CC BY
683БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СИНТЕЗА И СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА
В. М. Шейбак ([email protected])
УО «Гродненский государственный медицинский университет», Гродно, Беларусь
Синтез инсулина в-клетками островков Лангерганса регулируется на уровне транскрипции, а также путем пост-трансляционной модификации и нутритивными факторами, влияющими на скорость трансляции белка. Секреция инсулина протекает в две фазы - быструю и медленную, которые во многом определяются энергетическим статусом в-клетки. Тесное взаимодействие между гормональным и нутритивным статусом организма обеспечивает функционирование эндокринного компонента поджелудочной железы как единого органа.
Ключевые слова: инсулин, синтез, секреция, регуляция
BIOCHEMICAL MECHANISMS OF INSULIN SYNTHESIS AND SECRETION
V. М. Sheibak
Educational Institution "Grodno State Medical University", Grodno, Belarus
The synthesis of insulin by в-cells of the islets of Langerhans is regulated at the level of transcription as well as by post-translational modification and nutritional factors affecting the rate of protein translation. Insulin secretion proceeds in two phases - fast and slow, which are largely determined by the energy status of the в-cell. The close interaction between the hormonal and nutritional status of the body ensures the functioning of the endocrine component of the pancreas as a single organ.
Keywords: insulin, synthesis, secretion, regulation
УДК 577.175.722:612.349.8.015.36
Основным стимулом для секреции инсулина является уровень глюкозы в крови. Рост уровня глюкозы в плазме крови обеспечивает стимуляцию секреции примерно 50% инсулина; остальные - гормонами-инкретинами, высвобождаемыми энтероэндокринными клетками, выстилающими стенки кишечника [24]. Центральным компонентом островков Лангерганса являются р-клетки, секретирующие инсулин, окруженные меньшим количеством а-клеток (глюкагон), А-клеток (соматостатин), РР клеток (панкреатический полипептид) [44] и, возможно, грелин-секретирующих клеток [14]. Эти клетки выделяют в портальную вену свои гормоны, которые после прохождения через печень поступают в системный кровоток. Из всех этих типов клеток р-клетки, секретирующие инсулин, являются основным объектом исследований, отчасти из-за тяжелых последствий сахарного диабета 1-го типа. Сахарный диабет 2-го типа, как правило, начинается с периферической резистентности к инсулину, которая прогрессирует до диабетического состояния.
Эндокринные клетки в островках Лангерганса плотно упакованы и имеют хорошее кровоснаже-ние [10]. В островках человека основным типом
ки находятся в контакте с другими р-клетками, и эти участки контакта, вероятно, занимают большую часть поверхности мембраны каждой клетки. р-клетки группируются в островки, которые связаны с плотной сетью мелких кровеносных сосудов и получают в 10 раз больше крови, чем экзокринные клетки поджелудочной железы. Капилляры, окружающие островки, имеют значительное количество мелких пор, которые позволяют более широко осуществлять обмен питательными веществами между кровью и окружающими тканями. р-клетки воспринимают изменения в концентрации глюкозы в плазме и высвобождают соответствующие количества инсулина. Фенестрация капилляров способствует быстрой диффузии инсулина в кровь [29].
Структура инсулина. Кристаллическая структура инсулина и особенности его связывания с рецептором достаточно подробно описаны [9, 41]. Инсулин хранится в р-клетках в плотно сгруппированных "гранулах", состоящих из нерастворимых кристаллических гексамеров инсулина. Концентрация инсулина в этих гранулах составляет примерно 40 мМ. Кристаллы гексамеров инсулина состоят из 6 молекул инсулина, сгруппированных в виде 3 димеров. После се-
клеток являются р-клетки. Островковые р-клет- креции гексамеров в кровь концентрация инсу-22 Hepatology and Gastroenterology № 1, 2017
лина падает и в сочетании с электростатическим отталкиванием ведет к диссоциации гексамеров инсулина на мономеры. Мономер является активной формой инсулина, в то время как гекса-мер - форма хранения инсулина [1].
Биосинтез инсулина. Секретируемый инсулин состоит из 51 аминокислоты, имеет молекулярную массу 5,8 кДа. В свою очередь ген препроинсулина кодирует предшественник из 110 аминокислот. Как и в случае других секре-тируемых белков, препроинсулин содержит гидрофобный ^концевой сигнальный пептид, который взаимодействует с цитозольными ша-перонами (SRP). SRP облегчают транслокацию препроинсулина через мембрану шероховатой эндоплазматической сети. Этот процесс происходит с помощью пептидных каналов, в которых сигнальный пептид отщепляется из препроинсулина с помощью сигнальной пептидазы и образуется проинсулин. Проинсулин затем подвергается фолдингу. После образования трехмерной конформации проинсулин транспортируется в комплекс Гольджи, где поступает в незрелые секреторные везикулы, в которых расщепляется с образованием инсулина и С-пептида. Инсулин и С-пептид сохраняются в этих секреторных гранулах вместе с островковым амилоидным полипептидом (1АРР или амилин) и другими менее распространенными продуктами секреции р-кле-ток [20].
Регуляция биосинтеза инсулина. Биосинтез инсулина регулируется как на транскрипционном, так и трансляционном уровнях. В р-клет-ке мыши содержится примерно 13 000 гранул инсулина. Они занимают более 10% от общего объема клетки. Каждая гранула содержит приблизительно 200 000 молекул инсулина. Способность р-клеток быстро реагировать на клеточные сигналы, как правило, связана с регуляцией транскрипции. Ряд дискретных элементов, последовательности в промоторной области гена инсулина, названные А, С, Е, Z и CRE элементами, определяют локализацию инсулина в р-клет-ках, а также служат сайтами связывания ряда факторов транскрипции, регулируя экспрессию гена инсулина. Транскрипционные факторы активируют энхансеры гена препроинсулина [21].
Регуляция секреции инсулина. При низких концентрациях глюкозы большая часть р-клеток находится в состоянии покоя [18]. Повышение концентрации глюкозы приводит к тому, что реагирует все большее число клеток, а количество гранул инсулина внутри каждой клетки повышается. Это говорит о том, что клеточные ответы скоординированы, вероятно, путем межклеточных коммуникаций [16]. Наиболее существенным фактором в стимуляции глюкозой является не увеличение количества р-клеток (при стимуляции глюкозой показано увеличение примерно в четыре раза), а, предположительно, увеличе-
ние количества гранул в клетке (которое увеличивается в 9-10 раз) [18]. Основным медиатором секреции инсулина является Са2+ [23].
Глюкоза и секреция инсулина. ß-клетки реагируют на многие нутриенты в циркулирующей крови, в том числе глюкозу, другие моносахариды, аминокислоты и жирные кислоты. Амплитуда секреции инсулина, индуцированная глюкозой, значительно больше по сравнению со стимуляцией белками или липидами [15].
ß-клетки не содержат мембраносвязанных рецепторов глюкозы, но оснащены рядом структур, определяющих циркулирующий уровень глюкозы. Транспортер глюкозы (GLUT2 для животных или GLUTI для человека), конститутивно экс-прессируется в ß-клетках и является основным сенсором глюкозы. Он также экспрессируется в печени, и в меньшей степени - в клетках почек и кишечника. В отличие от GLUT4, который экспрессируется прежде всего в мышечных клетках и адипоцитах, рекрутирование GLUT2 к плазматической мембране является инсулин-независимым. Транспортер обладает низким сродством к субстрату, что обеспечивает активный приток глюкозы. После поступления в ß-клетки глюкоза фосфорилируется скорость-лимитирующим ферментом - глюкокиназой, - изоформой гек-сокиназы. Глюкокиназа экспрессируется только в четырех типах клеток млекопитающих: клетки печени, ß-клетки, энтероциты и глюкоза-чувствительные нейроны [15]. Для глюкокиназы характерно относительно низкое сродство к глюкозе по сравнению с другими гексокиназами. Км фермента составляет всего 6 мМ, что находится в середине диапазона нормальных значений содержания глюкозы в крови (4-10 мМ), в то время как другие гексокиназы при такой концентрации глюкозы функционируют на максимальной скорости. Фермент не ингибируется глюкозо-6-фосфатом. Это позволяет ему катализировать фосфорили-рование глюкозы, несмотря на высокую нагрузку на гликолиз. Глюкокиназа, скорость-лимитирую-щая стадия в метаболизме глюкозы в ß-клетках, считается основным сенсором глюкозы [6].
Конечным метаболитом гликолиза является пируват, который затем окисляется в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК) в митохондриях ß-клеток для производства АТФ. В других типах клеток, пируват может быть преобразован в лак-тат с помощью лактатдегидрогеназы. Однако, поскольку в ß-клетках этого фермента мало, пируват метаболизируется в ацетил-КоА или кар-боксилируется с образованием оксалоацетата (анаплероз) [27].
Окисление пирувата в митохондриях - основной сигнальный путь, соединенный с АТФ-чув-ствительными калий-(К+АТФ)-зависимыми каналами, что позволяет увеличивать внутриклеточное соотношение АТФ/АДФ. Закрытие К+АТФ каналов способствует деполяризации плазмати-
ческой мембраны, открытию потенциал-зависимых Са2+ каналов, притоку Са2+ и в конечном итоге - экзоцитозу инсулин-содержащих гранул. Анаплероз необходим для восполнения пула промежуточных соединений в ЦТК. Некоторые соединения, образуемые в данных процессах, могут действовать как сигнальные молекулы в секреции инсулина, среди них НАДФН, мало-нил-СоА и глутамат [26].
Еще одним механизмом влияния глюкозы является образование глицеральдегид-3-фосфа-та. Он имеет важное значение для образования длинноцепочечных ацил-СоА и диацилглицеро-ла, которые стимулируют секрецию инсулина. Метаболиты гликолиза, независимо от мито-хондриального метаболизма глюкозы, продуцируют метаболические сопрягающие факторы, стимулирующие высвобождение инсулина. Они участвуют в челночных механизмах, которые обеспечивают поступление НАДН и активацию энергетического обмена в митохондриях. Генерация АТФ запускает секрецию инсулина [38].
Механизмы глюкоза-индуцированной секреции инсулинав-клетками. Основной стадией пути инициации секреции инсулина является инактивация K+АТФ каналов, что ведет к деполяризации р-клетки. Канал K+АТФ состоит из четырех пороформирующих Kir6.2 субъединиц и четырех регуляторных субъединиц рецептора сульфонилмочевины (SUR1), которые совместно регулируют проницаемость пор. Субъединица Kir6.2 действует как сенсор глюкозы/АТФ путем связывания АТФ Мд2+-зависимым образом, что приводит к конформационным изменениям, закрывающим канал [31]. Напротив, связывание Мд2+-АДФ открывает канал путем связывания с субъединицами SUR1 [11]. При низких концентрациях глюкозы и низком соотношении АТФ/ АДФ канал открыт, позволяя ионам K+ вытекать из клетки по градиенту концентрации, что сохраняет гиперполяризацию мембраны между -65 и -53 мВ [11]. При высоких концентрациях глюкозы соотношение АТФ/АДФ увеличивается, что приводит к закрытию каналов и деполяризации мембраны. Связываясь с SUR1 субъединицами, сахароснижающие препараты сульфонилмочевины, такие как глибенкламид, изменяют кон-формацию пор, что приводит к закрытию пор и последующей деполяризации р-клетки независимо от соотношения АТФ/АДФ [9].
Основным последующим результатом такой деполяризации является изменение мембранного потенциала р-клеток и активация потенциал-зависимых Са2+ каналов L-типа (VDCC). Деполяризация посредством инактивации K+АТФ каналов, а затем последующая активация VDCC каналов приводит к притоку [Са2+] из внеклеточной среды. Именно это увеличение внутриклеточного [Са2+] в р-клетках, которое способствует экзоцитозу, вызывает секрецию инсулина. Хотя
увеличение внутриклеточного [Ca2+] является первичным сигналом, который вызывает экзо-цитоз инсулина, есть и другие сигнальные механизмы, инициируемые глюкозой, включающие цАМФ, цГМФ, инозитол-1,4,5-трифосфат и диа-цилглицерол, которые также играют роль в данном процессе [34].
Пероральная нагрузка глюкозой вызывает большую секрецию инсулина, чем внутривенное введение глюкозы, даже если достигаются схожие циркулирующие уровни глюкозы этими двумя способами введения. Потенцирование секреции инсулина глюкозой, введенной перо-рально, осуществляется GIP и GLP-1, инкрети-нами, секретируемыми энтероэндокринными K-и L-клетками кишечника, соответственно, после приема внутрь глюкозы [22]. Инкретины увеличивают глюкоза-индуцированную секрецию инсулина, стимулируя сигнальный путь цАМФ. Действие цАМФ опосредуется исключительно за счет активации протеинкиназы A, которая фосфорилирует белки, участвующие в экзоцитозе инсулина. Тем не менее, инсулинотропный эффект цАМФ может быть лишь частично блокирован путем ингибиро-вания активности протеинкиназы A, что предполагает существование альтернативного механизма влияния цАМФ на экзоцитоз инсулина. цАМФ стимулирует экзоцитоз гранул инсулина из легко высвобождаемого пула и этот эффект не зависит от активности протеинкиназы А [34].
Инсулин высвобождается из панкреатических р-клеток с помощью экзоцитоза, который напоминает процесс, происходящий в синаптических везикулах нейронов. Секреция инсулина в ответ на глюкозу носит двухфазный характер с начальным первым этапом секреции, происходящим быстро, и последующей второй фазой секреции, протекающей медленнее, но поддерживается на уровне выше базового [36]. Интересно, что вторая фаза секреции может быть вызвана только соединениями, которые генерируют АТФ, предполагая, что более медленная вторая фаза - исключительно энергетически зависимый процесс [36]. У человека при концентрации глюкозы в плазме ~7 мМ первая фаза секреции инсулина происходит со скоростью 1,4 нмоль/мин. Первая фаза длится в течение ~10 мин., затем следует вторая фаза со скоростью секреции ~0,4 нмоль/ мин [15]. Двухфазный способ секреции меньше выражен у мышей, чем у крыс и человека [33].
Процесс экзоцитоза включает стыковку и слияние секреторных везикул с плазматической мембраной. Этот процесс опосредуется группой белков, называемых SNARE белки [SNAP (растворимый NSF прикрепленый протеин) рецептор]. Везикулярный мембранный SNARE (v-SNARE) синаптобревин взаимодействует с находящимися на плазматической мембране SNARE (т-SNARE) синтаксином 1 и SNAP 25 с образованием стабильного комплекса в непо-
средственной близости от плазматической мембраны, создавая условия для слияния мембран [36]. Праймирование и слияние инсулиновых гранул, которое приводит к экзоцитозу инсулина, инициируется повышением внутриклеточного [Са2+]. Экзоцитоз инсулина может протекать со скоростью 500 гранул в секунду, если внутриклеточный [Са2+] увеличивается до 17 ммоль/л, но только со скоростью 3-4 гранулы в секунду, когда [Са2+] составляет 0,17 ммоль/л. Подсчитано, что примерно 50-200 из 10000 инсулинсо-держащих гранул р-клеток высвобождаются в быстрой, первой фазе секреции инсулина. Это существенно отличается от скорости высвобождения (5-40 гранул/мин одной р-клеткой) в течение продолжительной второй фазы секреции инсулина [43]. Вторая фаза может продолжаться до нескольких часов в зависимости от концентрации глюкозы в крови и вносить значительный вклад в общее высвобождение инсулина [42]. Скорость секреции во многом зависит от количества и наличия доступных инсулин-содержащих гранул. Считается, что гранулы существуют в разных пулах р-клетки либо в легко высвобождаемом пуле или резервном пуле. Разница между этими двумя пулами заключается в скорости высвобождения содержимого гранул. Только гранулы, которые 'подготовлены' для экзоцито-за, высвобождают свое содержимое в ответ на увеличение [Са2+]. Большинство инсулиновых гранул (~95-99%) принадлежат резервному пулу, в то время как меньшая часть (~1-5%) - к быстро высвобождаемому пулу, который располагается ближе к плазматической мембране, чем резервный пул [43]. Легко высвобождаемый пул в свою очередь подразделяется еще на немедленно высвобождаемый пул гранул, который физически пристыкован к плазматической мембране и подготовлен для немедленного высвобождения инсулина [17]. Содержимое легко высвобождаемого пула в значительной степени обеспечивает первую фазу секреции инсулина, а медленная вторая фаза отражает повторное заполнение готового к высвобождению пула с помощью мобилизации и подготовки гранул из резервного пула. Гранулы резервного пула должны пройти подготовительные реакции, прежде чем стать легко высвобождаемым пулом. Процесс прай-мирования, включающий модификацию гранул и транслокацию к плазматической мембране, является скорость-лимитирующим этапом экзо-цитоза инсулина. Замена легко высвобождаемого пула происходит менее чем за 1 секунду, в то время как первая фаза секреции инсулина может длиться в течение примерно 10 минут. Для того чтобы гранулы из резервного пула стали компетентными для высвобождения, они должны "перейти" в готовый к высвобождению пул. Подкисление гранул инсулина является одной из стадий этого процесса. Хотя точная функция
ацидификации инициированных к экзоцитозу гранул неизвестна, полагают, что снижение рН в гранулах способствует информационным изменениям SNARE протеинов, которые облегчают слияние мембран [5].
Аминокислоты и секреция инсулина. Отдельные аминокислоты в физиологических концентрациях слабо стимулируют секрецию инсулина. Тем не менее, некоторые комбинации аминокислот в физиологических или супрафизи-ологических концентрациях могут увеличивать глюкоза-стимулируемую секрецию инсулина. Например, один глутамин не стимулирует секрецию инсулина и не усиливает глюкоза-сти-мулируемую секрецию инсулина в противоположность комбинации глутамина с лейцином. Лейцин может активировать глутаматдегидроге-назу, преобразующую глутамат в а-кетоглутарат. Образующийся из глутамина глутамат может поступать в ЦТК через а-кетоглутарат, что стимулирует продукцию АТФ, тем самым повышая секрецию инсулина [3]. Глутамин метаболизиру-ется в аспатат и ГАМК, которые также участвуют в регуляции секреции инсулина. Кроме того, некоторые аминокислоты могут косвенно влиять на секрецию инсулина р-клетками. Пищевые аминокислоты также могут индуцировать секрецию инсулина, с помощью инкретин-зависимых механизмов. Поступление нутриентов в кишечник, в том числе глюкозы и аминокислот, стимулирует секрецию GIP и GLP-1 К- и L-клетками кишечника. Эти гормоны затем непосредственно действуют на р-клетки путем связывания со специфическими рецепторами на клеточной поверхности, усиливая глюкоза-индуцируемую секрецию инсулина [22, 33].
Жирные кислоты и секреция инсулина. Свободные жирные кислоты (СЖК) также влияют на секрецию инсулина р-клетками. Они усиливают секрецию инсулина, компенсируя повышенную потребность в гормоне как следствие резистентности к инсулину у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [37]. Депривация СЖК препятствует глюкоза-индуцированной секреции инсулина. р-Клетки имеют рецептор для свободных жирных кислот - FFAR-1, посредством которого СЖК могут влиять на функции р-клеток. Внутриклеточный метаболизм СЖК является источником для синтеза липидных сигнальных молекул, таких как длинноцепочечные ацил-СоА и диацилглицерол [4]. Длинноцепочечные ацил-СоА ацилируют белки в гранулах инсулина, такие как SNAP-25 и синаптогамин-1. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, которая участвует в секреции инсулина. Он также связывается с везикулярным белком Munc-13, что способствует секреции гормона [12].
Гормональная регуляция секреции инсулина: эстрогены. р-клетки не считаются классическими мишенями эстрогенов, однако
рецепторы эстрогенов присутствуют в клетках островков и показано влияние 17р-эстрадио-ла на р-клетки [19]. Основным физиологическим следствием действия 17р-эстрадиола на р-клетки является повышение секреции инсулина. 17р-эстрадиол увеличивает секрецию инсулина у женщин в постменопаузе [13]. Этот инсулинотропный эффект опосредован потенцированием глюкоза-стимулированной секреции инсулина. На р-клетках присутствуют два типа рецепторов эстрогена (ER): ядерные рецепторы эстрогенов (ERa и ERp) и мембранные ER (ERy) [13]. В физиологических концентрациях 17р-эстрадиол существенно снижает активность K+ATФ канала, что приводит к деполяризацию мембраны и последующему открытию потенци-алзависимых Са2+ каналов. Модуляция активности K+ATФ каналов эстрадиолом может быть опосредована активацией цГМФ-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует транскрипционный фактор CREB. Результатом этого сигнального пути является модуляция транскрипции генов, потенцирующих глюкоза-стиму-лируемую секрецию инсулина [13, 19, 35].
Мелатонин. Прямое воздействие мелатони-на на р-клетки было подтверждено открытием рецепторов мелатонина как на клонированных линиях р-клеток, так и на островках человека [31]. Есть исследования, показывающие, что мелатонин оказывает ингибирующее, нейтральное или стимулирующее действие на секрецию инсулина [31, 40]. Мелатонин ослабляет глюкоза- и KCl-индуцируемую секрецию инсулина в островках крыс [28]. Хроническое введение мелатони-на уменьшает гиперинсулинемию in vivo [25].
Лептин. Лептин секретируется адипоцитами и влияет на эффекты инсулина в адипоцитах
References
1. Shejbak, V. M. Sintez i sekrecija insulina: rol' kationov cinka [Synthesis and secretion of insulin: role of zinc cations] / V. M. Shejbak // Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta [Journal of the Grodno State Medical University]. - 2015. - № 1. - S. 5-8. (Russian)
2. Adaptations of leptin, ghrelin or insulin during weight loss as predictors of weight regain: a review of current literature / K. Strohacker [et al.] // Int. J. Obes. - 2014. - Vol. 38, № 3. - P. 388-396.
3. Amino acid metabolism, insulin secretion and diabetes / P. Newsholme [et al.] // Biochem. Soc. Trans. - 2007. - Vol. 35, № 5. - P. 1180-1186.
4. A role for the malonyl-CoA/long-chain acyl-CoA pathway of lipid signaling in the regulation of insulin secretion in response to both fuel and nonfuel stimuli / R. Roduit [et al.] // Diabetes. -2004. - Vol. 53, № 4. - P. 1007-1019.
5. A subset of 50 secretory granules in close contact with L-type Ca2+ channels accounts for first - phase insulin secretion in mouse p cells / S. Barg [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51, suppl. 1. - P. 74-82.
6. Baumgard, L. H. Insulin: pancreatic secretion and adipocyte regulation / L. H. Baumgard, G. J. Hausman, M. V. Sanz Fernandez // Domest. Anim. Endocrinol. - 2016. - Vol. 54. - P. 76-84.
7. Braun, M. The somatostatin receptor in human pancreatic
и клетках печени. Принято считать, что лептин оказывает ингибирующее действие на секрецию инсулина. Недостаточность лептина ассоциируется с гиперинсулинемией у мышей и человека [39]. Лептин тормозит секрецию инсулина в клонах р-клеток, культивируемых островках грызунов и человека, перфузируемой поджелудочной железе [2, 30, 39]. Выдвинута гипотеза, что ингибирующее действие лептина связано с ингиби-рованием повышения внутриклеточной концентрации цАМФ [30, 35].
Гормон роста. Гормон роста имеет рецепторы в разных клетках, но один из его самых известных эффектов - стимуляция продукции инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-I) [7], который снижает сывороточные уровни инсулина и С-пептида [8]. Сигнал с рецептора инсулина пересекается с сигнальными путями других ростовых факторов, в том числе IGF-1 и IGF-2, что обеспечивает комплексность и многообразие его эффектов.
Таким образом, продукция инсулина р-клетка-ми регулируется на уровне транскрипции, путем пост-транскрипционной стабилизации мРНК и факторами, влияющими на скорость трансляции белка. Секреция инсулина протекает в две фазы - быструю и медленную, которые во многом определяются энергетическим статусом р-клет-ки. Инсулин - один из центральных гормонов метаболического типа действия и в регуляции его синтеза принимают участие гормональные и нутритивные факторы. Тесное взаимодействие между клетками островков Лангерганса, а также гормональным и нутритивным статусом организма обеспечивает функционирование эндокринного компонента поджелудочной железы как единого органа.
ß-cells/ M. Braun // Vitam. Horm. - 2014. - Vol. 95. - P. 165-193.
8. Combined treatment of somatostatin analogues with pegvisomant in acromegaly / S. E. Franck [et al.] // Endocrine. -2016. - Vol. 52, № 2. - P. 206-213.
9. De Meyts, P. Insulin and its receptor: structure, function and evolution / P. De Meyts // Bioessays. - 2004. - Vol. 26, № 12. - 1351-1362.
10. Donor islet endothelial cells in pancreatic islet revascularization / D. Nyqvist [et al.] // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, № 10. - P. 2571-2577.
11. Doyle, M. E. Mechanisms of action of glucagon-like peptide 1 in the pancreas / M. E. Doyle, J. M. Egan // Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 113, № 3. - P. 546-593.
12. Drazin, B. Molecular mechanisms of insulin resistance / B. Drazin // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 7. - P. 2392-2397.
13. Estrogen signaling prevents diet-induced hepatic insulin resistance in male mice with obesity / L. Zhu [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 306, № 10. - P. 11881197.
14. Expression of ghrelin and of the GH secretagogue receptor by pancreatic islet cells and related endocrine tumors / M. Volante [et al.] // Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 1300-1308.
15. Fu, Z. Regulation of Insulin Synthesis and Secretion and Pancreatic Beta - Cell Dysfunction in Diabetes / Z. Fu, E. R.
Gilbert, D. Liu // Curr. Diabetes. Rev. - 2013. - Vol. 9, № 1. - P. 25-53.
16. Gap junctions and other mechanisms of cell-cell communication regulate basal insulin secretion in the pancreatic islet / R. K. Benninger [et al.] // J. Physiol. - 2011. - Vol. 589. - P. 5453-5466.
17. Glucagon-like peptide-1: regulation of insulin secretion and therapeutic potential / J. Gromada [et al.] // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 95, № 6. - P. 252-262.
18. Glucose principally regulates insulin secretion in mouse islets by controlling the numbers of granule fusion events per cell / J. T. Low [et al.] // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56, № 12. - P. 2629-2637.
19. Gupte, A. A. Estrogen: An emerging regulator of insulin action and mitochondrial function / A. A. Gupte, H. J. Pownall, D. J. Hamilton // J. Diabetes Res. - 2015. - Vol. 2015. - P. 1-9.
20. Huang, X. F. Intracellular transport of proinsulin in pancreatic beta-cells. Structural maturation probed by disulfide accessibility / X. F. Huang, P. Arvan // J. Biol. Chem. - 1995. -Vol. 270, № 35. - P. 20417-20423.
21. Hay, C. W. Comparative analysis of insulin gene promoters: implications for diabetes research / C. W. Hay, K. Docherty // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 12. - P. 3201-3213.
22. Incretins: their physiology and application in the treatment of diabetes mellitus / H. M. Tasyurek [et al.] // Diabetes. Metab. Res. Rev. - 2014. - Vol. 30, № 5. - P. 354-371.
23. In vivo and in vitro glucose-induced biphasic insulin secretion in the mouse: pattern and role of cytoplasmic Ca2+ and amplification signals in beta-cells / J. C. Henquin [et al] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55, № 2. - P. 441-451.
24. Kim, W. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment / W. Kim, J. M. Egan // Pharmacol. Rev. -2008. - Vol. 60. - P. 470-512.
25. Long-term melatonin administration reduces hyperinsulinemia and improves the altered fatty acid compositions in type 2 diabetic rats via the restoration of delta-5 desaturase activity / S. Nishida [et al.] // J. Pineal. Res. - 2002. - Vol. 32, № 1. - P. 26-33.
26. Maechler, P. Mitochondrial glutamate acts as a messenger in glucose - induced insulin exocytosis / P. Maechler, C. B. Wollheim // Nature. - 1999. - Vol. 402, № 6762. - P. 685689.
27. Maechler, P. Mitochondrial function and insulin secretion / P. Maechler // Mol. Cell. Endocrinol. - 2013. - Vol. 379, № 1-2.
- P. 12-18.
28. Melatonin inhibits insulin secretion and decreases PKA levels without interfering with glucose metabolism in rat pancreatic islets / M. C. Picinato [et al.] // J. Pineal. Res. - 2002.
- Vol. 33, № 3. - P. 156-160.
29. On high-frequency insulin oscillations / O. Schmitz [et al] // Ageing Res. Rev. - 2008. - Vol. 7, № 4. - P. 301-305.
Поступила: 20.03.2017
30. Perry, R. J. Pleotropic effects of leptin to reverse insulin resistance and diabetic ketoacidosis / R. J. Perry, K. F. Petersen, G. I. Shulman // Diabetologia. - 2016. - Vol. 59, № 5. - P. 933937.
31. Peschke, E. Melatonin and pancreatic islets: interrelationships between melatonin, insulin and glucagon / E. Peschke, I. Bahr, E. Muhlbauer // Int. J. Mol. Sci. - 2013. -Vol. 14, № 4. - P. 6981-7015.
32. Physiological mechanisms of action of incretin and insulin in regulating skeletal muscle metabolism / H. Abdulla [et al.] // Curr. Diabetes Rev. - 2014. - Vol. 10, № 5. - P. 327-335.
33. Ramasarma, T. A glucose - centric perspective of hyperglycemia / T. Ramasarma, M. Rafi // Indian J. Exp. Biol. -2016. - Vol. 54, № 2. - P. 83-99.
34. Ravnskjaer, K. Role of the cAMP pathway in glucose and lipid metabolism / K. Ravnskjaer, A. Madiraju, M. Montminy // Handb. Exp. Pharmacol. - 2016. - Vol. 233. - P. 29-49.
35. Rose, D. P. Biochemical and molecular mechanisms for the association between obesity, chronic inflammation, and breast cancer / D. P. Rose, L. Vona-Davis // Biofactors. - 2014. - Vol. 40, № 1. - P. 1-12.
36. Rorsman, P. Insulin granule dynamics in pancreatic P cells / P. Rorsman, E. Renstrom // Diabetologia. - 2003. -Vol. 46, № 8. - P. 1029-1045.
37. Sears, B. The role of fatty acids in insulin resistance / B. Sears, M. Perry // Lipids Health Dis. - 2015. - Vol. 14. - P. 121.
38. The importance of redox shuttles to pancreatic beta-cell energy metabolism and function / K. Bender [et al.] // Biochem. Soc. Trans. - 2006. - Vol. 34, № 5. - P. 811-814.
39. The integrative role of leptin, oestrogen and the insulin family in obesity - associated breast cancer: potential effects of exercise / S. Schmidt [et al.] // Obes. Rev. - 2015. - Vol. 16, № 6. - P. 473-487.
40. The role of melatonin in diabetes: therapeutic implications / S. Sharma [et al.] // Arch. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 59, № 5. - P. 391-399.
41. The structure of 2 Zn pig insulin crystals at 1.5. A resolution / E. N. Baker [et al.] // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 1988. - Vol. 319, № 1195. - P. 369-456.
42. Triggering and augmentation mechanisms, granule pools, and biphasic insulin secretion / T. K. Bratanova-Tochkova [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 83-90.
43. Wang, Z. Mechanisms of biphasic insulin - granule exocytosis-roles of the cytoskeleton, small GTPases and SNARE proteins / Z. Wang, D. C. Thurmond // J. Cell. Sci. - 2009. - Vol. 122. - P. 893-903.
44. Weir, G. C. Islets of Langerhans: the puzzle of intraislet interactions and their relevance to diabetes / G. C. Weir, S. J. Bonner-Weir // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 85, № 4. -P. 983-987.
Принята к печати: 22.03.2017
КАЛЕНДАРЬ МЕЖДУНАРОДНЫХ КОНФЕРЕНЦИЙ
ОРГАНИЗАЦИЯ НАЗВАНИЕ КОНФЕРЕНЦИИ СТРАНА ГОРОД ДАТА
Asian Pacific Association of Gastroenterology (APAGE) Asian Pacific Digestive Disease Week (APDW 2017) PRC Hong Kong 23-26.09.2017
MCO Congres EUS ENDO 2017 - International Live Course France Marseille 28-29.09.2017
Ukrainian Gastroenterology Association V Congress of Gastroenterology Ukraine Kyiv 28-29.09.2017
The Gastroenterological Society of Taiwan TDDW 2017 - Taiwan Digestive Disease Week 2017 Taiwan Taipei 29.09-01.10. 2017
European Association for the Study of the Liver Definition, therapeutic advances and clinical endpoints in alcoholic liver disease and alcoholic hepatitis UK London 30.09-01.10. 2017
Продолжение, стр. 31
