CC BY
7ШРЩЗ ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Безопасность применения препарата Пемброриа® в рамках переключения по немедицинским показаниям с препарата Китруда® у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций: исследование REFLECTION
Е.Л. Чойнзонов1,2, А.А. Феденко3, Н.А. Фалалеева4, Т.В. Андреева5, С.Г. Афанасьев1, З.А. Бакаев6, Д.И. Валиев7, А.А. Волков8, Л.А. Коломиец1, Т.В. Крашихина9, С.В. Миллер1, В.В. Михалюк10, А.Н. Оглоблин11, С.А. Орлова12, С.В. Паталяк1, И.А. Покатаев13, Н.О. Попова1, О.В. Ребрина5, Р.Н. Сафин14, И.Ю. Страдаева15, Ю.В. Трефилова16, И.С. Усольцева17, Е.А. Усынин1, С.В. Шаров18, Д.Ю. Юкальчук19, А.Р. Ясиева13
1Научно-исследовательский институт онкологии - филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», Томск, Россия;
2ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия; 3Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва, Россия;
4Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск, Россия;
5ОГБУЗ «Смоленский областной онкологический клинический диспансер», Смоленск, Россия;
6ГБУЗ МО «Химкинская больница», Химки, Россия;
7ГАУЗ ОЗП «Городская клиническая больница №8», Челябинск, Россия;
8ООО «Центр ПэТ-Технолоджи», Уфа, Россия;
9ООО «Московский центр восстановительного лечения», Химки, Россия; 10БУ «Нижневартовский онкологический диспансер», Нижневартовск, Россия; 11БУЗ ОО «Орловский онкологический диспансер», Орел, Россия;
12АУ ЧР «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Чувашской Республики, Чебоксары, Россия;
13ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая онкологическая больница №1 им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
14ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер им. проф. М.З. Сигала» Минздрава Республики Татарстан, Казань, Россия; 15ООО «ПЭТ-Технолоджи», Балашиха, Россия;
16ГБУЗ ПК «Ордена "Знак Почета" Пермская краевая клиническая больница», Пермь, Россия; 17ГБУЗ «Сахалинский областной онкологический диспансер», Южно-Сахалинск, Россия; 18ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Россия; 19ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», Иркутск, Россия
Информация об авторах / Information about the authors
нЧойнзонов Евгений Лхамацыренович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., дир. Научно-исследовательского института онкологии - филиала ФГБНУ «Томский НИМЦ», зав. каф. онкологии ФГБОУ ВО СибГМУ. E-mail: center@tnimc.ru
Феденко Александр Александрович - д-р мед. наук, проф., зав. отд. лекарственного лечения опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Фалалеева Наталья Александровна - д-р мед. наук, зав. отд. лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии», врач-онколог
Андреева Татьяна Вячеславовна - зав. химиотерапевтическим отд-нием, врач-онколог ОГБУЗ СООКД
Афанасьев Сергей Геннадьевич - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием абдоминальной онкологии Научно-исследовательского института онкологии - филиала ФГБНУ «Томский НИМЦ»
Бакаев Зелимхан Ахметович - зав. отд-нием, врач-онколог ГБУЗ МО «Химкинская больница»
HEvgeny L. Choynzonov - D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Cancer Research Institute - branch of the Tomsk National Research Medical Center, Siberian State Medical University. E-mail: center@tnimc.ru; ORCID: 0000-0002-3651-0665; SCOPUS ID: 6603352329
Alexander А. Fedenko - D. Sci. (Med.), Prof., Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre. ORCID: 0000-0003-4927-5585
Natalia А. Falaleeva - D. Sci. (Med.), Tsyb Medical Radiological Research Center -branch of the National Medical Research Radiological Centre. ORCID: 0000-0002-0023-4216
Tatiana V. Andreeva - Department Head, Smolensk Regional Oncologic Clinical Dispensary
Sergei G. Afanas'ev - D. Sci. (Med.), Prof., Cancer Research Institute - branch of the Tomsk National Research Medical Center
Zelimkhan A. Bakaev - Department Head, Khimki Hospital
Аннотация
Обоснование. Пострегистрационные наблюдательные исследования с переключением терапии с оригинального препарата на биоаналог по немедицинским показаниям позволяют оценить безопасность и эффективность данного рода переключений в условиях реальной клинической практики. Цель. Оценка безопасности и эффективности немедицинского переключения с оригинального препарата Китруда® на биоаналогичный препарат Пем-брориа® у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований (ЗНО) различных локализаций в реальной клинической практике (REFLECTION).
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных электронных историй болезней из 21 медицинского учреждения Российской Федерации за период 2020-2023 гг. Включены данные пациентов с ЗНО различных локализаций, получивших не менее 2 введений препарата Китруда® с последующим переключением на препарат Пемброриа® по немедицинским показаниям (не менее 2 введений). Первичный показатель: частота иммуноопосредованных нежелательных реакций (иоНР) любой степени тяжести. Вторичные показатели: частота возникновения иоНР различных степеней тяжести и инфузионных реакций, частота объективного ответа на терапию (по критериям RECIST 1.1).
Результаты. В анализ включены данные 382 больных (муж/жен 200/182, медиана возраста - 62 года) немелкоклеточным раком легкого (24,1%), почеч-но-клеточным раком (23,3%), меланомой (20,4%) и ЗНО других локализаций. Пациенты получали препарат Китруда® на 1 и 2-й линиях (54,2 и 25,4% пациентов соответственно), на 3 или 4-й линиях (14,1%) или в рамках адъювантной терапии (6,3%), 50,5% - получали пембролизумаб в режиме монотерапии. Медианы числа введений составили 7,0 и 5,0 для Китруда® и Пемброриа® соответственно. ИоНР зарегистрированы у 44 (11,5%) пациентов (60 иоНР), включая 40 иоНР у 35 (9,2%) пациентов на фоне применения препарата Китруда® и 20 иоНР - у 17 (2,4%) пациентов - на Пемброриа®. Наиболее часто регистрируемые иоНР -гипотиреоз, гипертиреоз и гепатит; частота данных иоНР была выше на фоне применения препарата Китруда® (EAER для гипотиреоза 0,00422 и 0,00144, для гепатита - 0,00124 и 0,00096 соответственно). Зарегистрировано 5 случаев гипертиреоза у пациентов, получавших Китруда® (EAER 0,00124), которые разрешились до переключения на Пемброриа®. Инфузионные реакции и летальные исходы в связи с иоНР не зарегистрированы. Частота объективного ответа была сопоставима и составила 104 (32,6%) и 90 (29,2%) больных на фоне терапии Китруда® и Пемброриа® соответственно. Большинство пациентов сохранили контроль над заболеванием после переключения на Пемброриа® [прогрессирование зарегистрировано у 29 (9,4%) пациентов после переключения на биоаналог]. Заключение. В рамках проведенного исследования профили безопасности препаратов Китруда® и Пемброриа® были удовлетворительны и сопоставимы. Переключение с терапии препаратом Китруда® на Пемброриа® не сопровождалось увеличением частоты и степени тяжести иоНР. Переключение с препарата Китруда® на Пемброриа® позволяет сохранить контроль над заболеванием у большинства пациентов.
Ключевые слова: Пемброриа®, пембролизумаб, биоаналог, PD-1-ингибитор, иммуноопосредованные нежелательные реакции, ингибиторы иммунных контрольных точек, иммунотерапия, клинические исследования
Для цитирования: Чойнзонов Е.Л., Феденко А.А., Фалалеева Н.А., Андреева Т.В., Афанасьев С.Г., Бакаев З.А., Валиев Д.И., Волков А.А., Коломиец Л.А., Крашихина Т.В., Миллер С.В., Михалюк В.В., Оглоблин А.Н., Орлова С.А., Паталяк С.В., Покатаев И.А., Попова Н.О., Ребрина О.В., Сафин Р.Н., Страдаева И.Ю., Тре-филова Ю.В., Усольцева И.С., Усынин Е.А., Шаров С.В., Юкальчук Д.Ю., Ясиева А.Р. Безопасность применения препарата Пемброриа® в рамках переключения по немедицинским показаниям с препарата Китруда® у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций: исследование REFLECTION. Современная Онкология. 2024;26(2):173-181. DOI: 10.26442/18151434.2024.2.202744 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2024 г.
Информация об авторах / Information about the authors
Валиев Данила Ильдарович - зав. онкологическим отд-нием поликлиники ГАУЗ ОЗП «ГКБ №8»
Волков Александр Александрович - глав. врач, зав. отд-нием химиотерапии, врач-онколог ООО «Центр ПЭТ-Технолоджи»
Коломиец Лариса Александровна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием гинекологии Научно-исследовательского института онкологии - филиала ФГБНУ «Томский НИМЦ»
Крашихина Татьяна Валерьевна - канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии, врач-онколог ООО МЦВЛ
Миллер Сергей Викторович - д-р мед. наук, зав. отд-нием торакальной онкологии Научно-исследовательского института онкологии - филиала ФГБНУ «Томский НИМЦ»
Михалюк Виктория Викторовна - зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии с дневным стационаром БУ НОД
Оглоблин Андрей Николаевич - зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии (химиотерапии) БУЗ ОО ООД
Орлова Светлана Александровна - зав. отд-нием противоопухолевой лекарственной терапии АУ Чр РКОД
Паталяк Станислав Викторович - канд. мед. наук, зав. отд-нием системной и персонализированной терапии опухолей Научно-исследовательского института онкологии - филиала ФГБНУ «Томский НИМЦ»
Покатаев Илья Анатольевич - д-р мед. наук, рук. службы химиотерапев-тического лечения Онкологического центра №1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина»
Попова Наталия Олеговна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния химиотерапии Научно-исследовательского института онкологии - филиала ФГБНУ «Томский НИМЦ»
Ребрина Олеся Викторовна - врач-онколог ОГБУЗ СООКД
Сафин Рустем Нурисламович - зав. отд-нием химиотерапии №1 ГАУЗ «РКОД им. проф. М.З. Сигала»
Страдаева Ирина Юрьевна - зав. отд-нием химиотерапии, врач-онколог ООО «ПЭТ-Технолоджи»
Danila I. Valiev - Department Head, City Clinical Hospital No. 8
Aleksandr A. Volkov - Chief doctor, PET Technology Center LLC
Larisa A. Kolomiets - D. Sci. (Med.), Prof., Cancer Research Institute - branch of the Tomsk National Research Medical Center
Tatiana V. Krashikhina - Cand. Sci. (Med.), Moscow Center for Restorative Treatment LLC
Sergei V. Miller - D. Sci. (Med.), Cancer Research Institute - branch of the Tomsk National Research Medical Center
Viktoriia V. Mikhaliuk - Department Head, Nizhnevartovsk Oncologic Dispensary
Andrei N. Ogloblin - Department Head, Oryol Oncological Dispensary
Svetlana A. Orlova - Department Head, Republican Clinical Oncologic Dispensary
Stanislav V. Pataliak - Cand. Sci. (Med.), Cancer Research Institute - branch of the Tomsk National Research Medical Center
Ilya A. Pokataev - D. Sci. (Med.), Yudin Moscow City Hospital. ORCID: 0000-0001-7864-3837; SCOPUS ID: 57768633700
Nataliia O. Popova - Cand. Sci. (Med.), Cancer Research Institute - branch of the Tomsk National Research Medical Center
Olesia V. Rebrina - oncologist, Smolensk Regional Oncologic Clinical Dispensary
Rustem N. Safin - Department Head, Sigal Republican Clinical Oncological Dispensary
Irina Iu. Stradaeva - Department Head, PET-Technology LLC
ORIGINAL ARTICLE
Safety of Pembroria® during non-medical switching from Keytruda® in patients with advanced malignant neoplasms of various localizations: the REFLECTION real-world study
Evgeny L. Choynzonov^1,2, Alexander А. Fedenko3, Natalia А. Falaleeva4, Tatiana V. Andreeva5, Sergei G. Afanas'ev1, Zelimkhan A. Bakaev6, Danila I. Valiev7, Aleksandr A. Volkov8, Larisa A. Kolomiets1, Tatiana V. Krashikhina9, Sergei V. Miller1, Viktoriia V. Mikhaliuk10, Andrei N. Ogloblin11, Svetlana A. Orlova12, Stanislav V. Pataliak1, Ilya A. Pokataev13, Nataliia O. Popova1, Olesia V. Rebrina5, Rustem N. Safin14, Irina Iu. Stradaeva15, Iuliia V. Trefilova16, Inessa S. Usol'tseva17, Evgenii A. Usynin1, Sergey V. Sharov18, Denis Iu. Iukal'chuk19, Aishat R. Iasieva13 1Cancer Research Institute - branch of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russia;
2Siberian State Medical University, Tomsk, Russia;
3Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre, Moscow, Russia;
4Tsyb Medical Radiological Research Center - branch of the National Medical Research Radiological Centre, Obninsk, Russia;
5Smolensk Regional Oncologic Clinical Dispensary, Smolensk, Russia;
6Khimki Hospital, Khimki, Russia;
7City Clinical Hospital No. 8, Chelyabinsk, Russia;
8PET Technology Center LLC, Ufa, Russia;
9Moscow Center for Restorative Treatment LLC, Khimki, Russia;
^Nizhnevartovsk Oncologic Dispensary, Nizhnevartovsk, Russia;
11Oryol Oncological Dispensary, Oryol, Russia;
12Republican Clinical Oncologic Dispensary, Cheboksary, Russia;
13Yudin Moscow City Hospital, Moscow, Russia;
14Sigal Republican Clinical Oncological Dispensary, Kazan, Russia;
15PET-Technology LLC, Balashikha, Russia;
16Perm Krai Clinical Hospital, Perm, Russia;
17Sakhalin Regional Oncologic Dispensary, Yuzhno-Sakhalinsk, Russia;
18Clinical Oncologic Dispensary No. 1, Krasnodar, Russia;
19Regional Oncologic Dispensary, Irkutsk, Russia
Введение
Применение биологических препаратов существенно расширило возможности и индивидуализировало подходы к терапии хронических заболеваний, в том числе в сфере онкологии. Сложность и дороговизна процесса разработки оригинального биопрепарата (и, как следствие, высокая стоимость продукта) привели к масштабному внедрению биоаналогичных препаратов (биосимиляров). Это позволило увеличить число пациентов, имеющих доступ к таргетной терапии онкологических заболеваний, на 44% в течение последних 10 лет [1]. Одним из последних достижений фармакологии является внедрение иммунотерапии злокачественных новообразований (ЗНО). Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ) представлены моноклональными антителами,
Информация об авторах / Information about the authors
Трефилова Юлия Викторовна - зав. онкологическим отд-нием ГБУЗ ПК «Ордена "Знак Почета" ПККБ»
Усольцева Инесса Станиславовна - и.о. зав. отд-нием амбулаторной химиотерапии ГБУЗ СООД
Усынин Евгений Анатольевич - д-р мед. наук, зав. отд-нием общей онкологии Научно-исследовательского института онкологии - филиала ФГБНУ «Томский НИМЦ»
Шаров Сергей Викторович - канд. мед. наук, 1-й зам. глав. врача (по лекарственному обеспечению) ГБУЗ КОД №1
Юкальчук Денис Юрьевич - зав. отд-нием химиотерапии, врач-онколог ГБУЗ ООД
Ясиева Айшат Расуловна - врач-онколог дневного стационара противоопухолевой и лекарственной терапии (химиотерапии) Онкологического центра №1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина»
аффинными к белку запрограммированной клеточной ги-бели-1 (programmed cell death protein 1 - PD-1), его лиганду (programmed cell death ligand 1 - PD-L1) и гликопротеину цито-токсических T-лимфоцитов 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 - CTLA-4) [2]. Ответ на терапию в результате подавления сигнального пути PD-1 обусловлен реактивацией опухоль-специфичных Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли, что обеспечивает улучшение способности иммунной системы распознавать и уничтожать опухолевые клетки [3, 4].
Иммунопрепараты класса ИКТ стали стандартом терапии ряда опухолей ввиду улучшенных показателей выживаемости по сравнению со стандартными схемами терапии 1 и 2-й линий, а также приемлемого профиля безопасности, особенно при применении в монорежимах [5]. Для препаратов класса
Iuliia V. Trefilova - Department Head, Perm Krai Clinical Hospital
Inessa S. Usol'tseva - Department Head, Sakhalin Regional Oncologic Dispensary
Evgenii A. Usynin - D. Sci. (Med.), Cancer Research Institute - branch of the Tomsk National Research Medical Center
Sergey V. Sharov - Cand. Sci. (Med.), Clinical Oncologic Dispensary No. 1. ORCID: 0000-0002-8715-2992
Denis Iu. Iukal'chuk - Department Head, Regional Oncologic Dispensary Aishat R. Iasieva - oncologist, Yudin Moscow City Hospital
Abstract
Background. Post-registration observational studies with switching therapy from the original drug to a biosimilar for non-medical indications allow us to assess the safety and effectiveness of this type of switching in real clinical practice.
Aim. Evaluation of the safety and effectiveness of non-medical switching from the original drug Keytruda® to the biosimilar drug Pembroria® in patients with various oncological pathologies in real clinical practice (REFLECTION).
Materials and methods. A retrospective analysis of data from electronic medical records from 21 medical institutions of the Russian Federation for the period 2020-2023 was carried out. Data were included from patients with cancer of various locations who received at least 2 injections of Keytruda® followed by switching to Pembroria® for non-medical indications (at least 2 injections). Primary criteria: incidence of immune-mediated adverse reactions (ImARs) of any severity. Secondary indicators: incidence of ImARs of various degrees of severity and infusion reactions, frequency of objective response rate (according to RECIST 1.1 criteria).
Results. The analysis included data from 382 patients (male/female 200/182, median age 62 years) with NSCLC (24.1%), RCC (23.3%), melanoma (20.4%) and cancer of other localization. Patients received Keytruda® on 1st and 2nd lines (54.2 and 25.4% of patients, respectively), on 3 or 4 lines (14.1%), or as part of adjuvant therapy (6.3%). 50.5% of patients received pembrolizumab as monotherapy. The median number of administrations was 7.0 and 5.0 for Keytruda® and Pembroria®, respectively. ImARs were registered in 44 (11.5%) patients (60 ImARs), including 40 ImARs in 35 (9.2%) patients while using Keytruda® and 20 ImARs in 17 (2.4%) patients with Pembroria®. The most common ImARs were hypothyroidism, hyperthyroidism, and hepatitis; the frequency of these ImARs was higher with Keytruda® (EAER for hypothyroidism 0.00422 and 0.00144, for hepatitis - 0.00124 and 0.00096, respectively). All 5 reported cases of hyperthyroidism in patients on Keytruda® (EAER 0.00124), were resolved before switching to Pembroria®. No infusion-related reactions or deaths due to ImARs have been reported. The objective response rate was comparable - 104 (32.6%) and 90 (29.2%) patients on Keytruda® and Pembroria® therapy, respectively. Most patients maintained disease control after switching to Pembroria® [progression was recorded in 29 (9.4%) patients after switching to a biosimilar].
Conclusion. The safety profiles of Keytruda® and Pembroria® were satisfactory and comparable in this study. Switching from therapy with Keytruda® to Pembroria® is not accompanied by an increase in the frequency or severity of ImARs. Switching from Keytruda® to Pembroria® maintains disease control in most patients.
Keywords: Pembroria®, pembrolizumab, biosimilar, PD-1 inhibitor, immune-mediated adverse reactions, immune checkpoint inhibitors, immunotherapy, clinical researches
For citation: Choynzonov EL, Fedenko AA, Falaleeva NA, Andreeva TV, Afanas'ev SG, Bakaev ZA, Valiev DI, Volkov AA, Kolomiets LA, Krashi-khina TV, Miller SV, Mikhaliuk VV, Ogloblin AN, Orlova SA, Pataliak SV, Pokataev IA, Popova NO, Rebrina OV, Safin RN, Stradaeva IIu, Trefilova IV, Usol'tseva IS, Usynin EA, Sharov SV, Iukal'chuk DIu, Iasieva AR. Safety of Pembroria® during non-medical switching from Keytruda® in patients with advanced malignant neoplasms of various localizations: the REFLECTION real-world study. Journal of Modern Oncology. 2024;26(2):173-181. DOI: 10.2 6 4 42/181514 3 4.20 2 4.2.202744
ИКТ характерно развитие особого типа нежелательных явлений, иммуноопосредованных нежелательных реакций (иоНР), которые могут проявляться со стороны различных органов и систем органов [6].
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее взаимодействие между трансмембранным рецептором PD-1 активированных T-клеток и его лигандами PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках [7, 8]. Противоопухолевая активность пембролизумаба направлена не только на опухоли определенного типа; большая часть му-тантных неоантигенов в MMR-дефицитных опухолях (с ми-кросателлитной нестабильностью) чувствительны к блокаде контрольных точек вне зависимости от тканевого происхождения опухоли [8, 9]. Препарат Пемброриа* (международное непатентованное наименование: пембролизумаб), АО «БИОКАД», Россия, является биоаналогом по отношению к оригинальному препарату Китруда*. Препарат Пемброриа* получил регистрацию в России в декабре 2022 г. (ЛП-008684). Результаты двойного слепого рандомизированного исследования I фазы (BCD-201-1) у пациентов с распространенными формами ме-ланомы и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) подтвердили эквивалентность показателей фармакокинетики и сопоставимость профилей безопасности препаратов Китруда* и Пемброриа* [2].
Отдельной сложной задачей в клинической разработке биоаналогов является доказательство отсутствия различий в их безопасности с оригинальным препаратом. Безопасность и им-муногенность биоаналогов должны исследоваться не только в рамках регистрационных исследований, чувствительность которых в отношении редко встречающихся явлений может быть ограничена, но и на пострегистрационном этапе, с участием большего числа пациентов и в условиях реальной клинической практики. Кроме того, в текущей общественно-политической ситуации обеспечение бесперебойного доступа к таргетной терапии становится более актуальным. Для решения проблемы дефектуры оригинального лекарственного препарата в реальной клинической практике все чаще применяется немедицинское переключение с оригинального
биопрепарата на биоаналог. Для решения этих задач проводятся пострегистрационные исследования для оценки безопасности и эффективности применения биоаналога при переключении с оригинального препарата по немедицинским показаниям (немедицинское переключение) согласно стандартным подходам реальной клинической практики и инструкции по медицинскому применению препарата. Под немедицинским переключением понимается изменение назначенного стабильному пациенту лекарственного средства на другое лекарственное средство по причинам, отличным от отсутствия клинического ответа, побочных эффектов или плохой приверженности терапии.
Данное исследование проведено с целью оценки безопасности переключения по немедицинским показаниям пациентов с распространенными формами ЗНО различных локализаций с оригинального препарата Китруда® на биоаналогичный препарат Пемброриа® в реальной клинической практике, а также оценки эффективности препарата Пемброриа* у пациентов, получавших препарат Пемброриа* в течение 6 мес и более.
Материалы и методы
В рамках исследования проведен ретроспективный сбор и анализ данных по безопасности и эффективности применения препарата Пемброриа* в реальной клинической практике. Анализ выполнен на основании предоставленной базы данных электронных историй болезней пациентов из 21 лечебно-профилактического учреждения в различных субъектах Российской Федерации за период 2020-2023 гг.: БУЗ ОО ООД (г. Орел), ОГБУЗ СООКД (г. Смоленск), БУЗ ВО «ВОКБ №2» (г. Вологда), ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина» (г. Москва), ООО МЦВЛ «Консилиум» (г.о. Мытищи), ГБУЗ ПК «Ордена "Знак Почета" ПККБ» (г. Пермь), ГБУЗ СК СККОД (г. Ставрополь), ГБУЗ СОКОД (г. Южно-Сахалинск), ГБУЗ «КОД №1» (г. Краснодар), ГБУЗ ООД (г. Иркутск), ГАУЗ ОЗП «ГКБ №8» (г. Челябинск), БУ НОД (г. Нижневартовск), ГАУЗ «РКОД им. проф. М.З. Сигала» (г. Казань), АУ ЧР РКОД (г. Чебоксары), ОГБУЗ БООД (г. Белгород), ОГБУЗ ЯО ОКОБ (г. Ярославль), ОБУЗ ИвООД (г. Иваново), ГБУЗ ММКЦ
«Коммунарка» (г. Москва), ООО «ПЭТ-Технолоджи Подольск» (г. Подольск), ГБУЗ МО «Химкинская больница» (г. Химки), ООО «Центр ПЭТ-Технолоджи» (г. Уфа).
В анализ включены данные 382 пациентов с распространенными формами ЗНО различных локализаций, которые получили терапию препаратом Пемброриа* (АО «БИОКАД», Россия), назначенным в рамках переключения с оригинального препарата Китруда* (ООО «МСД Фармасьютикалс», США) по немедицинским показаниям. В анализ включены данные пациентов, соответствовавших критериям: возраст - 18 лет и старше; гистологически подтвержденный диагноз ЗНО; наличие показаний и отсутствие противопоказаний к применению пем-бролизумаба в рутинной клинической практике; предшествующая терапия препаратом Китруда* (не менее 2 введений) с переводом на Пемброриа* по немедицинским показаниям (до включения в исследование выполнено не менее 2 введений с документальным подтверждением); после переключения на препарат Пемброриа* терапия в рамках данной линии не менялась на другой препарат ИКТ. Критериями невключения в анализ являлись наличие противопоказаний к назначению Пемброриа* (согласно инструкции по медицинскому применению), выявление несоответствия критериям отбора и административные причины (прекращение исследования спонсором или регуляторными органами).
В исследование включали пациентов, получавших любые предшествующие схемы цитотоксической терапии (в т.ч. тар-гетные и иммуноонкологические препараты), у которых на последней линии применялся препарат Китруда* в монотерапии или в составе комбинированных схем в рамках зарегистрированных показаний (не менее 2 введений) и которые переведены на препарат Пемброриа*, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл (АО «БИОКАД», Россия), в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии (не менее 2 введений). Перевод на препарат Пемброриа* осуществлен по немедицинским показаниям, введение препарата производилось в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.
Первичным исследуемым показателем являлась частота случаев развития иоНР любой степени тяжести. В качестве вторичных показателей безопасности анализировали частоту возникновения иоНР различной степени тяжести (1-2-й степени, 3-4-й степени, 5-й степени) и инфузионных реакций. Эффективность оценивалась на основании частоты объективного ответа (ЧОО и ОО) опухоли: полный ответ (ПО) или частичный ответ (ЧО) при оценке по критериям RECIST 1.1. Для оценки степени тяжести НР использовались критерии Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0 Национального института онкологии США [10]. Для определения степени причинно-следственной связи с применением препарата использовали шкалу Национального института онкологии США, дополненную описанием степеней связи из критериев Всемирной организации здравоохранения.
Данные пациентов собирали ретроспективно в обезличенном виде, поэтому исследование не требовало рассмотрения и одобрения этическим комитетом предоставившей их медицинской организации. Исследование проведено с соблюдением правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза и применимых нормативно-правовых требований законодательства Российской Федерации. Так как в исследовании не планировалось тестирование статистических гипотез, размер выборки определен императивно.
Результаты
Общая характеристика популяции
В анализ включены данные 382 пациентов (200 мужчин, 182 женщины), медиана возраста составила 62 года. В структуре диагнозов превалировали НМРЛ (24,1%), почечно-кле-точный рак - ПКР (23,3%) и меланома (20,4%). С частотой от 1 до 10% зарегистрированы рак эндометрия (7,6%), рак шейки матки (6,8%), плоскоклеточный рак головы и шеи (6,3%), коло-ректальный и уротелиальный рак (по 2,6%), рак желудка (1,6%),
плоскоклеточный рак кожи (1,3%), рак пищевода (1,0%). В анализ также включены пациенты с гепатоцеллюлярным раком, карциномой Меркеля, классической лимфомой Ходжкина, опухолями головы и шеи, саркомой, раком яичников, трижды негативным раком молочной железы (<1% каждой нозологии).
Оценка безопасности
Большинство включенных в исследование пациентов получали препарат Китруда* в рамках 1 или 2-й линии терапии (54,2 и 25,4% пациентов соответственно), 14,1% больных препарат назначен в 3 или 4-й линии терапии, 6,3% пациентам - в рамках адъювантной терапии. Примерно 1/2 (50,5%) пациентов получали препарат в режиме монотерапии, реже назначали комбинации с ингибиторами тирозинкиназ (акситиниб, лен-ватиниб - 30,4%) и триплетные комбинации (с таксанами, препаратами платины и др.) - 9,9%. Большинство (80,6%) больных получали препарат Китруда* в режиме 200 мг с интервалом 21 день, реже - в режиме 400 мг через 42 дня (19,4%). Всего пациенты получили 10,6±8,78 введения препарата Китруда* (от 2 до 68 введений, медиана 7,0), средняя продолжительность терапии составила 9,69±7,88 мес (от 1,4 до 50,7 мес, медиана 7,09). После переключения на препарат Пемброриа* пациенты получили еще 5,4±2,63 введения пембролизумаба (от 2 до 13 введений, медиана 5,0) в течение 6,71±2,5 мес (от 1 до 16,4 мес, медиана 6,78).
Нежелательные реакции. В популяцию оценки безопасности включены данные всех включенных 382 пациентов, получавших терапию пембролизумабом (Китруда* с последующим переводом на Пемброриа*). Инфузионные реакции на введение препаратов не зарегистрированы. ИоНР зарегистрированы у 44 (11,5%) пациентов (60 иоНР), включая 40 иоНР у 35 (9,2%) пациентов на фоне применения препарата Китруда* и 20 иоНР у 17 (2,4%) пациентов - на Пемброриа*. ИоНР возникали в среднем на 6-7-м введении препарата Китруда* и на 2-м введении Пемброриа*. У 31 пациента иоНР, возникшие при применении Китруда*, разрешились до переключения, у 9 пациентов после перевода на Пемброриа* 10 иоНР сохранялись (3 случая артрал-гии, 4 случая гипотиреоза, 3 случая гипертиреоза). Течение данных иоНР не ухудшалось в ходе последующего лечения Пемброриа*. У 6 пациентов после перехода на Пемброриа* отмечалось повторное возникновение иоНР после их разрешения в период терапии Китруда*.
Наиболее часто регистрируемыми в исследовании иоНР были гипотиреоз, гипертиреоз и гепатит (рис. 1). Зарегистрировано 5 случаев гипертиреоза у пациентов, получавших Китруда*
Таблица 1. Характеристика иоНР Table 1. Characteristics of imARs
Предпоч- Китруда® Пемброриа®
тительный термин иоНР абс./E (%) EAER* абс./Е (%) EAER*
Анемия 1-й степени - - 1 (0,3) 0,00048
Анемия 2-й степени 1 (0,3) 0,00025 - -
Артралгия 3 (0,8) 0,00074 - -
Гепатит 5 (1,3) 0,00124 2 (0,5) 0,00096
Гипертиреоз 5 (1,3) 0,00124 - -
Гипотиреоз 17 (4,5) 0,00422 3 (0,8) 0,00144
Диарея - - 1 (0,3) 0,00048
Кожная сыпь 3 (0,8) 0,00074 - -
Надпочечниковая недостаточность - - 1 (0,3) 0,00048
Нефрит 1/2 (0,3) 0,00050 1 (0,3) 0,00048
Пневмонит 1 (0,3) 0,00025 - -
Повышение печеночных ферментов 1 (0,3) 0,00025 - -
Повышение С-реактивно-го белка 1 (0,3) 0,00025 - -
Повышение температуры 1 (0,3) 0,00025 - -
СД - - 1 (0,3) 0,00048
Всего 35/40 (9,2) 0,00992 9/10 (2,4) 0,00433
Примечание. Здесь и далее в табл. 2, 3: доли рассчитаны от всех пациентов в популяции; абс. - число пациентов с иоНР; E - число зарегистрированных иоНР; если отличается от числа пациентов; СД - сахарный диабет; *EAER (exposure adjusted event rate) - частота НЯ на пациента с учетом периода наблюдения.
(EAER 0,00124), которые разрешились до переключения на Пемброриа* (табл. 1).
У большинства пациентов иоНР, зарегистрированные при применении препаратов Китруда* и Пемброриа*, были 1-2-й степени тяжести по CTCAE 5.0 (80 и 55,5% соответственно); табл. 2. Зафиксировано 12 иоНР 3-4-й степени тяжести у 11 пациентов, из них 7 иоНР возникли у 7 пациентов, получавших Китруда*, и 5 иоНР - у 4 пациентов после перехода на Пемброриа*. Пациенты с иоНР 3-4-й степени тяжести получали комбинированное лечение с ингибиторами тиро-зинкиназ и/или химиотерапией. На фоне терапии Китруда* иоНР 3-4-й степени тяжести включали гепатит (3 иоНР), гипотиреоз (1 иоНР), кожную токсичность (1 иоНР), нефрит (1 иоНР) и иммуноопосредованный гепатит (1 иоНР). После переключения на Пемброриа* наблюдались иммуноопосре-дованный гепатит (2 иоНР), надпочечниковая недостаточность (1 иоНР), иммуноопосредованный сахарный диабет -СД (1 иоНР) и нефрит (1 иоНР). Гепатит и СД разрешились полным выздоровлением. Летальных исходов в связи с развитием иоНР не было. У значительной части пациентов с доступными данными об исходе иоНР отмечалось полное выздоровление: 23 иоНР у 21 (60,0%) пациента, принимавшего Китруда*, и 4 иоНР у 4 (44,4%) пациентов - Пемброриа*; 2 (0,5%) пациентам терапию отменили в связи с развитием гепатита и нефрита.
Летальные исходы. На момент проведения анализа зарегистрировано 8 (2%) летальных исходов. Смерть 3 пациентов ассоциирована с основным заболеванием, смерть остальных 5 больных наступила как исход серьезных нежелательных реакций (гипертонический криз с переходом в инсульт, ко-ронавирусная пневмония, острое нарушение мозгового
Таблица 2. Обзор иоНР, зарегистрированных в исследовании при применении препаратов Китруда® и Пемброриа® Table 2. Summary of imARs reported in the study with Keytruda® and Pembroria®
Характеристика иоНР Китруда® Пемброриа®
Максимальная степень тяжести иоНР, абс./E (%)
1-я 13 (37,1) 4 (44,4)
2-я 15 (42,9) 1 (11,1)
3-я 6 (17,1) 4 (44,4)
4-я 1 (2,9) -
Всего 35/40 (100) 9 (100)
Исход иоНР
Не отмечено, абс./Е (%) - 6 (66,7)
Выздоровление без последствий, абс./Е (%) 21/23 (60,0) 4 (44,4)
Выздоровление с последствиями, абс./Е (%) 5/6 (14,3) -
Состояние без изменений, абс./Е (%) 9/10 (25,7) -
Улучшение состояния, абс./Е (%) 1 (2,9) -
Всего, абс./Е (%) 35/40 (100) 9/10 (100)
Количество введений до возникновения иоНР 34 7
Среднее (±стандартное отклонение) 6,6 (±5,66) 2,0 (±1,00)
Медиана (тт-тах) 4,5 (1-20) 2,0 (1-3)
кровообращения и 2 смерти, связанные с тромбоэмболией легочной артерии).
Оценка эффективности
В анализ эффективности включены данные 319 (83,5%) и 308 (80,6%) пациентов, получивших препараты Китруда* и Пемброриа* соответственно (табл. 3). При последней оценке эффективности ЧОО опухоли была сопоставима и составила 104 (32,6%) и 90 (29,2%) пациентов на фоне терапии Китруда* и Пемброриа* соответственно. При анализе наилучшего ответа на терапию препаратами Китруда* и Пемброриа* ОО зарегистрирован у 133 (41,7%) и 97 (31,5%) пациентов соответственно. ПО достигнут у 15 (4,7%) пациентов на терапию препаратом Китруда* и у 21 (6,8%) пациента - на терапию препаратом Пемброриа*. На момент сбора данных 337 из 374 (90%) пациентов продолжали терапию препаратом Пемброриа*. Терапия отменена 37 пациентам вследствие прогрессирования заболевания (57%), завершения курса лечения (18,9%), отказа от лечения (14%), развития иоНР (5,4%) и отсутствия доступа к терапии (5,4%).
Большинство пациентов сохранили контроль над заболеванием после переключения на Пемброриа* (прогрессирование зарегистрировано у 29, или 9,4%, пациентов после переключения на Пемброриа*). Из 12 пациентов с ПО на терапию препаратом Китруда* при последней оценке эффективности после переключения на препарат Пемброриа* ПО сохранен у 11 пациентов (у 1 пациента оценка ответа не проведена). Из 92 пациентов с ЧО на Китруда* 35 (38%) пациентов сохранили ЧО, 25 (25%) пациентов перешли в стабилизацию и 7 (7,6%) имели прогрессию заболевания. При этом у 8 (8,7%) пациентов после переключения на Пемброриа* достигнут ПО. Стабилизация заболевания, достигнутая у 214 пациентов на терапии препаратом Китруда*, сохранилась у большинства (65,9%) после переключения на препарат Пемброриа*, у 7% произошло прогрессирование заболевания, 5,6% пациентов достигли ЧО, 0,5% пациентов - ПО.
Обсуждение
Спектр иоНР, возникающих на фоне терапии препаратами ИКТ, гетерогенен по времени развития, типу реакции, зависит как от режима применения ИКТ, так и от нозологии. В развитии иоНР имеют значение индивидуальные и генетические особенности пациента. Наличие характерных периодов возникновения тех или иных иоНР после инициации терапии
Таблица 3. Оценка эффективности препаратов Китруда® и Пемброриа® Table 3. Evaluation of the efficacy of Keytruda® and Pembroria®
Показатель эффективности Китруда®, абс. (%) Пемброриа®, абс. (%)
Да 319 (83,5) 308 (80,6)
Анализ эффективности Нет 63 (16,5) 74 (19,4)
Всего 382 (100) 382 (100)
ПО 12 (3,8) 21 (6,8)
ПЗ 1 (0,3) 29 (9,4)
Последняя оценка СТ 214 (67,1) 189 (61,4)
эффективности ЧО 92 (28,8) 69 (22,4)
ОО 104 (32,6) 90 (29,2)
Всего 319 (100) 308 (100)
ПО 15 (4,7) 21 (6,8)
ПЗ - 18 (5,8)
Наилучший ОО СТ 186 (58,3) 193 (62,7)
ЧО 118 (37,0) 76 (24,7)
ОО 133 (41,7) 97 (31,5)
Всего 319 (100) 308 (100)
Примечание. ПЗ - прогрессирование заболевания; СТ - стабильное течение (оценка по критериям RECIST 1.1).
ИКТ [5] может свидетельствовать в пользу усиления и/или проявления предсуществующих аутоиммунных состояний [11].
В данном исследовании наблюдалась невысокая общая частота иоНР (11,5%) и иоНР 3-4-й степени тяжести (2,87%). По литературным данным, частота иоНР на фоне применения ИКТ-препаратов в режиме монотерапии составляла 23-30% [6, 12, 13], в том числе иоНР 3-й степени тяжести и выше от 7,1 до 20% [6, 13, 14]. В наблюдательных исследованиях у пациентов с НМРЛ, получавших монотерапию пембролизума-бом на 1-й линии, частота иоНР была выше, составляя 47,55 и 82,9% при медианах наблюдения 9,5 и 7,6 мес соответственно [15, 16]. Вместе с тем полученные результаты согласуются с данными систематического обзора рандомизированных исследований у пациентов с НМРЛ (n=5744), согласно которому иоНР среди пациентов, получавших ИКТ, регистрировались с частотой 16% (95% доверительный интервал 14-17), а частота иоНР 3-й степени тяжести и выше - 3% [17]. В данном исследовании более низкая частота выявления иоНР может быть связана с особенностями регистрации данных в рутинной клинической практике и ретроспективным дизайном исследования, а также с относительно небольшой продолжительностью наблюдения (медиана - 7,6 мес). Следует отметить, что применение комбинированных схем (~50% популяции) не способствовало повышению частоты иоНР, хотя, по данным ряда рандомизированных исследований, среди пациентов с солидными опухолями различных локализаций (программа LEAP, KEYNOTE-146) [18, 19] применение комбинации пембро-лизумаба с ингибиторами тирозинкиназ (ленватиниб) существенно увеличивало общую частоту НР (до 88% у пациентов с ПКР [20, 21], до 97% у пациентов с ЗНО различных локализаций), а также НР 3-й степени тяжести и выше (до 51-73%) [21].
Структура наиболее часто регистрируемых иоНР в настоящем исследовании хорошо согласуется с литературными данными. Наиболее часто регистрируемые иоНР в данном исследовании (>1%) включали гипотиреоз, гипертиреоз и гепатит. Гипотиреоз является характерной иоНР со стороны эндокринной системы при применении монотерапии пембролиз-умабом и комбинированных схем и, по данными других исследований, наблюдался у 5,5-10% пациентов [6, 13, 16, 17, 19]. При использовании комбинаций, например, с ингибиторами тирозинкиназ, частота развития гипотиреоза достигала 46% [20, 22]. В рамках данного исследования гипотиреоз наблюдался у 17 (4,5%) пациентов на фоне терапии Китруда*. После перехода на Пемброриа* гипотиреоз имел стабильное
течение у 3 (0,8%) пациентов. На фоне применение препарата Китруда* зарегистрировано 5 (1,3%) случаев гепатита, которые разрешились выздоровлением; у 1 пациента гепатит возник повторно после переключения на Пемброриа*, также завершившись выздоровлением. Другие типичные иоНР (системные и кожные реакции, пневмонит) наблюдались у единичных пациентов.
Переход с терапии препаратом Китруда* на препарат Пемброриа* у подавляющего большинства пациентов в данном исследовании не сопровождался увеличением частоты и тяжести иоНР, о чем свидетельствуют полученные значения показателя EAER до и после переключения (0,00992 и 0,0043 соответственно). Не зафиксировано непредвиденных иоНР, выходящих за рамки инструкции по применению препарата. Большинство иоНР имели 1-2-ю степень тяжести; выздоровление наблюдалось у 74,3% пациентов на фоне терапии Китруда* и 44,4% - после перехода на Пемброриа* (у остальных 66,7% данные об исходе отсутствовали). Летальных исходов в связи с развитием иоНР не отмечено.
Эффективность пембролизумаба, по данным литературы, варьирует в зависимости от исходных характеристик популяции, вида опухоли, режима (моно- или комбинированного) и линии терапии, продолжительности экспозиции и периода наблюдения. Полученные в данном исследовании результаты хорошо согласуются с литературными данными, учитывая, что в структуре ЗНО исследуемой популяции в приблизительно равных соотношениях преобладали НМРЛ, ПКР и меланома. Частота достижения ОО в популяции пациентов с НМРЛ, получавших пембролизумаб в монорежиме или в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы, составляла 29-41% [15, 16, 21], при меланоме - 48% [21], при ПКР - 36% [23]. В настоящем исследовании доли пациентов, достигших ОО при терапии препаратами Китруда* и Пемброриа*, сопоставимы (32,6 и 29,2% соответственно). Большинство пациентов после переключения сохранили контроль над заболеванием (прогрессирова-ние зарегистрировано у 9,4% пациентов).
Ограниченность методологии данного исследования заключается в его ретроспективном несравнительном характере, возможной недостаточной полноте данных для отдельных параметров, а также относительно небольшом и неединообразном сроке ретроспективного наблюдения. При интерпретации результатов данного ретроспективного исследования необходимо учитывать возможность систематической ошибки.
Заключение
На основании проведенного анализа можно заключить, что профили безопасности препаратов Китруда* и Пемброриа* возможно считать удовлетворительными и сопоставимыми. Переключение с терапии препаратом Китруда* на Пемброриа* не сопровождалось увеличением частоты и степени тяжести иоНР. Препараты Китруда* и Пемброриа* обладают сопоставимой эффективностью. Переключение с препарата Китруда* на Пемброриа* позволяет сохранить контроль над заболеванием у большинства пациентов.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании АО «БИОКАД». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.
Funding source. This study was supported by BIOCAD JSC. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
10.
11.
Joshi D, Khursheed R, Gupta S, et al. Biosimilars in oncology: Latest trends and regulatory status. Pharmaceutics. 2022;14(12):272 1. D0I:10.3390/pharmaceutics14122721
Федянин М.Ю., Снеговой А.В., Бредер В.В., и др. Токсичность, ассоциированная с ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ иммуноопосре-дованных нежелательных явлений при применении биоаналога пемброли-зумаба (Пемброриа). Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11 (2):215-30 [Fedyanin MYu, Snegovoy AV, Breder VV, et al. Toxicity associated with immune checkpoint inhibitors: Analysis of immune-related adverse events with a pembroli-zumab biosimilar (Pembroria). Safety and Risk of Pharmacotherapy (in Russian)]. D0I:10.3089 5/2312-7821-2023-11-2-360
Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: Current researches in cancer. Am J Cancer Res. 2020;10(3):727-42. PMID: 32266087
Лядова М.А., Лядов В.К. Иммуноопосредованные нежелательные явления при терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета: обзор литературы. Современная Онкология. 2021 ;23(2):319-26 [Lyadova MA, Lyadov VK. Immune-mediated adverse events in immune checkpoint inhibitors therapy: Literature review. Journal of Modern Oncology. 2021;23(2):319-26 (in Russian)]. D0I:10.26442/18151434.2021.2.200502
El Osta B, Hu F, Sadek R, et al. Not all immune-checkpoint inhibitors are created equal: Meta-analysis and systematic review of immune-related adverse events in cancer trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;119:1-12. D0I:10.1016/j.critrevonc.2017.09.002
Kwok G, Yau TC, Chiu JW, et al. Pembrolizumab (Keytruda). Hum Vaccin Immunother. 2016;12(11):2777-89. D0I:10.1080/21645515.2016.1199310 Раскин Г.А., Мухина М.С., Каурцева А.С., и др. Определение микросател-литной нестабильности и состояния генов репарации неспаренных ну-клеотидов ДНК при опухолях различных локализаций. Архив патологии. 2023;85(1):36-42 [Raskin GA, Mukhina MS, Kaurtseva AS, et al. Microsatellite instability and DNA mismatch repair deficiency detection in tumors of various sites. Russian Journal of Archive of Pathology. 2023;85(1):36-42 (in Russian)]. D0I:10.17116/patol20238501136
Jin Z, Shen J, Wang C, et al. Narrative review of pembrolizumab for the treatment of esophageal cancer: Evidence and outlook. Ann TranslMed. 2021;9(14):1189. D0I:10.21037/atm-21-2804
Allouchery M, Beuvon C, Perault-Pochat MC, et al. Safety of immune checkpoint inhibitor resumption after interruption for immune-related adverse events, a narrative review. Cancers (Basel). 2022;14(4):955. D0I:10.3390/cancers14040955 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf. Accessed: 05.04.2024. Kubo T, Hirohashi Y, Tsukahara T, et al. Immunopathological basis of immune-related adverse events induced by immune checkpoint blockade therapy. Immunol Med. 2022;45(2):108-18. D0I:10.10 8 0/2 5 7 8 5 8 2 6.2 0 21.1976942
12. Olsen TA, Zhuang TZ, Caulfield S, et al. Advances in knowledge and management of immune-related adverse events in cancer immunotherapy. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13:779915. DOI:10.3389/fendo.2022.779915
13. Vaddepally R, Doddamani R, Sodavarapu S, et al. Review of immune-related adverse events (irAEs) in nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) - their incidence, management, multi-organ irAEs, and rechallenge. Biomedicines. 2022;10(4):790. DOI:10.3390/biomedicines10040790
14. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(12):1721-8. DOI:10.1001/jamaoncol.2018.3923
15. Shiotsu S, Yoshimura A, Yamada T, et al. Pembrolizumab monotherapy for untreated PD-L1-Positive non-small cell lung cancer in the elderly or those with poor performance status: A prospective observational study. Front Oncol. 2022;12:904644. DOI:10.3389/fonc.2022.904644
16. Cavaille F, Peretti M, Garcia ME, et al. Real-world efficacy and safety of pembrolizumab in patients with non-small cell lung cancer: A retrospective observational study. Tumori. 2021;107(1):32-8. DOI:10.1177/0300891620926244
17. Pillai RN, Behera M, Owonikoko TK, et al. Comparison of the toxicity profile of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A systematic analysis of the literature. Cancer. 2018;124(2):271-7. DOI:10.1002/cncr.31043
18. Taylor MH, Schmidt EV, Dutcus C, et al. The LEAP program: Lenvatinib plus pembrolizumab for the treatment of advanced solid tumors. Future Oncol. 2021;17(6):637-48. DOI:10.2217/fon-2020-0937
19. Wu YL, Zhang L, Fan Y, et al. Randomized clinical trial of pembrolizumab vs chemotherapy for previously untreated Chinese patients with PD-L1-positive locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: KEYNOTE-042 China Study. Int J Cancer. 2021;148(9):2313-20. DOI:10.1002/ijc.33399
20. Matsubara N, de Wit R, Balar AV, et al. Pembrolizumab with or without lenvatinib as first-line therapy for patients with advanced urothelial carcinoma (LEAP-011): A phase 3, randomized, double-blind trial. Eur Urol. 2024;85(3):229-38. DOI:10.1016/j.eururo.2023.08.012
21. Ksienski D, Wai ES, Croteau N, et al. Pembrolizumab for advanced non-small cell lung cancer: Efficacy and safety in everyday clinical practice. Lung Cancer. 2019;133:110-6. DOI:10.1016/j.lungcan.2019.05.005
22. Makker V, Aghajanian C, Cohn AL, et al. A phase IB/II study of lenvatinib and pembrolizumab in advanced endometrial carcinoma (Study 111/KEYNOTE-146): Long-term efficacy and safety update. J Clin Oncol. 2023;41(5):974-9. DOI :10.1200/JCO.22.01021
23. McDermott DF, Lee JL, Ziobro M, et al. Open-label, single-arm, phase ii study of pembrolizumab monotherapy as first-line therapy in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2021 ;39(9):1029-39. DOI:10.1200/JCQ.20.02365
Статья поступила в редакцию / The article received: 29.02.2024 Статья принята к печати / The article approved for publication: 20.06.2024
omnidoctor.ru
2
3.
4.
5.
6.
7.
9.
