CC BY
28
Биохимические факторы риска развития сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа в отдаленные сроки после реконструктивных операций
А.В. ПОКРОВСКИЙ, Р.М. ДОГУЖИЕВА, В.С. ДЕМИДОВА, А.Н. ЛЕБЕДЕВА
Biochemical risk factors of vascular complications in children with type 2 diabetes mellitus in the late postoperative period following reconstructive surgery
A.V. POKROVSKY, R.M. DOGUZHIEVA, V.S. DEMIDOVA, A.N. LEBEDEVA Отделение хирургии сосудов Института хирургии им. А.В. Вишневского, Москва
Дана сравнительная оценка уровней гомоцистеина (ГЦ), общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП), С-реактивного белка (СРБ) и их роли в прогрессировании атеросклероза у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и без него в отдаленные сроки после аортобедренных реконструкций (АБР). На основании данных обследования 79 больных (40 с СД2 и 39 без СД2) после АБР в группе сравнения было отмечено увеличение уровня перечисленных выше показателей. В большинстве случаев гипергомоцистеинемия (ГГЦ) сопровождалась повышением уровня СРБ, фибриногена и ЛПНП. Однако у больных СД эти показатели были выше и коррелировали с уровнем гликированного гемоглобина (r=0,32—0,45; p<0,05). При сочетании ГГЦ с повышением уровня СРБ и гиперлипидемией у больных СД толщина комплекса интима—медиа значительно превышала таковую в аорте, подколенной артерии, задне-большеберцовой и переднебольшеберцовой артериях, а также имелся более выраженный стеноз этих сосудов (>50%). У больных СД2 сочетание нескольких маркеров атеросклеротического процесса выражено в наибольшей степени, при этом в первую очередь имеет значение наличие вялотекущего воспаления сосудистой стенки.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, гипергомоцистеинемия, холестерин, липопротеины низкой плотности, три-глицериды, С-реактивный белок, воспаление, атеросклероз.
The objective of the present study was to compare levels of homocysteine (HC), total cholesterol (TC), triglycerides, high and low density lipoproteins (HDLP and LDLP respectively), and C-reactive protein (CRP) and to evaluate their role in the development of atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) or without it in the late postoperative period following aortofemoral reconstructive (AFR) operations. A total of 79 patients (40 with DM2 and 39 without it) examined after AFR surgery had the above parameters enhanced compared with the respective baseline values. In the majority of the cases, hyper-homocysteinemia (HHC) was associated with the increased levels of CRP, fibrinogen, and LDLP. However, they were higher in patients with DM2 than without it and correlated with the HbA1c level (r=0.32—0.45; p<0.05). In DM2 patients with HHC, simultaneous hyperlipidemia and elevated CRP levels, the thickness of the intima-media complex in aorta, popliteal artery, anterior and posterior tibial arteries significantly increased. Moreover, these patients experienced more apparent stenosis of these arteries (>50%). Patients with DM2 more frequently exhibited a combination of several markers of the atherosclerotic process especially in the presence of the smouldering inflammatory process in the vascular wall.
Key words: type 2 diabetes mellitus, hyperhomocysteinemia, cholesterol of low density lipoproteins, triglycerides, C-reactive proteins, inflammation, atherosclerosis.
К факторам, определяющим более тяжелое течение хронических сосудистых осложнений при сахарном диабете (СД), можно отнести генетическую предрасположенность, курение, врожденные и приобретенные нарушения липидного обмена, свертывающей системы крови. Однако в последнее время значительная роль отводится еще одному, не менее значимому фактору, влияющему на скорость про-грессирования сосудистых осложнений при данной патологии, — гипергомоцистеинемии (ГГЦ). В настоящее время повышение уровня гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови рассматривается как существенный фактор риска атеросклеротического поражения сосудов. Полагают, что гомоцистеин подвергается
аутоокислению с образованием свободных радикалов, повреждающих эндотелий сосудов, с последующим развитием эндотелиальной дисфункции [1, 2], которая запускает сложный каскад ферментативных реакций, приводящих к индукции синтеза холестерина (ХС) [3] и окислению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что стимулирует процессы ате-рогенеза [4]. Механизмы действия С-реактивного белка (СРБ) и ГЦ на сосудистую стенку и дальнейшие ферментативные реакции практически одинаковы; повышение концентрации СРБ также подавляет продукцию эндотелиального NO [5], индуцирует экспрессию молекул адгезии [6], усиливает поглощение ЛПНП макрофагами [7]. Неясно, озна-
© Коллектив авторов, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2010
^-mail: [email protected]
чает ли такая схожесть механизмов воздействия на сосудистый эндотелий, что между ранее общепризнанным маркером сосудистого воспаления СРБ и уровнем ГЦ в плазме крови существует связь, влияющая на атерогенез, или это не зависимые друг от друга компоненты данного процесса. В связи с этим представляется интересным изучить уровень ГЦ и белков острой фазы воспаления, липидного состава крови и их соотношение у больных с хроническим течением атеросклероза, у которых в анамнезе имеются неоднократные операции на сосудах, что является еще одним стресс-фактором, изменяющим фон комплекса ферментативных реакций, которые лежат в основе атерогенеза.
Целью данной работы явилось исследование уровня ГЦ и его взаимодействия с основными факторами атеротромбогенеза при хроническом течении атеросклероза, а также их роли в прогресси-ровании атеросклероза у больных СД2 и без него в отдаленном периоде после реконструктивных операций.
Материал и методы
Обследованы 79 больных, перенесших реконструктивные операции на аортоподвздошном сегменте за период с 1994 по 2006 г. Все больные были оперированы в отделении хирургии сосудов Института хирургии им. А.В. Вишневского. Из них 40 страдали СД2 (основная группа) и 39 — атеросклерозом без СД (группа сравнения). Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту. Среди сопутствующих заболеваний преобладали артериальная гипертония (АГ) — у всех больных СД2, без СД — в 82,1%, сочетание ишемической болезни сердца с синдромом сосудисто-мозговой недостаточности (ССМН) — соответственно при СД2 — в 85% и без СД — 74,4%. Декомпенсированная форма СД — уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) 8,09+0,12% — отмечена в 62,5% случаев (табл. 1).
Был проведен сравнительный анализ концентрации ГЦ плазмы крови, острофазных белков — СРБ, фибриногена, НЬА1с, а также липидного состава крови — ХС, триглицеридов (ТГ), ЛПВП, ЛПНП.
При оценке полученных данных основывались на рекомендациях Американской ассоциации кардиологов, согласно которым уровень ГЦ 10 мкмоль/л следует считать пограничным у лиц при наличии факторов риска развития ГГЦ [8].
ГЦ определяли в плазме на автоматическом им-муноферментном анализаторе AxSym (ABBOTT, США) с чувствительностью <0,8 мкмоль/л. Остальные анализы выполняли по стандартным методикам.
У 65 больных проведена ультразвуковая оценка толщины слоя интима—медиа (ТИМ) аорты, общей бедренной артерии, глубокой бедренной артерии, поверхностной бедренной артерии, подколенной артерии, переднебольшеберцовой артерии, задне-большеберцовой артерии и состояние проксимальных и дистальных анастомозов.
Состояние стенки аорты, магистральных артерий нижних конечностей и анастомозов определяли на ультразвуковом сканере LOGIQ 9 (General Electronic, США) в В-режиме линейным датчиком с частотой 7,5 МГц и конвексным 3,5 МГц.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета программ Statistica 6. Результаты исследований представлены в виде M±m, различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Уровень ГЦ>10 мкмоль/л был выявлен у 52 (65,8%) больных, из них 29 (55,76%) страдали СД2 и у 23 (44,24%) СД2 отсутствовал. У больных СД2 уровень ГЦ в плазме был достоверно выше, чем в группе сравнения (15,08±0,93 и 12,45±0,25 мкмоль/л соответственно), и находился в пределах 10—37 мкмоль/л (табл. 2). По числу больных с гиперлипи-демией и уровню некоторых показателей липидного состава крови сравниваемые группы значительно различались. Так, в группе СД2 число больных с гиперлипидемией было значительно больше, чем в группе сравнения (95 и 69,2% соответственно; р<0,05), в обеих группах отмечалось увеличение уровня ХС, ТГ и ЛПНП с достоверно более высо-
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных
Признак компенсация, n=4 (10%) СД2, n=40 субкомпенсация, n=11 (27,5%) декомпенсация, n=25 (62,5%) Всего Без СД, n=39
Мужчины 3 (75%) 10 (90,9%) 23 (92%) 36 (90%) 36 (92,3%)
Женщины 1 (25%) 1 (9,1%) 2 (8%) 4 (10%) 3 (7,7%)
Возраст 60,7 (±1,15) 62,8 (±0,23) 65,2 (±1,1) 62,9 (±0,83) 60,9 (±2,20)
Курение 3 (75%) 9 (81,8%) 22(88%) 34(85%) 34(87,2%)
Средний срок наблюдения 59,7 (±3,46) 68,8 (±5,32) 67,9 (±3,91) 65,4 (±4,19) 64,1 (±3,91)
АГ 100% 100% 100% 100% 32(82,1%)
ССМН — 9 (81,8%) 25 (100%) 34 (85%) 29 (74,4%)
Примечание. СД — сахарный диабет; ССМН — синдром сосудисто-мозговой недостаточности.
ким уровнем ХС и ТГ у больных СД2 (соответственно 7,98±0,21 и 4,45±017 ммоль/л против 6,32+0,31 и 2,6+0,43 ммоль/л; р<0,05). Уровень ЛПНП был одинаково высоким в обеих группах: 5,04+0,24 и 4,82+0,28 ммоль/л соответственно (см. табл. 2). Частота выявления и высокие уровни СРБ достоверно преобладали у больных СД2: 85% против 66,7% (7,36+0,32 мг/л против 5,76+1,17 мг/л; р<0,05). Уровень фибриногена был умеренно повышен в обеих группах без значимых различий (см. табл. 2).
Уровни ГЦ, ХС, ТГ, ЛПНП, СРБ и фибриногена были повышены при НЬА1с >7%. Так, уровень ГЦ был выше (по сравнению с таковым в стадии
субкомпенсанции СД) на 3,13+0,83 мкмоль/л, ТГ — на 2,35+0,68 ммоль/л, фибриногена — на 1,22+0,17 г/л, СРБ — на 2,02+0,74 мг/л, ЛПНП — на 2,07+1,24 ммоль/л (см. табл. 2).
ГГЦ в большинстве случаев сопровождалась повышением уровня СРБ, фибриногена и ЛПНП: у 19 (65,5%) больных с СД2 и 14 (60,9%) в группе сравнения. Данные показатели у больных СД2 были выше и коррелировали с уровнем НЬА1с (г=0,32—0,45; р<0,05) (табл. 2). С
Таким образом, в обеих группах с максимальной частотой выявились гиперлипидемия (ГЛ) (95 и 79,5%) и повышенное содержание белков острой
Таблица 2. Характеристика основных параметров обследования пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без него (М±т)
Признак, уровень и количе- . ство больных
СД2, «=40
НЬА, <7% («=11)
НЬА1с >7% («=25)
средний уровень параметров
Без СД, п=39
ГЦ >10 мкмоль/л, «=52 14,72+1,32 17,85+0,34** 15,08+0,89 12,45+0,25*
(65,8%) «=8 (27,6%) «=19 (65,5%) «=27 (72,5%) «=23 (58,9%)
Холестерин >5,20 ммоль/л, 7,15+0,21 10,82+0,18** 7,98+0,5 6,32+0,31*
«=65 (82,3%) «=10 (26,3%) «=25 (65,8%) «=35 (95%) «=27 (69,2%)
Триглицериды >2,10 3,27+1,14 5,62+0,23** 4,45+0,54 *2,6+0,43
ммоль/л, «=32 (40,5%) «=4 (16%) «=21 (84%) «=25 (62,5%) «=7 (17,9%)
ЛПНП >3,36 ммоль/л, «=58 4,21+2,12 6,28+0,37** 5,04+1,25 4,82+0,28
(73,4%) «=7 (23,3%) «=23 (76,7%) «=30 (75%) «=28 (71,8%)
СРБ >5мг/л, «=63 (79,7%) 6,32+1,27 8,34+0,21** 7,36+0,9 *5,76+1,17
«=10 (29,4%) «=24 (70,6%) «=34 (85%) «=26 (66,7%)
Фибриноген >3 г/л* «=67 3,63+0,23 4,85+0,12** 4,3+0,51 3,8+0,18
(84,8%) «=11 (30,6%) «=25 (69,4%) «=36 (90%) «=31 (79,5%)
Примечание. *— _р<0,05 между СД2 (средний уровень параметров) и без СД, ** — _р<0,05 между подгруппами с различным уровнем
НЬА,.
Таблица 3. Сравнительная ультразвуковая характеристика толщины комплекса интима—медиа (ТИМ) аорты и магистральных сосудов нижних конечностей относительно лабораторных параметров риска развития атеросклероза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без него (М±т)
СД2, «=38
ТИМ, мм ГЛ+ГГЦ+ТСРБ («=19) НЬА1с=8,47+0,02% ГЛ+ГГЦ («=10) НЬА1с=7,21+0,07% ГЛ+ТСРБ («=5) НЬА1с=6,21+0,16% ГЛ («=4) НЬА1с=5,14+0,05%
Аорта 1,47±0,01 0,91±0,03 0,88±0,02) 0,39±0,21
ОБА 0,94±0,02 0,82±0,14 0,81±0,24 0,37±0,11
ГБА 0,71±0,12 0,81±0,07 0,79±0,06 0,37±0,12
ПкА 0,95±0,04 0,8±0,06 0,76±0,02 0,37±0,08
ЗББА 0,63±0,08 0,56±0,15 0,52±0,05 0,31±0,08
ПББА 0,68±0,17 0,59±0,03 0,49±0,01 0,33±017
Без СД, «= 27
«=14 «=9 «=3 «=1
Аорта 0,95±0,1* 0,81±0,16 0,72±0,03 0,32
ОБА 0,76±0,12 0,68±0,1 0,53±0,01 0,36
ГБА 0,64±0,04 0,62±0,14 0,51±0,11 0,35
ПкА 0,86±0,07* 0,65±0,18 0,52±0,18 0,36
ЗББА 0,43±0,06* 0,41±0,01 0,39±0,02 0,28
ПББА 0,41±0,05* 0,4±0,04 0,4±0,12 0,3
Примечание. ГЛ — гиперлипидемия; ГГЦ — гипергомоцистеинемия; СРБ — С-реактивный белок; НЬА1с — гликированный гемоглобин; ОБА — общая бедренная артерия; ГБА — глубокая бедренная артерия; ПкА — подколенная артерия; ПББА — переднебольше-берцовая артерия; ЗББА — заднебольшеберцовая артерия. * — р<0,05 между группами: с СД2 и без СД.
фазы воспаления (СРБ — 85 и 66,7%; фибриноген — 90 и 79,5%); реже — ГГЦ (72,5 и 58,9%).
Сравнительная оценка данных лабораторных маркеров атеросклероза и результатов ультразвукового сканирования аорты и магистральных артерий нижних конечностей позволила выявить (табл. 3), что во всех случаях при наличии нескольких лабораторных маркеров атеросклероза одновременно (ГГЦ + -ГСРБ + ГЛ; ГЛ + ГГЦ; ГЛ + -ГСРБ) имелось увеличение ТИМ. Достоверные различия между группами выявлялись в случае сочетания ГГЦ, повышения уровня СРБ и гиперлипидемии. Так, у больных СД2 данный показатель был достоверно выше в аорте (1,71+0,01 мм против 0,92+0,10 мм; р<0,05), подколенной артерии (1,5+0,08 мм против 0,9+0,07 мм; р<0,05), заднебольшеберцовой артерии (1,2+0,08 мм против 0,8+0,06 мм) и переднебольшеберцовой артерии (1,3+017 мм против 0,7+0,05 мм; р<0,05) (см. табл. 3).
При сочетании ГЛ + ГГЦ и ГЛ + ТСРБ увеличение ТИМ было недостоверным. ТИМ у больных с изолированной ГЛ находился в пределах нормы. У 12 (18,5%) пациентов выявлен стеноз дистального анастомоза, из них у 9 (75%) был СД2. Во всех случаях стеноза отмечено одновременное сочетание повышения лабораторных маркеров атеросклероза, однако сужение сосуда было наиболее значимым при сочетании ГЛ + ГГЦ + ТСРБ (табл. 4).
По данным литературы, ГГЦ встречается у 5—10% общей популяции и у 40% больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [9]. По немногочисленным сведениям, у больных СД2 в отличие от пациентов с СД 1-го типа ГГЦ встречается чаще (31—53% случаев) [10—12]. По нашим наблюдениям, ГГЦ встречалась как у больных СД2 — в 72,5% случаев, так и в группе сравнения — в 72,5 и 58,9% случаев. Возможно, что гипергликемия является еще одной причиной нарушения обмена ГЦ, приводящей к повышению его содержания в крови, на фоне тех факторов риска, которые имелись у обследованных больных (курение, мужской пол, возраст старше 55 лет). Не исключено также, что ГГЦ была связана с рядом других причин, которые вызывают дефицит фолиевой кислоты или витаминов группы В (В1 и В12), например язвенная болезнь
желудка, двенадцатиперстной кишки, хронические заболевания кишечника или недостаток их поступления вместе с пищей. Влияние данных факторов в настоящем исследовании не учитывалось.
Известно, что сочетание множества факторов риска ведет к усугублению атеросклеротического процесса; это же отмечено в нашем исследовании. Так, в большинстве случаев имелось сочетание ги-перлипидемии с ГГЦ (72,5% с СД2 и 58,9% без него) и с повышением уровня маркеров системного воспаления (70,6% с СД и 65,4% без него). СРБ является не менее важным фактором атеросклеротическо-го процесса [13]. Одновременное повышение уровня СРБ и общего ХС прогностически более значимо в отношении развития осложнений атеросклероза, чем повышение общего ХС и ЛПНП. Более того, предполагают, что ГГЦ способствует усилению сосудистого воспаления. Согласно этой модели, индукция ГГЦ вызывает усиленную активность ключевых участников сосудистого воспаления, атероге-неза и чувствительность укрепившейся атероскле-ротической бляшки [14]. Некоторые исследователи указывают на отсутствие взаимосвязи между ГГЦ и системным сосудистым воспалением [15, 16]. Однако в большинстве случаев наших наблюдений была четко прослежена взаимосвязь ГГЦ с уровнями маркеров воспаления (СРБ и фибриногеном) без достоверных различий между сравниваемыми группами: у 19 (65,5%) с СД2 и 14 (60,9%) без него. Данные показатели были выше у больных СД2 и коррелировали с уровнем НЬА1с (г=0,32—0,45; р<0,05).
Подтверждением прогрессирования атероскле-ротического процесса в нашем исследовании можно считать полученные результаты дуплексного сканирования аорты и магистральных артерий нижних конечностей, в которых прослеживается взаимосвязь между лабораторными маркерами атеросклероза, увеличением ТИМ и состоянием анастомоза.
Выводы
1. На основании представленных данных можно предположить, что сочетание нескольких маркеров атеросклероза указывает на усиление процессов
Таблица 4. Характеристика степени стеноза анастомоза в зависимости от сочетания лабораторных маркеров атеросклероза в группах сравнения
Признак СД2, п=9 Без СД, п= =3
стеноз <50% стеноз >50% стеноз <50% стеноз >50%
ГЛ + ГГЦ + ^РБ ГЛ + ГГЦ ГЛ + ^РБ — 7 (77,8%) 1 (11,1%) — 1 (11,1%) — 1 (33,3%) 2 (66,7%)
Примечание. ГЛ — гиперлипидемия; ГГЦ — гипергомоцистеинемия; СРБ — С-реактивный белок.
атерогенеза, в наибольшей степени выраженное у больных СД.
2. При длительном течении атеросклероза в первую очередь имеет значение вялотекущее воспаление сосудистой стенки, провоцируемое другими
факторами, например ГГЦ. Данное предположение нуждается в более глубоком клиническом исследовании.
ЛИТЕРАТУРА
1. Li H., Lewis A., Brodsky S., Rieger R. Homocysteine Induces 3-Hydroxy-3-MethylgIutaryl Coenzyme A Reductase in Vascular Endothelial Cells. A Mechanism for Development of Atherosclerosis? Circulation 2002; 105: 4: 1037—1042.
2. Fu W., Dudman N, Perry M., WangX. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. Atherosclerosis 2002; 161: 1: 169—176.
3. Nappo F., DeRosa, Marfella R. Impairment of endothelial functions by hyperhomocysteintmia and reversal antioxidant vitamins. JAMA 1999; 281: 1: 2113—2118.
4. Loscalo J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia. J Clin Invest 1996: 98: 1: 5—7.
5. Verma S., Wang C, Li S. et al. A self-fultilling prophecy: C-reac-tive protteinuates nitric oxide production and inhibits angiogen-esis. Circulation 2002; 106: 1: 913—919.
6. Pasceri V., Willerson J. T., Yeh E.T. Direct proinflammatory affect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 6: 2165—2168.
7. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001; 103: 5: 1194—1197.
8. Malinov M.R., Bostom A.G., Krauss R.M. Homocysteine diet and cardiovascular diseases. A statement for Health Professionals from Nutrition Committee, American Heart Association. Circulation 1999; 99: 178—182.
9. Sander D., Winbeck K., Klingelhöfer J. еt al. Progression of Early Carotid Atherosclerosis Is Only Temporarily Reduced after antibi-
otic treatment of Chlamydia pneumoniae seropositivity. Circulation 2004; 109: 2: 1010—1015.
10. Buysschaert M., Dramais A.S. et al. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance. Diabetes Care 2000; 23:1816—1822.
11. Neugebauer S., Tarnov L., Stehouwer C. et al. Total plasma homocysteine is associated with hypertension in Type I diabetic patients. Diabetologia 2002; 45: 1315—1324.
12. Потемкин В.В., Кубатаев А.А., Абрамова Е.А. и др. Роль гомо-цистеина в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа. Пробл эндокринол 2007; 53: 3: 10—13.
13. Pasceri V., Willerson J., Yeh E. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 6: 2165—2168.
14. Marion A. Hofman, Evanthia Lalla, Yan Lu et al. Hyperhomo-cysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model. J Clin Invest 2001; 107: 6: 675— 683.
15. Anderson J.L., Muhlestein J.B., Horne B.D. et al. Plasma homocysteine predict mortality independently of traditional risk factors and C-reactive protein in patients with angiographically defi-ned coronary disease. Circulation 2000; 102: 2: 1225—1232.
16. Куликов В.П., Черникова И.В., Костюченко Г.И. Особенности атеросклеротического поражения сонных артерий в зависимости от концентрации в крови гомоцистеина и С-реактивного белка. Бюлл СО РАМН 2006; 2: 120: 93—99.
