CC BY
119
ИОФАРМАЦЕВТИКА:
Испокон веков человечество мучает вопрос о бессмертии или хотя бы о значительном увеличении продолжительности жизни. Этому препятствуют различные наследственные и приобретенные заболевания. Человечество уже на первых этапах своего развития пришло к пониманию, что в природе содержатся соединения, помогающие бороться с болезнями. Бурное развитие химии и органического синтеза позволило идентифицировать действующие начала экстрактов биологических видов и осуществить направленный синтез химических соединений, аналогичных природным.
Все эти попытки вначале носили, как правило, эмпирический характер и не касались механизмов действия биологически активных природных и синтетических соединений на реакции, протекающие в организме человека, а результат оценивался эффектом. Ситуацию резко изменили методы молекулярной биологии, генетической инженерии и расшифровка генома человека, когда стало возможным получение рекомбинантных вариантов важнейших белков и пришло понимание
того, как они устроены в пространстве. Это дало всплеск новому развитию фармацевтики, когда синтез химических соединений, потенциальных лекарственных средств осуществлялся целенаправленно с использованием знаний о структуре важнейших мишеней (рис. 1).
Роль структурных исследований в становлении биофармацевтики
В Институте биоорганической химии НАН Беларуси использование технологии рекомбинантных ДНК позволило впервые получить рекомбинантные формы важнейших ферментов организма человека - цитохромов Р450, участвующих в биосинтезе холестерина, и важнейших стероидных гормонов, расшифровать их пространственную структуру и наметить пути синтеза наиболее оптимальных ингибиторов, которые можно рассмотреть в качестве потенциальных лекарственных средств (рис. 2). Ингибирование активности ланостерин-14а-де-метилазы - цитохрома Р450 51 (рис. 2А) позволяет контролировать процессы биосинтеза холестерина в организме человека и минимизировать побочные эффекты противогрибковых препаратов за счет повышения их селективности и эффективности [1]. Аналогично регуляция активности холестерин десмолазы - цитохром Р450 11А (рис. 2В), участвующей в отщеплении боковой цепи холестерина с образованием прег-ненолона, предшественника всех стероидных гормонов в организме человека, позволяет контролировать этот процесс, осуществляя синхронизацию биосинтеза стероидов (глюкокортикоиды,
Сергей Усанов,
академик-секретарь
Отделения химии и наук о Земле НАН Беларуси, член-корреспондент
минерал-кортикоиды, половые гормоны) [2]. Наконец, понимание устройства активного центра альдостерон-синтазы - цитохром Р450 11В2 (рис. 2С), основного фермента, участвующего в биосинтезе минералкортикоидов, открывает новые возможности для синтеза гипотензивных препаратов нового поколения [3].
Для фармацевтических компаний существует еще две популярные мишени, относящиеся к суперсемейству цитохрома Р450 -это Р45017А1 (17а-гидроксилаза/17,20-лиаза) и Р45019А1 (ароматаза). Первый (рис. 2Б) контролирует пути биосинтеза глюкокортикоидов и половых гормонов, его неправильное функционирование приводит к раку предстательной и молочной желез. Недавно на рынки введен современный препарат абиратерон, являющийся мощным и селективным ингибитором цитохрома Р45017А, что позволяет достаточно эффективно купировать заболевание [4]. Второй (рис. 2Е) контролирует биосинтез женских половых гормонов, сбои в его работе приводят к раку молочной железы [5]. В данном случае используются ингибиторы ароматазы экземестан, лет-разол и анастразол, которые значительно снижают активность фермента и способствуют
1 Коррекция генома 1 Удаление нежелательных мутаций 1 Лечение наследственных заболеваний
У
с
Клеточная и генная терапия Специфическая иммунная терапия
Многофункциональные клетки
• Активные, направленные
на заболевание, клетки ' Следующее поколение терапии клетками, модифицирующими заболевание Комбинаторная терапия
Антитела, белки, пептиды 1 Таргетные и более специфичные
Синтезируются внеклеточно 1 Постоянно совершенствуются
• Синтетические химические соединения
Большинство обычных лекарств
• Широкий спектр действия
• Относительная дешевизна
• Низкая специфичность
• Побочные эффекты
сть
Рис. 1. Эволюция фармацевтических средств для лечения заболеваний человека
^ N
в IF3JI
Jj wne 1
чЛй '/Äv.
А - цитохром Р45051 в комплексе
с кетоконазолом, код PDB - 3И6 В - цитохром Р450 11А в комплксе с холестерином, код PDB - 3п9у С - цитохром Р45011В2 в комплексе
с фадразолом, код PDB - 4fdh Р - CYP17A в комплексе с абиратероном,
код PDB - 3ruk Е - CYP19, ароматаза в комплексе
с андростендионом, код PDB - 3eqm
лечению заболевания. Хотя продолжается активный поиск новых, еще более эффективных и селективных ингибиторов данного фермента.
В мире известно несколько десятков тысяч синтетических лекарственных средств различного применения, только в Беларуси их зарегистрировано более 5 тыс. Это сердечно-сосудистые, противовирусные, антибактериальные, противоопухолевые и антигрибковые препараты. Механизм их действия основан на стимуляции собственной иммунной системы и гормонального ответа организма; ингибировании нежелательных химических реакций и взаимодействии рецепторов с лигандами; цитотоксическом действии на опухолевые клетки.
Всем синтетическим фармацевтическим препаратам присущи побочные эффекты, что в значительной степени ограничивает их применение: отсутствие абсолютной специфичности; токсичность для организма; аллергенность; индивидуальная реакция пациента.
Преодолеть названные недостатки призвано особое направление фармацевтики, в котором в качестве лекарственных препаратов используются природные биомолекулы, присутствующие в организме человека, разрабатываемые и выпускаемые с помощью современных биотехнологий (рис. 1). В 1923 г. сотрудники университета Торонто (Канада) Ф. Бантинг
Рис. 2.
Пространственная структура активного центра цитохромов Р450 (модели построены с использованием координат, заимствованных из банка структур белков (PDB), и программы «Chimera»)
Таблица 1.
Основные,
одобренные
к применению FDA,
препараты
рекомбинантных
терапевтических
белков
Название Торговая марка Назначение Технология получения Механизм действия
Abatacept Orencia Ревматоидный артрит Иммуноглобулин СТЬА-4 сшитый белок Деактивация Т-клеток
Alefacept Amevive Хронический псориаз Иммуноглобулин 61, сшитый белок Не охарактеризован
Erythropoietin Epogen Анемия, связанная с онкологией, хроническая почечная недостаточность Рекомбинантный белок Стимуляция образования красных кровяных клеток
Etanercept Enbrel Ревматоидный артрит, псориаз Рекомбинантный сшитый ТЫР-рецептор человека Антагонист фактора некроза опухоли
Denileukin Diftitox Ontak Кожная лимфома Рекомбинантный белок, содержащий интерлейкин-2 и дифтерийный токсин Лиганд рецептора интерлейкина-2
Filgrastim Нейтропения(после противоопухолевой химиотерапии) и лейкопения . . (недостаточность костномозгового Leukine , - кроветворения), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома и острая лимфобластическая лейкемия Рекомбинантный гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули-рующий фактор Пролиферация и дифференцировка клеток
Interferon Гепатит С Рекомбинантный пегилированный интерферон альфа Ингибирование развития вируса гепатита
Factor VIII Гемофилии типа А Рекомбинантный белок Способствует процессу свертывания крови
Factor IX Гемофилии типа В Рекомбинантный белок Способствует процессу свертывания крови
Alteplase Заболевания, сопровождающиеся Актилизе тромбообразованием Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена Превращает плазминген в активную форму плазмин
Рис. 3.
Пространственная
структура
важнейших
факторов
свертывания
крови и тромболи-
тическихагентов
и Дж. Дж.Р. Маклеод получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за практическое применение инсулина (белка, контролирующего уровень глюкозы в крови человека) при лечении диабета. Первоначально для этих целей его получали из поджелудочной железы скота, но позже разработали технологию получения рекомбинантного инсулина человека, который используется сейчас.
Наиболее распространенные биопрепараты применяют для лечения:
■ сахарного диабета (инсулин);
■ малокровия (эритропоэтин);
■ лейкемии (интерферон-а);
■ рассеянного склероза (интерферон-в);
■ ревматоидных артритов (моноклональные антитела);
■ нейтропении (колониестимулирующие факторы);
■ рака молочной железы, шеи, легких (моноклональные антитела).
По мнению аналитиков, доля биопрепаратов на фармацевтическом рынке будет неуклонно расти и к 2050 г. достигнет 75%. Однако это не означает, что синтетические лекарства перестанут использоваться. Существует ряд классических препаратов, существование которых неоспоримо. Например, аспирин или новый синтетический аналог нуклеозидов - софосбувир
А - рекомбинантный фактор свертывания крови VIII, код PDB - 1А3 В - рекомбинантный фактор свертывания крови IX, код PDB - 2wph С - рекомбинантный активатор
плазминогена человека, код PDB - 1а5Р)
фирмы «011еа^>, который оказался более эффективным при лечении гепатита С, чем пегилиро-ванный (конъюгированный с полиэтиленгли-колем, ПЭГ) интерферон-альфа. К слову, наибольший эффект достигается при совместном применении софосбувира и пегилированного интерферона-альфа.
К активно развиваемым биофармацевтическим препаратам относятся:
■ факторы свертывания крови (фактор-УШ и фактор-1Х) и тромболитические агенты (тканевый активатор плазминогена);
■ гемопоэтические факторы роста (эритропоэтин, колониестимулирующие факторы) и гормоны (инсулин, гормон роста, глюкагон, гонадотрофины);
■ интерфероны (интерфероны-а, в, Y) и интерлейкины (интерлейкин-2);
■ вакцины (гепатит В, поверхностный НВБЛд-антиген);
■ моноклональные антитела и их варианты;
■ биологически активные рекомбинантные белки (фактор некроза опухоли, эпидермальный фактор роста, терапевтические белки).
Несмотря на то что биофармацевтические препараты обладают рядом преимуществ по сравнению с химическими, для них характерно и наличие некоторых ограничений. В первую очередь, это способ применения и их
стабильность в организме. Так как большинство биофармпрепаратов представлено белковыми структурами, предполагается их инъекционное, а не пероральное введение. Кроме того, некоторые лекарства все еще обладают побочными эффектами, вызывая выработку антител в организме. Поэтому предстоит еще длительная работа по совершенствованию специфичности и безопасности данных средств.
Следующее поколение биофармацевтики, безусловно, будет представлено клеточными технологиями, которые уже открыто заявляют о своем существовании (рис. 1) и активно используются для лечения ожогов, трофических язв и в регенеративной медицине для восстановления поврежденных органов и тканей. В последнее время интенсивно развивается направление, связанное с получением вне организма органов человека на основе стволовых клеток, с последующей их трансплантацией.
Нельзя не упомянуть и следующий этап в развитии биофармацевтики - технологию СМРБ.-Са89 [6], получившую название «редактор генома» и позволяющую селективно удалять фрагменты двухцепочечной ДНК, несущие мутации и сбои и заменять их на корректные последовательности, что позволяет осуществлять генную терапию, удалять нежелательные мутации и фрагменты генома возбудителя заболевания.
^Э« Факторы свертывания крови и тромболитические агенты
Значительный интерес для лечения заболеваний представляют факторы свертывания крови VIII и IX, используемые для лечения гемофилии типов А и В соответственно, а также тромболитические агенты - тканевый активатор плазминогена, применяемый против болезней, связанных с образованием тромбов в кровеносных сосудах (табл. 1).
Фактор свертывания крови VIII (рис. 3А) активируется по внешнему пути с участием тромбина и ионов Са2+ путем отщепления от фактора Виллебранда. Его специфическая деятельность направлена на протеолиз фактора X и протекает при обязательном участии фактора IX, а недостаточность приводит к развитию гемофилии типа А [7].
Фактор свертывания крови IX (рис. 3В) -профермент сериновой протеазы, которая в присутствии Са2+ и мембранных фосфоли-пидов гидролизует связь аргинин-изолейцин в молекуле фактора X с образованием активированного фактора Х [8]. Каталитическая
эффективность фактора IX сильно возрастает при связывании кофактора - активированного фактора свертывания крови VIII.
Тканевой активатор плазминогена относится к сериновым протеазам, катализирует реакцию - превращение профермента плазми-ногена в активный фермент плазмин - и является важным компонентом системы фибри-нолиза [9]. Тканевой фактор - трансмембранный гликопротеин - член семейства рецепторов цитокинов II класса (рис. 3C). Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена используется при лечении заболеваний, сопровождающихся тромбообразованием, таких как инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии и ише-мический инсульт. В медицинской практике аль-теплаза применяется под названием «Актилизе» и выпускается немецкой фармацевтической компанией «Boehringer Ingelheim».
Гемопоэтические факторы роста и гормоны
Эритропоэтин относится к цитокинам (белки, передающие информацию клеткам за счет взаимодействия с рецепторами) и является основным регулятором эритропоэза [10], стимулируя образование эритроцитов из поздних клеток-предшественников, повышая выход ретикулоцитов из костного мозга в зависимости от потребления кислорода (рис. 4A). Получено множество данных, свидетельствующих о том, что ключевой
Рис. 4.
Пространственная структура важнейших гемопоэтических факторов роста (эритропоэтин, колониестимули-рующие факторы), гормонов (гормон роста), интерферона и интерлейкина
A - рекомбинантный эритропоэтин человека, s
код PDB - 1Ыу S я
B - рекомбинантный гранулоцитарно-макрофагальный < 0Q
колониестимулирующий фактор, X
код PDB - 2gmf X S
C - рекомбинантный гормон роста человека, S
код PDB -
D - рекомбинантный интерферон бета, < х
код PDB -
E - рекомбинантный интерлейкин -2 человека, 19
код PDB - 1m4c
Область использование Год Производитель Действующее вещество (торговое название) Мишень Формат антитела
1986 Ortho Biotech (J&J) Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®) CD3 IgG2a мыши
Трансплантология 1997 PDL/Roche Daclizumab (Zenapax®) CD25 IgG1 гуманизированное
1998 Novartis Basiliximab (Simulect®) CD25 IgG1 гуманизированное
1997 Biogen/ Genentech Rituximab (Rituxan®) CD20 IgG1 гуманизированное
1998 Genentech Trastuzumab (Herceptin®) HER2 IgG1 гуманизированное
Онкология 2003 Corixa 131I-tositumomab (Bexxar®) CD20 Конъюгат IgG1 мыши с изтопом йода-131
2014 Merck Pembrolizumab (Keytruda®) PD-1 IgG1 гуманизированное
2016 Genentech/Roche Atezolizumab (Tecentriq®) PD-L1 IgG1 гуманизированное
1996 Cytogen 111In-capromab pendetide (Prostascint®) PSMA Конъюгат с изотопом индия-111
Диагностика 1999 Immunomedics 99mTc -arcitumomab (CEA-Scan®) CEA Конъюгат с изотопом технеция-99
2003 CAT, Abbott Adalimumab (Humira®) TNFa IgG1 человека
Аутоиммуные заболевания 2008 UCB/Schwartz Certolizumab pegol (Cimzia®) TNFa Пегилированные гуманизированные Fab
2004 Genentech Omalizumab (Xolair®) IgE IgG1 гуманизированное
2003 Genentech/Merck Efalizumab (Raptiva®) LFA-1 IgG1 гуманизированное
2016 TEVA Respiratory TEVA Respiratory LLC IL-5 IgG1 гуманизированное
Сердечно-сосудистые заболевания 1994 Centocor/Lilly Abciximab (ReoPro®) Комлекс гликопротеинов IIB-IIIA Fab химерный IgG1
Инфекционные заболевания 2016 Merck Bezlotoxumab (Zinplava®) Токсин TcdB Clostridium difficile IgG1 человека
Офтальмология 2015 Genentech/Novartis Lucentis® (Ranibizumab) VEGF-A Fab-гуманизированные
Таблица 2.
Основные,
одобренные
к применению
FDA, препараты
терапевтических
антител
фактор, обеспечивающий контроль дифферен-цировки клеток эритроидного ряда,- циркулирующий в крови эритропоэтин. Применяется для лечения анемий различного генеза, включая больных онкологией с хронической почечной недостаточностью, страдающих анемией и в связи с тем, что эритропоэтин образуется именно в почках. Увеличение количества эритроцитов под его влиянием, приводящее к повышению содержания кислорода на единицу объема крови и, соответственно, к увеличению кислородной емкости крови и доставки кислорода к тканям используется спортсменами для повышения работоспособности организма, поэтому находится под жестким антидопинговым контролем.
Гранулоцитарно-макрофагальный коло-ниестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) регулирует образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их поступление в кровь из костного мозга и заметно увеличивает их количество в периферической крови (рис. 4В) [11]. Применение рекомбинантного ГМ-КСФ значительно снижает частоту и длительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками, миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга, активирует клетки-предшественники гемоци-тов периферической крови. У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией препарат стабильно увеличивает количество нейтрофиль-ных гранулоцитов периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.
Гормон роста соматотропин вызывает выраженное ускорение линейного роста за счет удлинения трубчатых костей конечностей. Оказывает мощное анаболическое и антикатаболическое действие, усиливает синтез белка и тормозит его распад, а также способствует снижению отложения подкожного жира, усилению его сгорания и увеличению отношения мышечной массы к жировой [12] (рис. 4С). Кроме того, соматотро-пин принимает участие в регуляции углеводного обмена, вызывает выраженное повышение уровня глюкозы в крови, является одним из контр-инсулярных гормонов, антагонистов инсулина по действию на углеводный обмен. Также жестко контролируется антидопинговыми службами.
Интерфероны и интерлейкины
Интерферон альфа-2а - высокоочищен-ный белок, получаемый из лейкоцитов крови или по технологии рекомбинантной ДНК, обладающий противоопухолевым эффектом и противовирусной активностью. Их подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых они образуются: а, в и у [13]. Интерферон альфа включает несколько видов белков с молекулярной массой около 20 кДа. Особое значение имеют интерфероны альфа-2Ь (для лечения тяжелых вирусных заболеваний, в частности гепатитов), бета-1а (против рассеянного склероза) (рис. 4Б). Как уже упоминалось, пегили-рованный интерферон - эффективное средство для борьбы с гепатитом С.
Рекомбинантный цитокин - интерлейкин-2 (рис. 4E) активирует антителозависимую клеточную цитотоксичность, часто применяется совместно с антителами, положительно сказываясь на терапевтическом эффекте моноклональ-ных антител [14]: интерлейкин-2 выступает медиатором воспаления и иммунитета, продуцируется Т-клетками в ответ на антигенную и мито-генную стимуляцию.
^Э« Моноклональные антитела и их производные
Уникальная способность моноклональных антител высокоспецифично взаимодействовать с молекулярными мишенями позволила им занять ведущее положение в терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний, стать незаменимым инструментом протеом-ных исследований и компонентом диагностических систем. Уже более 100 препаратов терапевтических антител одобрено FDA к применению, еще сотни проходят клинические испытания (табл. 2). Ожидается, что в этом году общий объем продаж данных лекарственных средств составит более 200 млрд долл.
Молекула иммуноглобулина (рис. 5A) состоит из двух функциональных фрагментов - Fab (анти-ген-связывающий фрагмент) и Fc (кристаллизующийся фрагмент антитела). Fс состоит из двух пар константных доменов (CH2 и CH3) и отвечает за взаимодействие с клеточными рецепторами при активации иммунного ответа, а также с белками системы комплемента. Fab-фрагмент (рис. 5B) участвует в распознавании антигена и состоит из одного вариабельного участка Fv (рис. 5C), включающего VH- и VL-домены (рис. 5, D и E) и одного константного (CL и CH). Между собой отдельные полипептидные цепи связаны дисульфидными связями и нековалентными взаимодействиями.
Развитие методов генетической инженерии привело к широкому распространению модифицированных форматов антител. Основная идея их получения состоит в сохранении способности селективно взаимодействовать с мишенью при максимально возможном уменьшении молекулярной массы. Одноцепочечные вариабельные фрагменты антител scFv представляют собой VH- и VL-домены, ковалентно связанные гибким пептидным линкером (рис. 5F).
Перспективное направление в применении моноклональных антител предусматривает их комбинированное использование либо с другими биофармацевтическими препаратами, например, как уже упоминалось, с интерлейкином-2, либо
Whole IgG (aproxímate size: -180 kDa)
Fab (-55 kDa)
F
scFv (-28 kDa)
VL (-15 kDa) Dab
A - полноразмерная структура моноклонального антитела; B - структура Fab фрагмента моноклональных антител;
C - легкая (VL) и тяжелая (VH) цепи вариабельного домена моноклонального антитела; D - тяжелая цепь вариабельного домена моноклонального антитела; E - легкая цепь вариабельного домена;
F - scFv - одноцепочечные вариабельные тяжелые и легкие цепи, ковалентно связанные гибким пептидным линкером
в комбинации с известными фармпрепаратами. Активно развивается направление, связанное с модификацией моноклональных антител изотопами, цитостатическими препаратами или токсинами, что в значительной степени повышает их эффективность за счет таргетной доставки.
Наиболее эффективно моноклональные антитела и их производные используются для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний. Исторически химерное моноклональное антитело, специфически взаимодействующее с антигеном СБ20-ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера), стало первым «мабом», одобренным для применения в онкологии [15]. Изначально разработанный компанией «Ыес» (сейчас «Вюдеп Ыес»), ритук-симаб был зарегистрирован в США в 1997 г. для лечения В-клеточных вялотекущих неходжкин-ских лимфом. Инициирует иммунологические реакции, которые опосредуют лизис В-клеток. В 2006 г. препарат внесен в регистр еще по двум показаниям: для лечения СБ20-позитивных диффузных В-крупноклеточных лимфом и некоторых вариантов ревматоидного артрита. В России и Беларуси зарегистрирован биоаналог ритукси-маба производства компании «Биокад».
Herceptin Fab
домен I
Her1*"
фрагмент -
h U\f цепг
Рис. 5.
Молекулярная структура моноклональных антител
и их производных
Рис. 6.
Пространственная
структура
комплекса
внеклеточного
домена рецептора
эпидермального
фактора роста
(Her-2) c Fab
фрагментом
моноклонального
антитела
(Herceptin),
PDB код - 1n8z
21
домен VI
Рис. 7.
Пространственная структура комплекса лиганд-связывающего домена
(остатки 34-135)
рецептора
васкуло-
эндотелиального
фактора роста
(VEGF)
c Fab фрагментом моноклонального антитела (Avastin), PDB код - 3s37
Рецептор васкуло-эндотели-альногофактора роста, , домен, связывающий VEGF, остатки 34-135
Fab фрагмент, тяжелая цепь
Fab фрагмент, тяжелая цепь
Рецептор васкуло-эндотели-альногофактора роста, домен, связывающий VEGF, остатки 34-135
Наиболее известен при лечении определенных онкологических заболеваний молочной железы, связанных с гиперэкспрессией рецептора эндотелиального фактора роста, Fab-фрагмент моно-клонального антитела (Herceptin) к рецептору Her-2/neu (cerbB-2) [16], который, взаимодействуя с рецептором, блокирует передачу сигнала и препятствует развитию опухолевой ткани (рис. 6).
Широкое применение для лечения различных видов солидных опухолей разной степени злокачественности нашли гуманизированные монокло-нальные антитела к васкуло-эндотелиальному фактору роста (VEGF) - бевацизумаб (avastin), блокирующие взаимодействие VEGF с рецептором (рис. 7) и нейтрализующие его, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли [17].
Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли Adalimumab (Humira) - бестселлер фармацевтического рынка с ежегодным объемом продаж более 13 млрд долл. Но наиболее эффективным стал препарат кейтруда - моноклональ-ное антитело, блокирующее рецептор программируемой смерти (PD-1) при лечении рака кожи (меланома) [18]. Кейтруда способствует уничтожению злокачественно-перерожденных клеток за счет собственной иммунной системы организма, не повреждая при этом здоровые ткани.
Биофармацевтические средства и контроль их качества
Биофармацевтические субстанции получают с использованием микробных клеток (рекомби-нантные штаммы E.coli или дрожжевые культуры), с помощью клеток млекопитающих (например, линии клеток CHO, BHK, гибридо-мные клетки), растительных клеток (из семейства рясковых Lemna minor) и мхов (Physcomitrella patens) при суспензионном культивировании в биореакторах или ферментерах в оптимально подобранных условиях. Анализ тенденций
развития фармацевтики свидетельствует, что такие препараты имеют все основания занять лидирующие позиции среди лекарственных средств. Вместе с тем становится очевидным, что полностью отвергать химические средства терапии преждевременно, так как многие из них все еще остаются эффективными и часто могут быть использованы в комбинации с биофармпрепаратами для достижения более значимого эффекта.
К сожалению, приходится констатировать, что в Республике Беларусь разработки в данном направлении находятся на начальной стадии развития. В Институте биоорганической химии НАН Беларуси проводятся фундаментальные исследования по получению биологически активных белков и пептидов, а также библиотек рекомбинантных антител к важнейшим мишеням с использованием фагового дисплея, представляющим большой терапевтический интерес. Однако в большей степени они относятся к фундаментальным, чем к прикладным.
В рамках Государственной программы «Импортозамещающая фармпродукция на 20102014 гг. и на период до 2020 г.» в РНПЦ трансфу-зиологии и медицинских биотехнологий выполнялись два проекта, направленных на разработку технологии получения рекомбинантных форм гра-нулоцитарно-макрофагального колониестимули-рующего фактора и интерферона альфа, которые завершились регистрацией субстанций. На предприятии «Белмедпрепараты» в соответствии с договоренностью с компанией «СИМАБ» (Куба) осуществляется лицензионный выпуск препаратов рекомбинантного филграстима (лейкоцим, раствор для инъекций) и эритропоэтина (эпоцим, раствор для инъекций). Компания «МаИуйа» на основе субстанции, представляемой компанией «Биокад», производит препарат «Р-Маб», который является биосимиляром «Мабтера/Ритуксан». СЗ
Полный список литературы размещен на сайте
http://innosfera.by/2017/03/pharmaceutics
ЛИТЕРАТУРА
1. Strushkevich N., Usanov S.A., Park H.W. Structural basis of human CYP51 inhibition by antifungal azoles // J. Mol. Biol. 2010. Vol. 397, N4. P. 1067-1078.
2. Strushkevich N., MacKenzie F., Cherkesova T., Grabovec I., Usanov S., Park H.W. Structural basis for pregnenolone biosynthesis by the mitochondrial monooxygenase system // PNAS US A, 2011. Vol. 108, N25. P. 10 139-10 143.
3. Strushkevich N., Gilep A. A., Shen L., Arrowsmith C.H., Edwards A. M., Usanov S. A., Park H.W. Structural insights into aldosterone synthase substrate specificity and targeted inhibition // Mol. Endocrinol. 2013. Vol. 27, N2. P. 315-324.
4. Devore N.M., Scott E. E. Structures of cytochrome p450 17a1 with prostate cancer drugs abiraterone and tok-001 // Nature, 2012. Vol. 482. P. 116-120.
5. Ghosh D., Griswold J., Erman M., Pangborn W. Structural basis for androgen specificity and oestrogen synthesis in human aromatase // Nature. 2009. Vol. 457. P. 219-223.
