU 3702 содержит 2 моль Са2+ на каждый моль фермента. Добавление солей кальция, в частности СаС12, в среду биотрансформации способствует повышению активности и стабильности катализатора, что приводит к увеличению скорости процесса лактонизации в 3 раза. Выход целевого продукта реакции через 16 ч составляет 30%, в то время как в условиях отсутствия СаС12 - лишь 9%. Интересно отметить, что оптическая чистота (й)-пантолактона 2 в обоих случаях практически не различается и достигает 90%.
Описан процесс гидролиза (Д)-пантолактона 2 под действием представителей вида F. moniliforme (Tang et al., 2002). При этом в качестве носителя наряду с альгинатом кальция авторами использовались k-каррагенин и желатин. В результате проведенных исследований установлено, что при катализе как иммобилизованными, так и свободными клетками F. moniliforme SW-902 оптимальными условиями для проявления ферментативной активности являются температура 55°С и pH 7,5. При этом иммобилизованный мицелий отличается более высокой стабильностью, сохраняя до 88% начальной лактонгидролазной активности при температуре 60°С и pH 7,5.
\ Обратный процесс - реакция лактонизации рацемической пантоевой кислоты 8 - с образованием энантиомерно обогащенного (ее 90%) (Л)панто-лактона 2 под действием лактонгидролазы из F. oxysporum AKU 3702 наиболее эффективно протекает в условиях двухфазной системы “органический растворитель - вода” (Kataoka et al., 1996). Максимальная ферментативная активность достигается при использовании в качестве органической фазы этилацетата или метилэтилкетона. В случае использования этилацетата в реакцию вступает до 50% (Я)-пантоевой кислоты 5, при этом оптическая чистота образующегося (Я)-пантолактона 2 составляет 85-90%. В случае использования водной среды лактонизации подвергается лишь 25% субстрата. Преимущество двухфазной системы обусловливается сдвигом равновесия в сторону образования (Л)-пантолактона 2 благодаря экстракции последнего в органическую фракцию. Оптимальные условия описанной реакции - температура 30°С и pH 5,0.
Г идролитическое расщепление сложных эфиров пантолактона
Липазы и микробные эстеразы в синтезе
оптически активного пантолактона
Эстеразы и липазы - гидролитические ферменты, обеспечивающие кинетическое расщепление межмолекулярной сложноэфирной связи. Известно,
что в присутствии ацильных доноров эстеразы и липазы катализируют обратный процесс - реакцию этерификации спиртов. Высокая трансформирующая активность и стабильность позволяют использовать указанные ферменты с применением органических растворителей, что выгодно отличает данные биокатализаторы от дегидрогеназ и лактонгидролаз, обеспечивающих образование энантиомерно однородного пантолактона в условиях водной среды.
В настоящее время разработано несколько экспресс-методов для выявления гидролитически активных культур, в том числе культур, способных к стереоселективному гидролизу сложных эфиров пантолактона. Так, индикаторный экспресс-метод (Коронелли и др., 1986) основан на использовании в качестве субстрата интенсивно окрашенного индо-фенилацетата, гидролиз которого приводит к обесцвечиванию среды, что свидетельствует об эстераз-ной активности исследуемых микроорганизмов.
9а: R=H 10а: R=H
96: R=F Юб: R=F
В методе М.Т. Reetz и C.J. Ruggeberg (2000) в качестве субстрата использован фторацетатный эфир пантолактона 96. Образующаяся в процессе гидролиза фторацетата пантолактона 96 токсичная фторуксусная кислота подавляет развитие микроорганизмов, что свидетельствует об эстеразной активности биокатализатора.
Метод отбора ферментов или штаммов-проду-центов эстераз, способных к превращению ацетата пантолактона 9а в пантолактон 1, основан на использовании качественной реакции с индикатором бромтимоловый синий. Изменение окраски реакционной среды из синего цвета в желтый свидетельствует о закислении среды, а следовательно, о расщеплении исходного субстрата до пантолактона и уксусной кислоты. Использование данного метода позволило М. Baumann с соавт. (2000) провести быстрый скрининг эстеразной активности широкого набора ферментных препаратов, а также целых клеток микроорганизмов и выявить наиболее активные (Aspergillus niger, A. oryzae и Bacillus stearothermo-philus) в отношении ацетата пантолактона 9а. В результате проведенных исследований установлено, что отобранные культуры катализируют 47-56% конверсию исходного субстрата с образованием энантиомерно обогащенных ацетата (Я)-пантолактона 10а (83-99% ее) и (^-пантолактона 1 (78-95% ее).
В результате проведенного экспресс-скрининга среди штаммов актинобактерий из Уральской профилированной коллекции алканотрофных микроорганизмов (http://www.iegm.ru/ iegmcol) отобраны
представители актинобактерий рода Rhodococcus, катализирующие селективный гидролиз ацетата пантолактона 9а (Гришко и др., 2005). На основе наиболее активных культур R. ruber ИЭГМ 381 и R. rhodochrous ИЭГМ 654 получены УФ-моди-фицированные бактериальные клетки, обеспечивающие образование (^-пантолактона 1 (89,2% ее).
Отобранные в результате скринирования гидролитически активные ферменты и культуры, как правило, используются для стереоселективной эте-рификации спиртов. В отличие от процесса гидролиза, который предусматривает дополнительную стадию ацилирования рацемического спирта, реакция этерификации является одностадийной. L. Haughton с соавт. (2000) описано выделение из (/?,^-пантолактона 7 под действием липазы из Candida cylindracea с использованием винилацета-та или винилакрилата в качестве ацильного донора. Интересно отметить, что температурный режим реакции не оказывает значительного влияния на скорость реакции и выход целевого продукта -данный фермент остается активным в интервале температур от 25 до 45°С. Изменение концентрации фермента от 5 до 20% приводит к увеличению выхода ацилированного (Л)-пантолактона 2 с 11 до 70%. Вместе с тем при высоких (более 20%) концентрациях фермента снижается оптическая чистота целевого продукта.
Rhodococcus щ МС1МВ 11216, катализирующие стереоселективный гидролиз ацетата (7?,5)-лина-лоола 12 (Ро§огеус е1 а1., 2000). Необходимо отметить, что целые клетки родококков обладают более низкой стереоспецифичностью (Е=4,2) по сравнению с очищенным ферментом (Е> 100).
н,с\ JOH
14
15
'Лг
ОСОС6Н5
16
17
Использование эстеразной активности актинобактерий рода Rhodococcus в процессе синтеза практически ценных соединений
В качестве новых источников липаз и эстераз, катализирующих кинетическое разделение рацемического пантолактона 7, в основном рассматриваются эукариотные микроорганизмы, а также представители рода Pseudomonas (Baumann et al.,
2000), использование которых наряду с явными преимуществами имеет ряд недостатков. Так, при возможности получения богатой биомассы обнаруживается мицелиальный характер роста грибов или выявляются факторы патогенности среди гра-мотрицательных микроорганизмов. В то же время отдельные работы по исследованию эстеразной активности представителей рода Rhodococcus, отличающихся типично бактериальным характером роста и выраженной ферментативной активностью в отношении труднодоступных органических субстратов, свидетельствуют о перспективности использования родококков в процессах расщепления сложноэфирной связи ацильных производных как алифатических, так и циклических спиртов.
Так, для получения линалоола 11, широко применяемого в качестве ароматизирующего компонента в парфюмерной промышленности, могут быть использованы специфические ферменты -(Я)-линалилацетат гидролаза из штамма R. ruber DSM 43338 или (5)-линалилацетат гидролаза из
18
(/?)-3-пентин-2-ол 13 используется в качестве хирального агента в тонком органическом синтезе и может быть получен в энантиомерно обогащенной форме (ее 97,8%) в результате гидролиза ацетатного (Л,5)-эфира 14 под действием целых клеток Gordonia (Л. гиЬгорегйпсіа) АКи N00082 (0§а^га, Хіе, 1999).
М. ОисІеЦ с соавт. (1998) описано разделение сложных эфиров (ацетата, пропионата, бутирата, хлорпропионата) ароматических спиртов - а- 15 и Р-нафтолов под действием фермента, выделенного из Rhodococcus ер. ЖЛМВ 11216.
Труднодоступность циклопропанола обусловливает ограниченное применение данного соединения в качестве хирального синтона в органическом синтезе. Описано несколько способов получения энантиомерно однородной формы циклопропанола, но ни один из них не может быть использован в качестве эффективного метода. Р.Ь.А. ОуегЬееке с соавт. (2003) разработан биотехнологический способ ферментативного расщепления циклопропилметилкетона 16 до циклопропанола (химический выход 42 %) под действием целых клеток R. егуіїгороШ ОБМ 1069. Предполагается, что эта реакция включает окисление по Байер-Виллегеру, сопровождаемое гидролизом промежуточного ацетата циклопропанола. Данная
технология может применяться в промышленности и не требует значительных затрат на реагенты, в отличие от описанных ранее химических методов синтеза циклопропанола.
Биологическое действие известного алкалоида 2-карбометокси-З-бензоилокситропана (кокаин) 17 может быть подавлено в результате гидролиза молекулы под действием специфического фермента кокаинэстеразы из Rhodococcus sp. (сосЕ) (Asxenzi et а!., 2003).
Т. В. Коронелли с соавт. (1986) среди широкого набора углеводородокисляющих бактериальных культур отобраны штаммы, наиболее активно катализирующие процесс расщепления индофенил-ацетата 18 и принадлежащие к роду Rhodococcus. Выявлено, что ферментные препараты эстераз ро-дококков отличаются повышенной термостабильностью, более того, их каталитическая активность увеличивается на 75% после дополнительной термообработки.
Заключение
Таким образом, в настоящее время разработаны биокатализаторы, обеспечивающие эффективное разделение рацемического пантолактона. Однако катализируемые ими процессы предполагают использование культур мицелиальных грибов, высокочувствительных ферментов, они проходят в несколько стадий. Практически не изучена активность целых клеток микроорганизмов в реакциях этерификации пантолактона с использованием органических растворителей. Преимущество неводных сред проявляется в возможности использования в качестве субстратов трансформации липо-фильных соединений, осуществления синтеза энантиомерно однородных соединений в одну стадию и смещения равновесия реакции ацилирова-ния в сторону образования целевого продукта.
На наш взгляд, в качестве наиболее перспективных биокатализаторов в реакциях стереоселек-тивной этерификации пантолактона следует рассматривать актинобактерии рода Rhodococcus. Высокая активность и термостабильность эстераз, простота и дешевизна сред для получения клеточной массы позволяют использовать родококки в качестве потенциальных продуцентов гидролитических ферментов.
Библиографический список
ГришкоВ.В., Миронова А.В., ИвшинаИ Б. Биокатали-тическое разделение рацемического ацетата пантолактона с использованием целых клеток родо-кокков // Катализ в промышленности. 2005. № 6. Коронелли Т. В. и др. Эстеразная активность углеводородокисляющих бактерий // Микробиология. 1986. Т. 55, вып. 5. С. 883-884.
Akbutina F.A. et aL Geminal dimethyl-substituted
functionalized C4-synthons from pantolactone // Russian Journal of organic chemistry. 2001. V. 37, № 5. P. 695-699.
Asxenzi P., Clementi E., Po/ticelli F. The Rhodococcus sp. cocaine esterase: a bacterial candidate for novel pharmacokinetic-based therapies for cocaine abuse // IUBMB Life. 2003. V. 55, № 7. P. 397-402.
Asxenzi P., Clementi E., Polticelli F. The Rhodococcus sp. cocaine esterase: a bacterial candidate for novel pharmacokinetic-based therapies for cocaine abuse // IUBMB Life. 2003. V. 55, № 7. P. 397-402.
Baumann M, Hauer B.H., Bornscheuer U.T. Rapid screening of hydrolases for the enantioselective conversion of ‘difficult-to-resolve’ substrates // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. V. 11, № 23. P. 4781- 4790.
Calmes M., Daunis J., Mai N. Asymmetric synthesis of a-amino acids via diastereoselective addition of (R)-pantolactone to their ketens // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. V. 8, № 10. P. 1641-1648.
Calmes M., Glot C., Marlines J. Investigation into the enantioselective protonation of enolate Schiff bases with (R)-pantolactone 11 Tetrahedron: Asymmetry. 2001. V. 12, № 1. P. 49-52.
Diezi S. et al. Inversion of enantioselectivity in the hydrogenation of ketopantolactone on platinum modified by ether derivatives of cinchonidine // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. V. 14, № 17. p. 2573-2577.
Douja N. et al. Heterogeneous diastereoselective hydrogenation of pyridine and corresponding en-amine covalently bound to pantolactone // J. Mol. Catal. A: Chem. 2003. V. 210, № 2. P. 205-209.
Effenberger F., Eichhorn J., Roos J. Enzyme catalyzed addition of hydrocyanic acid to substituted pivalalde-hydes - a novel synthesis of (R)-panto lactone // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. V. 6, № 1. P. 271-282.
Gudelj M. et al. Novel Rhodococcus esterases by genetic engineering // J. Mol. Catal. B: Enzym. 1998. V.5,N° 1-4. P. 261-266.
Kanoh N., Tomatsu A., Nishikawa T. Practical deracemization of NM-3, a synthetic angiogenesis inhibitor // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. V. 14, № 10. P. 1251-1253.
Haughton L. et al. Enzymatic kinetic resolution of pantolactone: relevance to chiral auxiliary chemistry // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. V. 11, № 8. P. 1697-1701.
Kanoh N. et al. Practical deracemization of NM-3, a synthetic angiogenesis inhibitor // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. V. 14, №10. P. 1251-1253.
Kataoka M. et al. Optical resolution of racemic pan-toic acid through microbial stereoselective lactoni-zation in an organic solvent/water two-phase system // Enzyme Microb. Technol. 1996. V. 19, № 4. P. 307-310.
Kataoka M. et al. Lactonohydrolase-catalyzed optical resolution of pantoyl lactone: selection of a potent enzyme producer and optimization of culture and reaction conditions for practical resolution // Appl. Microbiol. Biotechnol. 1995. V. 44, № 3-4. P. 333-338.
Kataoka M., Shimizu S., Yamada H. Purification and characterization of a novel FMN-dependent enzyme. Membrane-bound L(+)-pantoyl lactone dehydrogenase from Nocardia asteroides II Eur. J. Biochem. 1992. V. 204, № 2. P. 799-806.
Ogawa J., Shimizu S. Microbial enzymes: new industrial applications from traditional screening methods // Trends Biotechnol. 1999. V. 17, № 1. P. 13-21.
Ogawa J., Xie S.-X., Shimizu S. Production of (R)-3-pentyn-2-ol through stereospecific hydrolysis of racemic 3-pentyn-2-ol esters with microbial enzymes //Appl. Microbiol. Biotechnol. 1999. V. 51, № 1. P. 53-57.
Overbeeke P.L.A. et al. Biocatalytic synthesis of cy-clopropanol from cyclopropyl methyl ketone using whole cells of Rhodococcus erythropolis II J. Mol. Catal. B: Enzym. 2003. V. 21, № 1-2. P. 51-53.
Pogorevc M. et al. Novel carboxyl esterase preparations for the resolution of linalyl acetate // Monatsh. Chem. 2000. V. 131, № 6. P. 639-644.
Reels. M. T., Ruggeberg C. J. A screening system for enantioselective enzymes based on differential cell growth // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. V. 11, №23. P. 4781-4790.
Shimizu S. et al. One-step microbial conversion of a racemic mixture of pantoyl lactone to optically active D-(-)-pantoyl lactone // Appl. Environ. Microbiol. 1987. V. 53. P. 519.
Shimizu S., Kataoka M. Optical resolution of pantolac-tone by a novel fungal enzyme, Lactonohydrolase // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. V. 799. P. 650-658.
Shimizu S., Kataoka M. Structure, function, and application of microbial lactonases // Chimia. 1996. V. 50, №9. P. 409-410.
Sunil V.P., Bhattacharyya A. Enantioselective synthesis of pantolactone analogues from an ephedrine-derived morpholine-dione 11 Tetrahedron. 2003. V. 59, №18. P. 3275-3282.
Upadhya T.T., Gurunath S., Sudalai A. A new and short enantioselective synthesis of (R)-panto-lactone // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. V. 10, № 15. P. 2899-2904.
Y.-X. Tang et al. Kinetic resolution of DL-pantolactone by immobilized Fusarium monili-forme SW-902 // Process Biochem. 2002. V. 38, № 4. P. 545-549.
Поступила в редакцию 12.10.2005
Biochemical Methods for Optically Active Pantolactone Synthesis (review)
A.V. Mironova, V.V. Grishko, I.B. Ivshina
The biochemical methods providing effective synthesis racemic pantolactone using dehydrogenases, lactono-hydrolases, lipases, carboxyl esterases or the whole cells of microorganisms were reviewed. The genus Rhodococcus actinobacteria were shown to have great potential as new produces of enzymes.
