CC BY
120
Безопасность статинов при лечении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и сопутствующей патологией печени
Драпкина О. М., Корнеева О. Н.
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Абстракт
В статье показана безопасность статинов в отношении развития патологии печени. Описано использование статинов у больных с неалкогольной жировой болезнью печени, а также у пациентов, страдающих ожирением. Авторы приводят данные собственного клинического наблюдения больного с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и заболеванием печени. Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, статины
Safety of statins in the treatment of patients with high risk of cardiovascular complications and hepatic pathology
Drapkina O. M., Korneeva O. N.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Abstract
This article shows the safety of statin's therapy in patients with non-alcoholic fatty liver disease, as well as in obese patients. The authors demonstrated data own clinical observations of patients with high risk of cardiovascular disease and liver pathology.
— Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, statins
Результаты крупных клинических исследований убедительно продемонстрировали, что коррекция гиперлипидемии при помощи ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) существенно снижает частоту осложнений и смерти [1-3]. Однако, в реальной клинической практике врачи нередко назначают статины в низких, недостаточно эффективных дозах пациентам с ожирением и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений из-за необоснованных страхов по поводу их влияния на функциональное состояние печени при сопутствующем неалкогольном стеатогепатите. Научно доказана безопасность статинов в отношении повреждения гепатоцитов. Активно обсуждается благотворное влияние статинов на состояние печени и их терапевтический потенциал при хронических заболеваниях печени. Выход за рамки гиполипиде-мических свойств за счёт множества плейотропных эффектов позволяет статинам быть универсальными средствами как для профилактики сердечнососудистых осложнений у больных с ожирением, так и для замедления процессов фиброза при заболеваниях печени.
44
Проблема назначения статинов и достижения целевых значений липидов крайне актуальна среди российской популяции. Если в Европе почти 90% нуждающихся пациентов получают статины и из них 57% достигают целевого уровня, то в России лишь 30% пациентов назначается терапия статинами, из них 8% достигают целевых значений липидов [4,5].
Статины при заболеваниях печени: союзники или противники?
В очередной раз следует привлечь внимание к безопасности статинов не только при нормально функционирующей печени, но и к благотворному влиянию статинов на гепатоциты и их возможностям при хронических заболеваниях печени.
Эпидемия ожирения привела не только к росту ССЗ, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа, но и к увеличению количества пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Пациенты с ожирением имеют целый набор сочетанной патологии, принимают несколько лекарственных препаратов, в первую очередь, кардиологических, и нуждаются в применении статинов для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений [6].
Казалось бы, что диагностика и лечение НАЖБП является прерогативой узких специалистов (гастроэнтерологов, гепатологов). Однако реальная клиническая работа показывает, что занимаются данной проблемой в большинстве случаев терапевты и кардиологи. Связано это с обращением таких пациентов по поводу заболеваний, сопутствующих ожирению и метаболическому синдрому, - артериальной гипертонии, ИБС, сахарного диабета. Признаки неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) - повышение сывороточных трансаминаз (АСТ, АЛТ) и стеатоз печени - выявляются при рутинном обследовании, которое стандартно назначается врачами общей практики. По нашим данным, среди пациентов с метаболическим синдромом, госпитализированных в кардиологическое отделение, НАЖБП встречалась у 100% лиц с метаболическим синдромом, НАСГ - у 42%, при этом 88,3% страдали АГ, 52% имели ате-рогенную дислипидемию [7].
Результаты международных научных исследований также свидетельствуют, что более высокая смертность пациентов с НАЖБП, главным образом, обусловлена сердечно-сосудистыми заболеваниями. НАЖБП часто связана с целым спектром заболеваний сосудов, включая эндотелиальную дисфункцию, формирование атеросклеротической бляшки. По результатам Ramilli S., НАЖБП в 1,85 раза повышает риск каротидного атеросклероза [8]. НАЖБП позиционируется как новый предиктор ССЗ независимо от других факторов риска. По данным Hamaguchi M., риск ССЗ повышен в 4,12 раз (95% CI, 1.58 -10.75, р=0.004) у больных НАЖБП по сравнению с лицами без таковой [9].
С другой стороны, пациенты с метаболическим синдромом и НАЖБП характеризуются высоким потенциалом прогрессирования болезни с развитием фиброза и цирроза печени. Практически все составляющие МС служат предикторами развития фиброза печени при НАСГ: индекс массы тела более 32 кг/м2, наличие артериальной гипертонии, повышение уровня С-пептида, гипертриглицеридемия [10-12]. Лечение НАСГ у таких больных требует применения препаратов с антифибротическими свойствами, которыми обладают статины. Как известно, плейотропное действие заключается во влиянии на процессы сосудистого воспаления, пролиферации, оксидативного стресса, адгезию клеток крови к эндотелию, тромбогенез [13].
Большое значение для пациентов с хроническими заболеваниями печени, такими как НАЖБП, приобретают новые молекулярные механизмы действия статинов, которые могут объяснять их потенциальный антифибротический эффект. По данным Argo C.K., статины влияют на метаболизм гена sonic hedgehog (sHh), который, в свою очередь, влияет на строение тела, прогрессирование фиброза и репаративные механизмы. Результаты исследований на грызунах показали, что прямое ингибирование белков гена sHh снижает прирост массы тела, обусловленный диетическими
привычками. Продемонстрирована роль sHh, как жизнеобеспечивающего аутокринного фактора для звездчатых клеток печени, а также его возможное участие в патогенезе цирроза печени [14].
Недавно проведенные клинические исследования внесли дополнительный вклад в поддержку безопасности применения статинов у пациентов с НАЖБП. По данным Ekstedt M., у пациентов с НАЖБП, принимавших статины, отмечалось достоверно более выраженное снижение стеатоза печени, подтвержденное гистологически, в сравнении с больными НАЖБП, не получавшими статины [15].
Приоритетная роль аторвастатина при НАЖБП
При назначении того или иного статина пациентам с НАЖБП и высоким риском сердечнососудистых осложнений необходимо опираться на данные доказательной медицины. Наибольшее количество исследований по эффективности и безопасности применения статинов у больных НАЖБП проведено именно по аторвастатвину.
Аторвастатин не только безопасен при сопутствующем поражении печени, но и позиционируется как препарат выбора для лечения больных с НАЖБП.
Если проанализировать последние работы по изучению действия статинов на течение НАЖБП, то чаще всего использовался именно аторвастатин.
Причем отмечалось не только нормализация уровней АСТ/АЛТ, но и улучшение гистологических характеристик НАЖБП в виде снижения воспаления, стеатоза и фиброза (таблица 1).
Заслуживают внимания результаты клинического рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Atorvastatin and Antioxidants for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The St Francis Heart Study Randomized Clinical Trial», опубликованного в сентябре 2011 года. Цель исследования показать эффективность Аторвастатина при лечении НАЖБП. Обследованы 1005 пациентов от 50 до70 лет, 455 пациентам проведена компьютерная томография брюшной полости, у 80 больных выявлена НАЖБП. Пациенты с НАЖБП по сравнению с участниками с нормальной печенью чаще страдали ожирением (ИМТ 32,9 кг/м2 против 29,3 кг/м2, р=0,0000), чаще имели АГ (46,3% против 26,3%, р=0,004), более высокие цифры АД (140,1 и 81,4 мм рт. ст. против 135,0 и 78,1 мм рт. ст., р=0,04), низкие параметры ЛПВП, более выраженную ги-пертриглицеридемию (р=0,0005).
Группу лечения составили 80 участников: 44 пациента получали аторвастатин 20 мг + витамин С
1 г + витамин Е 1000 МЕ, 36 пациентов получали плацебо. Наблюдение продолжалось в среднем 3,6 года. Лечение аторвастатином в комбинации с витаминами через 4 года привело к значимому 70% уменьшению НАЖБП против 34% в группе плацебо (0R=0.29, P <0.001). У трех пациентов от-
45
(№1| 2013
Таблица 1. Клинические исследования по применению статинов при НАЖБП.
Число Влияние на AСT/AЛT Гистологи-
Авторы участ- ников Дизайн исследования Диагноз їерапия Доза ческое улучшение Визуализация
НоНа^ег 7 Открытое НАСГ Аторвастатин Различная Улучшение Снижение Не изучалась
е! а1. [16] воспаления,
стеатоза и фиброза
Kiyici et ai. 27 Открытое НАСГ Аторвастатин 10 мг Улучшение Не изучалось Улучшение
[17] при К"
Raiiidis 5 Открытое НАСГ Правастатин 20мг Улучшение Снижение Не изучалась
et ai. [18] воспаления,
стеатоза и фиброза
Hatzitoiios 28 Открытое НАЖБП Аторвастатин 20 мг Улучшение Не изучалось Улучшение
et ai. [19] при УЗИ
Gomez- 22 Открытое НАЖБП Аторвастатин Различная Улучшение Не изучалось УЗИ: без
Dominguez et изменений
al. [20]
Antonopouios 23 Открытое НАЖБП Розувастатин 10 мг Улучшение Не изучалось Не изучалась
et ai. [21]
мечалось повышение уровней сывороточных тра-наминаз более 2 норм через 2 года наблюдения. К концу исследования (через 4 года) ни у одного из участников не фиксировались повышенные уровни АСТ/АЛТ, что указывало на отсутствие гепатоток-сичности аторвастатина. Примечательно то, что пациенты с НАЖБП и без дислипидемии (уровень холестерина менее 200 мг/дл и триглицеридов менее 150 мг/дл) также имели преимущества в снижении стеатоза печени на фоне терапии атор-вастатином [22].
Безопасность применения высоких доз аторва-статина доказана на российской выборке больных ИБС и дислипидемией в исследовании АТЛАНТИКА (2008), в котором было показано, что фиксированная доза аторвастатина (10 мг) снижала уровень ХС-ЛПНП на 31,1%. В группе титрования дозы от 20 до 80 мг ХС-ЛПНП снизился на 38,6%, в контрольной группе (другие статины) - на 24,8%. Большинство больных (73%) в группе титрования дозы достигло целевого уровня ХС-ЛПНП, в то время как в группе контроля лишь 39%. Общее число нежелательных явлений составило 0,5% в группе обычной терапии; 4,1% в группе лечения стабильной дозой аторвастатина 10 мг/сут и 1,9% в группе титрования доз аторвастатина. Среднее число побочных эффектов достигло 2,1%. Частота серьезных нежелательных явлений, которые могли быть связаны с проводимым лечением, составила 1,8% в группе лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут и 0,5% в группе увеличения доз аторвастатина. Значимых различий по динамике активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ), а также КФК и побочных эффектов в виде миопатии за весь период наблюдения выявлено не было. Ни одного случая клинически выраженной миопатии на протяжении всего исследования зарегистрировано не было.
^ Исследование АТЛАНТИКА доказало, что аторва-
46
статин даже в высокой дозе является безопасным и хорошо переносится. Наиболее серьезные побочные эффекты, связанные с использованием аторвастатина (миопатии и рабдомиолиз), в ходе данного исследования не возникали [23].
Таким образом, терапия аторвастатином у больных с метаболическим синдромом и сопутствующей патологией печени эффективна в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений и благоприятно воздействует на течение НАЖБП. Безопасность аторвастатина не ограничивается лишь отсутствием повышения уровней сывороточных трансаминаз. Доказано, что аторвастатин предотвращает неблагоприятное течение НАЖБП, способствуя регрессу стеатоза и замедляя прогрессирование фиброза печени.
В качестве примера успешного использования аторвастатина у пациента с НАЖБП и дислипиде-мией в реальной врачебной практике приводим клиническое наблюдение.
Клиническое наблюдение
Больной Ф., 48 лет, поступил в отделение кардиологии клиники пропедевтики внутренних болезней с жалобами на повышение АД и тяжесть в правом подреберье. Из анамнеза известно, что АД повышено в течение 5 лет; регулярно пациент не лечился.
Анамнез жизни: работает менеджером, не курит, алкоголем не злоупотребляет, семейные анамнез отягощен по ССЗ (мать пациента страдает АГ с 50 лет).
При осмотре состояние удовлетворительное, имеется абдоминальное ожирение (ИМТ 3 кг/м2, окружность талии 112 см). Ритм сердца синусовый 78 в мин, АД 160/100мм рт. ст. Печень на 2 см ниже края реберной дуги по срединно-ключичной линии.
Имеются признаки атерогенной дислипидемии: ТГ 303мг/дл (3,4ммоль/л), ХСЛПНП 140мг/дл (3,6 ммоль/л), ХСЛПВП 28 мг/дл (0,7 ммоль/л), общий ХС 245 мг/дл (6,3 ммоль/л). Уровень глюкозы 111 мг/дл (6,2 ммоль/л). Проведен пе-роральный глюкозотолерантный тест, отклонений от нормы не выявлено (натощак 98 мг/дл, через
2 часа после еды 118 мг/дл), то есть у пациента имеет место нарушение углеводного обмена в виде транзиторной гипергликемии натощак.
Кроме того, отмечалось умеренное повышение сывороточных трансаминаз: АЛТ 60ед/л, АСТ 45 ед/л. ИСУАЬ и ИВ5Ад не обнаружены. С высокой степенью вероятности повышение АСТ, АЛТ у больного с ожирением указывало на неалкогольный стеатогепатит.
Таким образом, у больного Ф. отмечалось наличие метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, артериальная гипертония, дислипи-демия, уровень глюкозы более 100мг/дл.). При исследовании показателей инсулинового обмена отмечалось повышение уровня инсулина крови до19 МкМЕ/мл и С-пептида до 2016пмоль/л. НОМА тест 5,15, что подтверждало наличие инсулинорезистентности.
При ЭХОКГ выявлены признаки умеренной гипертрофии ЛЖ (ЗСЛЖ 1,1 см, МЖП 1,2см, индекс массы миокарда ЛЖ=135 г/м2) и диастолической дисфункции миокарда 1 типа (Е/А=0,68, Е/е=10). фракиця выброса 65%.
При суточном мониторировании АД выявлена гипертоническая нагрузка в дневные и ночные часы, более выражена по диастолическому АД.
По данным УЗИ брюшной полости - признаки жировой инфильтрации печени, явления билиарного сладжа. Несмотря на отсутствие морфологической верификации диагноза, можно предполагать наличие НАСГ (исключение вирусной, алкогольной, аутоиммунной этиологии; наличие ожирения, метаболического синдрома, инсулинорезистентность,
УЗИ-признаков жировой инфильтрации печени, повышение АСТ и АЛТ).
При УЗДГ брахиоцефальных артерий: утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий до 1,1 мм, атеросклеротической бляшки со стенозиро-ванием просвета правой общей сонной артерии на 30%.
Клинический диагноз: Гипертоническая болезнь
II стадии, высокого риска. Атеросклероз аорты, коронарных, мозговых артерий. Абдоминальное ожирение. Атерогенная дислипидемия. Транзи-торная гипергликемия натощак. Неалкогольный стеатогепатит.
Больному рекомендовано снижение массы тела (диета и дозированная ходьба), лечение препаратами индапамид 1,5 мг, эналаприл 10 мг, аспирин 100 мг, аторвастатин 10мг в сутки.
Пациент относится к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, поэтому ему показана терапия статинами. У больного изначально имелось повышение уровней АСТ/АЛТ, однако эти значения не были повышены более, чем в три раза от верхнего допустимого предела, что не являлось противопоказанием для назначения аторвастатина.
На фоне проводимой терапии через 3 недели отмечалось снижение уровня печеночных транаминаз АСТ 45 ед/л, АЛТ 38 ед/л; липидный спектр: общий ХС 210 мг/дл, ЛПНП 110 мг/д. Однако целевые уровни липидов (общий ХС <175 мг/дл и ЛПНП <100 мг/дл) достигнуты не были и доза аторва-статина была повышена до 20 мг/сут. На фоне проводимой терапии через 3 месяца отмечалось клиническое улучшение: состояние удовлетворительное, масса тела снизилась на 6 кг, окружность талии уменьшилась на 8 см и составила 104 см, АД 125/80 мм рт.ст. Нормализовался уровень печеночных транаминаз АСТ - 22 ед/л, АЛТ - 30 ед/л; липидный спектр: общий ХС 165 мг/дл, ТГ 150 мг/дл, ЛПВП 36 мг/дл, ЛПНП 90 мг/дл, глюкоза 100 мг/ дл, индекс НОМА снизился с 5,15 до 3,8.
Список литературы.
1. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al.for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary Prevention ofAcute Coronary Events With Lovastatin in Men and Women With Average Cholesterol Levels.JAMA 1998;279:1615-1622.
2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHR Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
3. Bertuccio P, Levi F, Lucchini F, et al. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in young adults: recent trends in Europe. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011;18:627-634.
4. Kotseva K, Wood D, Backer GD, et al. EUROASPIREIII: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:121-137.
5. Сусеков АВ, Зубарева МЮ, Деев АД. и др. Основные результаты Московского Исследования по Статинам. Сердце 2006;5(6):324-8.
6. Ивашкин ВТ, Драпкина ОМ, Корнеева ОН. Клинические варианты метаболического синдрома. Москва, МИА, 2011.
- С209.
7. Корнеева ОН., Драпкина ОМ, Павлов Ч.С., и др. Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме.
Consilium medicum (приложениеГастроэнтерология) 2007;2:18-21.
8. Ramilli S, Pretolani S, Muscari A, et al. Carotid lesions in outpatients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2009;15:4770-4774- ^7
(№1) 2013
9. HamaguchiM, Kojima T, Takeda N, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease. WorldJ Gastroenterol2007;13:1579-1584.
10. Angulo P, Keach JC, Batts KP, et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepa-tology 1999;30:1356-1362.
11. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease:predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese patients. Gastroenterol 2001;121:91-100.
12. Ratziu V, GiralP, Charlotte F. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterol 2000;118:1117-1123.
13. Бритов АН., Гомазков ОА Биохимический, структурный и клинический анализ плейотропных эффектов статинов. Кардиоваскул Тер Профил 2009;5:92-102.
14- Argo CK, Loria P, Caldwell SH., et al. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither?Hepatology 2008;48:662-669.
15- Ekstedt MM, Franzen LE, Mathiesen UL, et al. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: A histopathological follow-up study. J Hepatol2007;47:135-141.
16. Horlander JC, Kwo PY, Cummings OW, et al. Atorvastatin for the treatment of NASH. Gastroenterol2001;120A544.
17- Kiyici M, Gulten M, Gurel S, et al. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Gastroenterol2003;17:713-718.
18. Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclerosis 2004;174:193-196.
19- Hatzitolios A Savopoulos C, Lazaraki G, et al. Efficacy of omega-3 fatty acids, atorvastatin and orlistat in non-alcoholic fatty liver disease with dyslipidemia. Indian J Gastroenterol2004;23:131-134-
20. Gomez-Dominguez E, Gisbert JP, Moreno-Monteagudo JA, et al. A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipemic, non-alcoholicfatty liver patients. Aliment Pharmacol Ther2006;23:1643-1647.
21. Antonopoulos S, Mikros S, Mylonopoulou M, et al. Rosuvastatin as a novel treatment of non-alcoholic fatty liver disease in hyperlipidemic patients. Atherosclerosis 2006;184:233-234.
22. Foster T, Budoff MJ, Saab S, et al. Atorvastatin and Antioxidants for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The St Francis Heart Study Randomized Clinical Trial. Am J Gastroenterol 2011;106:71-77.
23- Мареев ВЮ,, Беленков ЮН., Оганов РГ,, и др. Аторвастатин в лечении пациентов с ишемической болезнью
сердца и дислипидемией и высоким общим риском: оценка эффективности и безопасности. Дизайн и основные результаты исследования АТЛАНТИКА. Кардиология 2008;11:4-13-
