CC BY
33
УДК 616. 12 - 008. 331. 1 : 616. 124. 3 - 005. 8 - 018. 2 - 007. 17 - 07
БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОСТИНФАРКТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Л.Б. Ким
Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, г. Новосибирск
Структурно-геометрические изменения сердечной мышцы, происходящие после острого инфаркта миокарда, объединены термином "постинфарктное ремоделирова-ние сердца" [13, 14]. Развитие и усовершенствование эхокардиографического метода исследования и возможности динамического наблюдения за больными позволили зарегистрировать структурную перестройку левого желудочка (ЛЖ), проявляющуюся в дилатации полости, истончении стенок, гипертрофии неповрежденных участков миокарда и развитии мио-кардиального фиброза, связанных с повреждением миокарда, ранними и поздними механическими, нейрогуморальными воздействиями [7]. Однако в ряде работ показано, что в остром и подостром периодах ИМ эхокардиографические параметры, отражающие структурные и функциональные характеристики левого желудочка, изменяются несущественно [11, 12]. Кроме того, отмечена слабая прогностическая значимость эхокардиографических параметров относительно клинических проявлений [8].
В основе постинфарктного ремодели-рования левого желудочка (ПРЛЖ) лежат сложные биохимические процессы, происходящие в соединительнотканных структурах, окружающих очаг некроза. Последний замещается рубцовой тканью, которая формируется в результате репа-ративного фиброза, компенсаторно-приспособительного процесса, протекающего с непосредственным вовлечением основных компонентов внеклеточного матрикса (ВМ). С формированием рубцовой ткани происходит дальнейшее изменение структурно-функциональных параметров сердца, которые отражаются на клинических проявлениях заболевания.
ИБС часто ассоциируется с артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом, недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ), ожирением, гиперхолестеринемией. Изменения структурно-геометрических показателей,
отражающие ремоделирование сердца при АГ [2] и НДСТ сердца [10], по отдельности изучены достаточно полно, однако биохимические аспекты восстановительных процессов при инфаркте миокарда, ассоциированном с АГ и НДСТ, до настоящего времени неизвестны.
В связи с этим интерес представляет изучение постинфарктного репаративно-го фиброза при наиболее частой сочетан-ной патологии, АГ и НДСТ, имеющей генетически обусловленные изменения в метаболизме основных компонентов ВМ.
Нами изучены особенности репаратив-ного фиброза у больных инфарктом миокарда, развившегося на фоне АГ и недифференцированной дисплазии НДСТ.
Проведена сравнительная оценка маркеров репаративного фиброза в сыворотке крови и моче у 87 больных ИМ с АГ (ИМ+АГ), у 60 с ИМ и дисплазией сердца (ИМ+НДСТ). Группу сравнения составляли 37 больных ИМ без АГ и НДСТ (группа ИМ). Группы больных не различались по половому признаку и возрасту. Содержание свободного и пептидносвязан-ного оксипролина (ОП), маркера коллагена, определяли в моче [9], гликозамино-гликанов (ГАГ) - в сыворотке крови [5], фибронектина (ФН) - в сыворотке крови.
1. Особенности репаративного фиброза у больных ИМ на фоне недифференцированной дисплазии сердца. Ранее по динамике ГАГ, ФН и различных форм ОП у больных ИМ были выделены 3 фазы репаративного фиброза, которые условно обозначили как фазу деструкции (1), максимального синтеза белков внеклеточного матрикса (2), затухания синтетических процессов (3) [4]. Оценка метаболитов межклеточного матрикса у больных с недифференцированной дисплазией сердца показала, что в фазе деструкции и максимального синтеза белков ВМ суммарное содержание ОП не отличалось от данных группы сравнения [3]. Однако в фазе затухания репаративных процессов у больных с НДСТ оно было снижено (16,4±
±2,8 мкг/мл относительно 25,8±3,2 мкг/мл; р<0,05). Такая же закономерность сохранялась в отношении уровня свободного ОП (5,7±0,7 мкг/мл относительно 10,3± ±1,9 мкг/мл; р<0,05). Во всех фазах ре-паративного фиброза у больных с НДСТ выявлены более низкие значения ФН, однако они не достигали статистически значимого различия. Поскольку многие исследователи расценивают ФН как показатель интенсивности фиброза, то полученные результаты позволяют предполагать угнетение активности процесса. В отношении уровня ГАГ отмечалась обратная тенденция: у больных с НДСТ наблюдалась тенденция к его увеличению в 1,2 раза в фазе угасания синтетических процессов.
Сравнительный анализ ряда клинических характеристик ИМ на фоне НДСТ выявил несколько особенностей в течении заболевания. В частности, больные, у которых ИМ развился на фоне ДСТ, реже ощущали колющие и острые боли (3,3% против 9% в группе сравнения). Боли давящего характера отмечались одинаково часто (72% против 73,3% в группе сравнения), но на фоне НДСТ они в 3 раза чаще сопровождались одышкой.
Таким образом, данные оценки основных компонентов ВМ у больных ИМ, развившегося на фоне НДСТ, свидетельствуют о вялотекущем характере заместительного фиброза, снижении его интенсивности, особенно в фазе угасания репаративных процессов.
2. Особенности репаративного фиброза у больных ИМ с АГ. В фазе деструкции репаративного фиброза у больных АГ содержание ГАГ в сыворотке крови было снижено по сравнению с таковым в группе больных без АГ (р>0,05). Однако в конце госпитализации перед выпиской это соотношение менялось: содержание ГАГ было высоким относительно такового в группе сравнения, больных ИМ без АГ (р<0,05). По содержанию общего ОП в сыворотке крови в анализируемых группах достоверных различий не выявлено. При этом определение общего ОП в моче оказалось более информативным: содержание общего ОП у больных с АГ в фазе деструкции снижено, но в фазе максимального синтеза белков было статистически значимо выше за счет как свободного, так и пептидносвязанного ОП, в фазе угасания синтетических процессов - незначительно увеличено за счет свободного ОП. Содержание ФН у больных с АГ в фазе максимального синтеза белков ВМ было
существенно ниже относительно такового в группе без АГ, но в фазе угасания синтетических процессов выше (р>0,05).
Таким образом, изменения содержания ФН, ОП и обратная динамика содержания ГАГ у больных ИМ с АГ свидетельствуют о слабой выраженности первых двух фаз - деструкции и максимального синтеза белков и замедленном восстановлении метаболизма ГАГ.
Результаты оценки у больных ИМ с АГ основных компонентов ВМ, участвующих в репаративном фиброзе и формировании рубцовой ткани, в некоторой степени объясняют особенности течения ИМ, характеризующегося более тяжелыми клиническими проявлениями и частым развитием таких осложнений, как аневризма сердца, разрыв стенки левого желудочка, инфаркт/ишемия папиллярных мышц, тампонада сердца. До последнего времени считалось, что кардиомиоциты являются терминально дифференцированными клетками, неспособными к пролиферации. Однако результаты экспериментальных и морфологических исследований, приведенных в обзорной статье Л.Н.Маслова и др. [6], свидетельствуют, что эта точка зрения устарела. Приводятся данные, что при ИМ скорость регенерации миокарда увеличивалась в десятки раз, но полностью миокард никогда не восстанавливался из-за высокой пролиферативной активности фибробластов в зоне некроза и неспособности кардиомиоцитов к делению в условиях гипоксии, которая всегда имеет место в очаге некроза. Авторы заключают, что идеальным способом ускорения регенерации миокарда после ИМ могло бы оказаться сочетанное воздействие на сердце факторов роста, которые, с одной стороны, ускоряли бы деление кардиомиоцитов и неоваскуляризацию зоны некроза, а с другой - супрессировали бы пролиферацию фибробластов и формирование рубца в инфарцированном миокарде. Поскольку знания об эндогенных факторах, которые регулируют пролиферацию кардиомиоцитов, более чем ограничены, то и возможные пути воздействия на репаративные процессы в миокарде пока не разработаны. В то же время известно, что в регуляции межклеточных и клеточно-матрикс-ных взаимодействий в патологии важную роль играют различные медиаторы (ци-токины и ростовые факторы), которые, взаимодействуя со специфическими рецепторами, обеспечивают процессы пролиферации клеток, их миграции, дифференци-ровки [1].
4. "Казанский мед. ж.", № 5, приложение.
49
Результаты наших исследований показали вклад отдельных компонентов ВМ (ГАГ, ФН, волокнистые структуры, представленные коллагеновыми и эластическими волокнами) в разные фазы репара-тивного фиброза. Известно, что в первые 3 суток после ИМ, соответствующие фазе деструкции, отмечаются истончение и растяжение миокарда, обозначенные как номен ранней дилатации, выраженность которого зависит от обширности очага некроза и степени стеноза коронарных сосудов [13]. Образование первых коллаге-новых волокон начинается с 6-8 суток, максимальное коллагенообразование приходится на 10-12-е сутки заболевания, что соответствует фазе максимального синтеза белков ВМ.
По всей вероятности, развитие определенного варианта постинфарктного ремо-делирования левого желудочка (адаптивный, физиологический или дизадаптивный, патологический) тесно связано с заместительным репаративным фиброзом, в конечном итоге определяющим тяжесть заболевания, развитие осложнений и восстановление функции и структуры органа.
При благоприятном варианте постинфарктного ремоделирования левого желудочка происходит восстановление функции органа, без значимых нарушений сократительной и диастолической функций. У больных ИМ с сочетанной патологией заместительный репаративный фиброз протекает со сниженной скоростью, приобретает вялотекущий характер с более частым развитием осложнений. Это позволяет заключить, что при ИМ на фоне ассоциированной патологии (АГ, НДСТ) развивается дизадаптивный вариант ремоделирования левого желудочка. А поскольку известно, что некоторые лекарственные препараты (ИАПФ, Р-адреноблокаторы) способны модифицировать ремоделирова-ние сердца, есть надежда на возможность направленной регуляции репаративного фиброза с помощью лекарственных препаратов с целью предупреждения диз-адаптивного варианта ремоделирования сердца.
Инфаркт миокарда, развившийся у больных на фоне АГ, НДСТ имеет свои особенности как по клиническим проявлениям, так и по механизмам развития репаративного фиброза. Вялотекущий характер постинфарктного репаративно-го фиброза у больных с НДСТ, по всей видимости, является отражением истощения репаративной функции соединительной ткани вследствие постоянного функ-
ционирования ее на высоком метаболическом уровне, обусловленного наличием недифференцированной дисплазии сердца. В пользу последнего предположения свидетельствуют результаты оценки метаболизма соединительной ткани у подростков с НДСТ.
Клинические особенности течения ИМ в сочетании с АГ связаны с репаративны-ми процессами, происходящими во внеклеточном матриксе. Поскольку наличие АГ сопровождается развитием гипертрофии миокарда и миокардиального фиброза, которые обеспечивают жесткость стенок ЛЖ и развитие диастолической дисфункции, то реакция ВМ на ишемию и некроз кардиомиоцитов приобретает свои особенности. Постинфарктный заместительный фиброз на фоне АГ протекает замедленно, без восстановления метаболизма ГАГ, фибронектина, что способствует развитию патологического ремоделирования сердца.
Результаты проведенного исследования показали, что изучение метаболизма основных биополимеров ВМ в динамике репа-ративного фиброза актуально, поскольку позволяет оценивать эффективность процесса восстановления после инфаркта миокарда и прогнозировать развитие осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Иванов А.А., Гладких О.П., Кузнецова А.В. и др. // Молекул. мед. - 2005. - № 2. - С. 16-20.
2. Иванов А.П., Выжимов И.А. //Клин. мед. - 2006. -№ 5. - С. 38-41.
3. Ким Л.Б. //Омск. научн. вестн. - 2005.- № 5 (32) Приложение. - С. 58-60.
4. Ким Л.Б., Куликов В.Ю., Минина Н.Г., Верба О.Ю. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка и фазы репаративного фиброза // Вестник НГУ.- 2005. -Том 3, вып. 3. - С. 53-63.
5. Кляцкин С.А., Лифшиц Р.И. //Лаб. дело. - 1989. -№ 10. - С.51-53.
6. Маслов Л.Н., Рябов В.В., Сазонова С.И., Тейлор Д. А. //Патол. физиол. и экспер. тер. -2006. - № 4. -С.28-32.
7. Мартынов А.И., Васюк Ю.А., Копелева М.В. и др. // Кардиология. - 2001.- № 3. - С. 79-83.
8. Сметанина И.Н., Деев А.Д., Логутов Ю.А. и др. // Кардиология. - 2001.- № 9. - С. 11-16.
9. Шараев П.Н., Ботникова Е.А., Иванов ВМ. и др. // Лаб. дело. - 1990. - № 12. - С. 23 -25.
10. Яковлев В.М., Карпов Р.С., Швецова Е.В. Соединительнотканная дисплазия митрального клапана. -Томск, 2004.
11. Lee H.-O, Eisenberg M.J., Schiller N.B. //Am. Heart J. - 1995. - Vol. 130. - P. 999-1002.
12. Marzoll U., Kleiman N.S., Dunn K. et al. //J. Am. Coll. Cardiol. - 1991.- Vol. 17.- P. 613-620.
13. Pfeffer M.A, Braunwald E. // Circulation. - 1990. -Vol. 81. - P. 1161-1172.
14. Weisman H.F., Bush D.E., Mannisi J.A. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1985. - Vol. 5. - P.1355-1362.
