CC BY
52
БИК-СПЕКТРОМЕТРИЯ И ДИСКРИМИНАНТНЫЙ АНАЛИЗ В ОЦЕНКЕ МЕЖСЕРИЙНОЙ ВОСПРОИЗВОДИМОСТИ
Морозова М.А 1, Елизарова Т.Е.2, Плетенева Т.В.1
1 Российский университет дружбы народов, кафедра фармацевтической и токсикологической химии, г. Москва
2 ООО КоАЛ «Фарманализ», г. Москва
Главная проблема, с которой сталкивается современная фармацевтическая промышленность - это обеспечение постоянно высокого качества конечного продукта в типовом производственном процессе [1]. Для повышения качества и обеспечения межсерийной однородности производимых лекарственных средств необходимо использовать аналитические методики, позволяющие обнаружить отличия в отдельных сериях готовой продукции разных производителей.
Для исследования применяли метод БИК-спектрометрии («ANTARIS II», Thermo Scientific, США). Был отобран ряд лекарственных препаратов (21 торговое наименование) 12 различных европейских и индийских производителей из архивных образцов испытательной лаборатории, участвующей в процедуре декларирования. Спектры снимали в режиме диффузного отражения с использованием интегрирующей сферы, число сканов равнялось 16, разрешение - 4 см-1. Для компенсации влияний, вызванных непостоянной толщиной слоя содержимого капсул, использовали функцию мультипликативной коррекции рассеяния; калибровочную модель получали по первым производным БИК-спектров. Для спектров таблеток предварительную обработку не проводили. Алгоритм создания спектральной библиотеки заключался в следующем: на первом этапе работы были получены БИК-спектры таблеток и содержимого капсул лекарственных препаратов (ЛП), прошедших испытания на соответствие требованиям НД. Оценку спектральных различий между отдельными сериями одного ЛП проводили методом дискриминантного анализа, описание результатов проводили по 10 главным компонентам. Для выявления различий спектры каждой отдельной серии ЛП в дискриминантном анализе рассматривали как отдельный класс. Такой подход позволил выявить минимальные и максимальные спектральные различия между сериями одного наименования ЛП, оценить эти различия в единицах Махаланобиса и сделать выводы о возможных величинах спектральной дисперсии между производственными сериями. Наибольший размах спектрального расстояния между сериями был выявлен для содержимого капсул, что обуславливается, прежде всего, различиями физических показателей (толщина насыпного слоя, плотность слоя, размеры частиц порошка) и между отдельными сериями таблетированного органопрепарата (до 10,58 ед. Махаланобиса), что связано со сложностью стандартизации сырья биологического происхождения. Полученные в ходе работы величины спектрального расстояния - уникальные характеристики каждого отдельного препарата и производственного процесса, определяющие посерийную воспроизводимость - чем меньше спектральное расстояние между классами (сериями), тем однороднее продукция. В перспективе предлагается использовать рассматриваемый числовой показатель спектральной дисперсии между последовательно выпущенными сериями как дополнительный показатель качества. Он может быть включен в производственные стандарты и нормативные документы, где производитель установит оптимальную величину допустимой межсерийной дисперсии в зависимости от возможности воспроизводства условий получения продукции. Это позволит избежать трудоемкой операции создания спектральных библиотек со значительной выборкой.
Для аутентификации ЛП можно рекомендовать введение дополнительного показателя спектрального разброса. Для этого в дискриминантном анализе необходимо сравнить 2 группы - каждую вновь произведенную серию продукции (класс 1) и спектры предшествующих серий ЛП (класс 2). В силу математических особенностей дискриминантного анализа, построенного на поиске различий между классами, этот показатель будет значительно меньше величин, полученных при межсерийном сравнении продукции. При таком подходе для большинства препаратов (71,43% из исследованных) величина спектрального различия укладывается в 3 единицы Махаланобиса. Для 23,81% исследованных препаратов дисперсия между двумя установленными классами не превышает 4 ед. Махаланобиса, а для 4,76% - 5,1 ед. Махаланобиса.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kueppers S., Haider M. Process analytical chemistry—future trends in industry // Anal. Bioanal. Chem. - 2003. - V.376. - p.313-315.
2. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2010г.
3. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2009г.
4. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2008г.
5. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2007г.
6. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2006г.
7. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2005г.
Материалы XIVмеждународного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2012
8. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2004г.
9. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2003г.
10. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2002г.
11. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2001г.
12. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 1999г.
1.
DEFINITION OF MANUFACTURING VARIABILITY USING DISCRIMINANT ANALYSIS M.A. Morozova, T.V. Pleteneva
Department of Pharmaceutical and Toxicological Chemistry RPFU. Moscow. 117198. M-Maklaya st 8. Medical faculty
T.E. Elizarova
OOO KoAL «Farmanaliz». Moscow. 1272822. Chermyansky st 2.
Abstract: Discriminant analysis on first ten principal components was carried out for statistical evaluation both for capsules and tablets; each batch of a drug was considered as a separate class. The obtained values of spectral range in Mahalanobis units were used to assess batch-to-batch reproducibility and describe production variability of different manufacturers. The authors also have used the discriminant analysis to compare the following groups - each separate batch against all the remaining series range (so-called spectral library). The analysis resulted in a lower spectral difference between the classes, then in case of batch-to-batch matching. So it is recommended, every newly manufactured batch of the product should not uphold the general product class more than the value of the specified spectral range.
Keywords: near infrared spectroscopy, discriminant analysis, manufacturing variability, Mahalanobis units
Материалы XIVмеждународного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва, 2012
