CC BY
46
Клиническая онкогематология. 2020;13(2):185-92
Clinical oncohematology. 2020;13(2):185-92
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА
Безопасность и эффективность
схемы BeEAC в качестве
режима кондиционирования
перед трансплантацией аутологичных
гемопоэтических стволовых клеток
при рецидивах и рефрактерных формах
лимфом
В.О. Саржевский, А.А. Самойлова, В.Я. Мельниченко, Ю.Н. Дубинина, Н.Е. Мочкин, Д.С. Колесникова, Д.А. Федоренко, Е.Г. Смирнова, А.Е. Банникова, В.С. Богатырев
ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пиро-гова» Минздрава России, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203
РЕФЕРАТ
Цель. Оценка безопасности и эффективности схемы BeEAC как режима кондиционирования перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) при лечении рецидивов и первично-резистентных лимфом (ClinicalTrials.gov, № NCT03315520). Материалы и методы. В исследование включено 113 пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) и неходжкинскими лимфомами (НХЛ). Включение пациентов в протокол проходило в период с февраля 2016 г. по июнь 2018 г. Медиана наблюдения составила 26 мес. Среди больных было 58 мужчин и 55 женщин. Медиана возраста пациентов составила 33 года (диапазон 18-65 лет). ЛХ была у 72 пациентов, НХЛ — у 41 (диффузная В-крупнокле-точная лимфома — 15, первичная медиастинальная (ти-мическая) В-крупноклеточная лимфома — 8, лимфома из клеток зоны мантии — 10, периферическая Т-клеточ-ная лимфома, неуточненная — 4, фолликулярная лимфома — 4). Режим кондиционирования BeEAC: повышающиеся дозы бендамустина 160-200 мг/м2, вводимые в Д-6 и Д-5, комбинированные с фиксированными дозами цитарабина 200 мг/м2 каждые 12 ч, этопозида 200 мг/м2 и циклофосфамида 140 мг/кг с Д-4 по Д-1. Результаты. В I фазе исследования, когда доза бендамустина повышалась со 160 до 200 мг/м2, проявлений дозолимитирующей токсичности не выявлено. В последующем пациенты получали бендамустин в дозе 200 мг/м2. При оценке статуса опухоли через 2-3 мес. после аутоТГСК были получены следующие результаты: полная ремиссия — 62,9 % (п = 71), частичная — 16,8 % (п = 19), стабилизация — 0,9 % (п = 1), прогрессирова-ние — 15 % (п = 17). У 5 пациентов эффект не оценивался. Ранняя посттрансплантационная летальность (до Д+30)
BONE MARROW TRANSPLANTATION
Safety and Efficacy of BeEAC as a Conditioning Regimen Prior to Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Relapsed/Refractory Lymphomas
VO Sarzhevskii, AA Samoilova, VYa Melnichenko, YuN Dubinina, NE Mochkin, DS Kolesnikova, DA Fedorenko, EG Smirnova, AE Bannikova, VS Bogatyrev
NI Pirogov Russian National Medical Center of Surgery, 70 Nizhnyaya Pervomaiskaya str., Moscow, Russian Federation, 105203
ABSTRACT
Aim. To assess the safety and efficacy of BeEAC as a conditioning regimen prior to autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) in relapsed and primary resistant lymphomas (ClinicalTrials.gov NCT03315520). Materials & Methods. The trial included 113 patients with Hodgkin's (HL) and non-Hodgkin's lymphomas (NHL). The patients were included into the protocol during the period from February 2016 to June 2018. Median follow-up was 26 months. Among the patients there were 58 men and 55 women. Median age was 33 years (range 18-65 years). In 72 patients HL and in 41 patients NHL (in 15 diffuse large B-cell lymphoma, in 8 primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma, in 10 mantle cell lymphoma, in 4 peripheral T-cell lymphoma unspecified, and in 4 patients follicular lymphoma) were diagnosed. BeEAC conditioning regimen consisted of administering 160-200 mg/m2 bendamustine in increasing doses on Day -6 and Day -5 combined with fixed doses of 200 mg/m2 cytarabine every 12 hours, 200 mg/m2 etoposide, and 140 mg/kg cyclophosphamide from Day -4 to Day -1.
Results. In phase 1, when bendamustine dose was increased from 160 mg/m2 to 200 mg/m2, no dose-limiting toxicity was observed. Afterwards patients received 200 mg/m2 of bendamustine. The assessment of tumor status in 2-3 months after auto-HSCT showed that complete remission was achieved in 62.9 % (n = 71) of patients, partial remission in 16.8 % (n = 19) of patients, stabilization in 0.9 % (n = 1) of patients and progression in 15 % (n = 17) of patients. In 5 patients the treatment effect was not assessed. Early post-transplant mortality (up to Day +30) was 3.6 % (n = 4) and overall mortality within the follow-up period (median 26 months) was 23 % (n = 26). Overall survival in the whole co-
© 2020 практическая медицина
185
составила 3,6 % (л = 4), общая летальность за период наблюдения (медиана 26 мес.) — 23 % (л = 26). Показатели общей выживаемости для всей когорты больных на 12, 18, 24 и 36 мес. составили 88, 82, 78 и 64 % соответственно, а выживаемости без прогрессирования — 61, 57, 54 и 40 % соответственно.
Заключение. Схема BeEAC продемонстрировала относительную безопасность в качестве режима кондиционирования перед аутоТГСК при ЛХ и НХЛ. Необходимо дальнейшее накопление данных для окончательной оценки эффективности режима и проведения ретроспективного сравнительного анализа с другими режимами кондиционирования при лимфомах.
Ключевые слова: высокодозная химиотерапия, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, режимы кондиционирования, бендамустин, токсичность.
hort of patients for 12, 18, 24, and 36 months was 88 %, 82 %, 78 %, and 64 %, respectively, and progression-free survival was 61 %, 57 %, 54 %, and 40 %, respectively. Conclusion. BeEAC proved to be relatively safe when applied as a conditioning regimen prior to auto-HSCT in HL and NHL patients. Further data need to be collected to finally assess the efficacy of this regimen and to conduct a retrospective comparative analysis of it and other conditioning regimens in lymphomas.
Keywords: high-dose chemotherapy, autologous hematopoietic stem cell transplantation, conditioning regimens, bendamustine, toxicity.
Получено: 6 сентября 2019 г. Принято в печать: 3 марта 2020 г.
Received: September 6, 2019 Accepted: March 3, 2020
Для переписки: Анастасия Александровна Самойлова, ул. Нижняя Первомайская, д. 70, Москва, Российская Федерация, 105203; тел.: +7(495)603-72-17; e-mail: samoylove03@gmail.com Для цитирования: Саржевский В.О., Самойлова А.А., Мельниченко В.Я. и др. Безопасность и эффективность схемы BeEAC в качестве режима кондиционирования перед трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при рецидивах и рефрактерных формах лимфом. Клиническая онкогематология. 2020;13(2):185-92.
DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-185-192
For correspondence: Anastasiya Aleksandrovna Samoilova,
70 Nizhnyaya Pervomaiskaya str., Moscow, Russian Federation, 105203;
Tel.: +7(495)603-72-17; e-mail: samoylove03@gmail.com
For citation: Sarzhevskii VO, Samoilova AA, Melnichenko VYa, et al. Safety
and Efficacy of BeEAC as a Conditioning Regimen Prior to Autologous
Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Relapsed/Refractory
Lymphomas. Clinical oncohematology. 2020;13(2):185-92 (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2020-13-2-185-192
ВВЕДЕНИЕ
Лимфомы относятся к одним из наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей системы крови [1]. В течение последних десятилетий отмечены значительные успехи в диагностике и лечении этого вида онкогематологических заболеваний. Имеющиеся успехи во многом связаны с широким использованием высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), позволяющих достигать наилучших показателей общей и безрецидивной выживаемости у больных с химиочувствительным рецидивом или в случае неэффективности стандартной химиотерапии при первично-рефрактерном течении опухоли [2]. Несмотря на все большее использование таргетной и иммунотерапии, ВДХТ и аутоТГСК продолжают оставаться стандартом или опцией в лечении при рецидивах и первично-рефрактерном течении лимфомы Ходжкина, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, в т. ч. первичной медиастинальной (ти-мической) В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, периферических Т-клеточных лимфом. При лимфоме из клеток зоны мантии ВДХТ с последующей аутоТГСК можно выполнять после завершения полихимиотерапии первой линии для консолидации ремиссии у пациентов, которые с учетом возраста и сопутствующей патологии могут изначально рас-
сматриваться как кандидаты на трансплантацию [3]. ВДХТ и аутоТГСК можно также рассматривать как вариант консолидации ремиссии после химиотерапии второй линии при фолликулярной лимфоме [4].
Существует несколько наиболее часто используемых режимов кондиционирования для лечения пациентов со злокачественными лимфопролифера-тивными заболеваниями, например, такие как BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан), CBV (кармустин, циклофосфамид, этопозид), BEAC (кармустин, этопозид, цитарабин, циклофосфамид) [5-7].
Начиная с 2008 г. в режимы кондиционирования при лимфомах начали включать бендамустин. Предпосылкой для использования бендамустина стало итальянское исследование под руководством профессора G. Visani, результаты которого были опубликованы в 2011 г. [8]. В исследование было включено 43 пациента: 28 с неходжкинскими лимфо-мами (НХЛ) и 15 с лимфомой Ходжкина (ЛХ). Режим кондиционирования ВеЕАМ включал бендамустин, этопозид, цитарабин и мелфалан. Доза бендамустина составляла 160-200 мг/м2, препарат вводился в Д-7 и Д-6. Дозы и дни введения этопозида, цитарабина и мелфалана в схеме ВеЕАМ совпадают с таковыми в режиме BEAM. Приживление аутотрансплантата отмечено у всех больных, включенных в исследование. Летальность, связанная сТГСК, наД+100 составила 0 %. При медиане наблюдения 18 мес. общая выживаемость достигла 81 %.
В 2018 г. был обобщен опыт использования режима BeEAM в клинической практике. Проанализированы данные 474 пациентов (медиана возраста 56 лет), проходивших лечение во Франции под эгидой LYmphoma Study Association (LYSA) [9]. Медиана дозы используемого бендамустина составила 197 мг/м2/сут (диапазон 50-250 мг/м2/сут) в Д-7 и Д-6. Токсические эффекты I-IV степени были следующими: мукозит (83,5 %), гастроэнтерит (53 %), кожная токсичность (34 %), колит (29 %), печеночная токсичность (19 %), пневмонит (5 %), нарушения сердечного ритма (4 %). Почечная токсичность отмечалась у 132 (27,9 %) больных (> II степени у 12,3 %). Летальность, не связанная с про-грессированием заболевания, составила 3,3 %.
Однако, несмотря на более чем 35-летний опыт аутоТГСК при лимфомах [10], в настоящее время отсутствуют данные о проведении рандомизированных исследований, в которых бы сравнивали эффективность различных режимов кондиционирования, так же как и их токсичность. В этой связи нами было запланировано и реализовано исследование эффективности и безопасности схемы BeEAC (бендамустин, этопозид, цитарабин, циклофосфамид) как режима кондиционирования перед аутоТГСК для лечения первично-резистентных форм и рецидивов злокачественных лимфом (BeEAC Conditioning Regimen in Malignant Lymphoma Subjects With Indications to Autologous Hematopoietic Stem-cell Transplantation (BeEAC-1). ClinicalTrials.gov, № NCT03315520).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Задачи
Основной задачей исследования была оценка безопасности режима BeEAC, второстепенной — оценка общей и выживаемости без прогрессирования.
Режим кондиционирования
Режим кондиционирования включал повышающиеся дозы бендамустина 160, 180 и 200 мг/м2, вводимые в Д-6 и Д-5, комбинированные с фиксированными дозами:
• цитарабина 200 мг/м2 каждые 12 ч с Д-4 по Д-1;
• этопозида 200 мг/м2 с Д-4 по Д-1;
• циклофосфамида 140 мг/кг с Д-4 по Д-1.
I фаза исследования предполагала 3 когорты по 3 пациента (модифицированное правило инкремента Фибоначчи). Доза бендамустина должна была повышаться до появления тяжелой дозозависимой токсичности, но не более 200 мг/м2.
Во II фазе предполагался анализ общей и выживаемости без прогрессирования у больных, получавших режим BeEAC.
Оценка токсических эффектов
Оценка токсических эффектов проводилась согласно критериям токсичности Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v4.03, 2010) и критериям, разработанным экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ; оценка степени тяжести мукозита ротовой полости).
Дозолимитирующая токсичность в данном протоколе трактовалась как любая негематологическая токсичность IV степени и выше по критериям CTCAE v4.03.
Для целей протокола была разработана индивидуальная регистрационная карта пациента, в которую вносились основные его данные на различных этапах лечения и наблюдения.
Критерии ответа
Оценка опухолевого статуса после ВДХТ и аутоТГСК проводилась через 2-3 мес. после трансплантации с помощью ПЭТ/КТ или КТ на основании критериев Lugano Treatment Response Criteria.
Статистический анализ
Полученная в исследовании информация подвергалась обработке с помощью следующих статистических методов:
1) описательная статистика (среднее, медиана, минимум, максимум, стандартное отклонение, доверительный интервал стандартного отклонения -95 %, доверительный интервал стандартного отклонения +95 %);
2) оценка значимости различий доли в несвязанных и связанных выборках по t-критерию с использованием вспомогательной переменной Фишера и, при необходимости (доля 0 или 100 %), поправки Йетса. Различие считалось статистически значимым при доверительной вероятности не менее 95 % (уровень значимости при p < 0,05);
3) анализ выживаемости выполнялся с помощью построения таблиц дожития и кривых Каплана—Мейера.
Расчеты выполнялись с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Microsoft Office 2013) и STATISTICA 10 for Windows.
Характеристика пациентов
В исследование включено 113 пациентов. Включение пациентов в протокол проходило в период с февраля 2016 г. по июнь 2018 г. Медиана наблюдения составила 26 мес.
Общая клиническая характеристика участников представлена в табл. 1.
Иммуногистохимические типы НХЛ больных, включенных в исследование, в соответствии с классификацией ВОЗ 2016 г. были следующими: диффузная В-крупноклеточная лимфома (л = 15), первичная ме-диастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лим-фома (л = 8), лимфома из клеток зоны мантии (л = 10), периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная (л = 4), фолликулярная лимфома (л = 4).
Таблица 1. Общая клиническая характеристика пациентов
Показатель Значение
Число больных, п (%) 113 (100,0)
Медиана (диапазон) возраста, лет 33 (18-65)
Мужской пол, п (%) 58 (51,3)
Женский пол, п (%) 55 (48,7)
Неходжкинские лимфомы, п (%) 41 (35,7)
Лимфома Ходжкина, п (%) 72 (64,3)
Таблица 2. Данные по предшествующему лечению
Вид лечения и его особенности Число больных, n (%)
Число линий химиотерапии перед аутоТГСК
1 14 (12,4)
2 39 (34,5)
3 26 (23,0)
> 4 34 (30,1)
Информация по предшествующему лечению представлена в табл. 2.
Опухолевый статус до аутоТГСК: полная ремиссия у 51,3 % (п = 58) пациентов, частичная ремиссия — у 46 % (п = 52), стабилизация — у 2,7 % (п = 3) соответственно.
Предшествующая лучевая терапия Есть 49 (43,4)
Нет 64 (56,6)
Таблица 3. Гематологическая токсичность
Показатель Медиана
День максимального снижения уровня нейтрофилов +5
Длительность агранулоцитоза (нейтрофилы 0,5 * 109/л), дни 8
Максимальное снижение уровня тромбоцитов, *109/л 5
Длительность тромбоцитопении (тромбоциты < 50 * 109/л), дни 11
День максимального снижения уровня гемоглобина +9
Максимальное снижение уровня гемоглобина, г/л 82
Таблица 4. Распределение мукозита полости рта по степени тяжести (шкала ВОЗ) (п = 64)
Тяжесть мукозита полости рта Число пациентов
IV степень_3 (4,7 %)
Таблица 5. Распределение энтеропатии по степени тяжести
(шкала CTCAE) (п = 46)
Тяжесть диареи Число пациентов
I степень 18 (39,1 %)
II степень 11 (23,9 %)
III степень 16 (34,8 %)
IV степень 1 (2,2 %)
Таблица 6. Уровень креатинина по дням исследования
День исследования Медиана уровня креатинина, мкмоль/л
Поступление в стационар 84,4
Д+1 84,4
Д+3 80,1
Д+7 75,8
Д+13 77,2
РЕЗУЛЬТАТЫ
Оценка безопасности режима BeEAC (I фаза
исследования)
В I фазе исследования, предполагавшей 3 когорты по 3 пациента, когда доза бендамустина повышалась со 160 до 200 мг/м2, вводимая в Д-6 и Д-5, проявлений дозолимитирующей токсичности не выявлено.
У всех больных констатировано приживление аутотрансплантата.
В последующем все больные получали бендаму-стин в дозе 200 мг/м2, вводимой в Д-6 и Д-5.
Токсические эффекты
Ниже рассматриваются данные о токсических эффектах режима BeEAC, наблюдаемых в период пребывания пациентов в стационаре (ранняя токсичность).
Гематологическая токсичность представлена в табл. 3.
В работе использовали критерии оценки тяжести мукозита полости рта, разработанные экспертами ВОЗ: I степень — болезненность, гиперемия слизистой оболочки; II степень — наличие язв, возможность приема твердой пищи; III степень — возможность приема только жидкой пищи; IV степень — питание невозможно.
Развитие мукозита отмечалось у 56,6 % (n = 64); распределение по степени тяжести представлено в табл. 4. Преимущественно диагностировался му-козит II степени — 42,2 % (n = 27). Мукозит III и IV степени выявлен у 21,9 % (n = 14) пациентов.
Тяжесть повреждения слизистой (мукозита) тонкой и толстой кишки в исследовании оценивалась по наличию диареи. Использовали критерии тяжести диареи, изданные Национальными институтами здоровья и Национальным институтом рака США (CTCAE). Развитие энтеропатии отмечено у 46 (40,7 %) пациентов. Результаты представлены в табл. 5. Энте-ропатия III-IV степени составила 36,9 % (n = 17).
Печеночная токсичность оценивалась по уровню печеночных трансаминаз (аланин- и аспартатамино-трансфераз) и билирубина. Она имела место у 30,1 % (n = 34) пациентов, преимущественно I степени (n = 19; 56 %); токсичность II и III степени отмечалась у 32,3 (n = 11) и 11,7 % (n = 4) пациентов соответственно.
Кардиотоксические эффекты были выявлены у 8,9 % (n = 10) пациентов и проявлялись в виде гидроперикарда, сухого перикардита, пароксизма трепетания предсердий, острой бивентрикулярной недостаточности и острой постцитостатической кар-диомиопатии.
Легочная токсичность (постцитостатический пульмонит) имела место у 2 (1,8 %) больных.
Нефротоксичность оценивалась по уровню кре-атинина (табл. 6). У 13 (11,5 %) пациентов отмечалось
Предшествующая аутоТГСК
Есть 0 (0,0)
Нет 113 (100,0)
аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
I степень 23 (35,9 %)
II степень 27 (42,2 %)
III степень 11 (17,2 %)
фебрильная нейтропения, n = 65 локализованная инфекция, n = 17
гайморит, n = 1 КАИ, n = 4
ГВИ, n = 5 пневмония, n = 7
Рис. 1. Инфекционные осложнения (п = 82) Fig. 1. Infectious complications (п = 82)
Таблица 7. Сравнительным анализ статуса опухоли до и после аутоТГСК
Число больных, n (%)
Эффект лечения До аутоТГСК После аутоТГСК
Полная ремиссия 58 (51,3) 71 (62,9)
Частичная ремиссия 52 (46,0) 19 (16,8)
Стабилизация 3 (2,7) 1 (0,9)
Прогрессирование/рецидив 0 (0,0) 17 (15,0)
Не оценивался* 0 (0,0) 5 (4,4)
аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
* 4 летальных исхода (1 — сепсис, 3 — острая кардиотоксичность во II фазе исследования); у 1 пациента почечная недостаточность, требующая гемодиализа.
Рис. 2. Локализованная инфекция (п = 17) ГВИ — герпесвирусная инфекция; КАИ — катетер-ассоциирован-ная инфекция.
Fig. 2. Localized infection (п = 17) ГВИ — herpes virus infection; КАИ — catheter-associated infection.
Таблица 8. Взаимосвязь числа линии химиотерапии и противоопухолевого эффекта ВДХТ и аутоТГСК
Число линий химиотерапии перед аутоТГСК Число больных Число больных с рецидивами или прогрессированием после аутоТГСК, n (%)
1 14 3 (21,4)
2 39 15 (38,5)
3 26 12 (46,2)
> 4 34 17 (50,0)
аутоТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток; ВДХТ — высокодозная химиотерапия.
обратимое повышение уровня креатинина. Острая почечная недостаточность, не требующая проведения гемодиализа, имела место у 2 (1,8 %) пациентов. У 1 (0,89 %) пациента развилась острая почечная недостаточность спустя 4 мес. после аутоТГСК, потребовавшая проведения гемодиализа, который выполняется по настоящее время (1,5 года).
Инфекционные осложнения имели место у 82 (72,6 %) из 113 пациентов. Фебрильная нейтропения была выявлена у 65 (79,3 %) из 82 пациентов, локализованная инфекция — у 20,7 % (п = 17) больных: пневмония — у 41,2 % (п = 7), катетер-ассоцииро-ванная инфекция — у 23,5 % (п = 4), герпесвирусная инфекция слизистых — у 29,4 % (п = 5), гайморит — у 5,9 % (п = 1) (рис. 1 и 2).
Оценка противоопухолевой эффективности
режима кондиционирования BeEAC
Опухолевый статус заболевания оценивался спустя 2-3 мес. после аутоТГСК. Были получены следующие результаты: полная ремиссия — 62,9 % (п = 71), частичная ремиссия — 16,8 % (п = 19), стабилизация — 0,9 % (п = 1), прогрессирование — 15 % (п = 17). У 5 пациентов эффект не оценивался: 4 — ранняя посттрансплантационная летальность, 1 — почечная недостаточность, требующая гемодиализа (невоз-
можность выполнения КТ с в/в контрастированием в период оценки эффекта). Сравнение опухолевого статуса до и после аутоТГСК представлено в табл. 7.
При дальнейшем наблюдении у 30 пациентов выявлен рецидив заболевания. Медиана времени до рецидива у этих 30 пациентов составила 8,2 мес. (диапазон 3,5-25,3 мес.) после выполнения аутоТГСК.
У 2 (1,8 %) пациентов с первичной медиасти-нальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой развились рецидивы в ЦНС.
Суммарно у 41,6 % (п = 47) больных были выявлены прогрессирование или рецидив заболевания. При изучении этой группы проведен анализ взаимосвязи числа линий химиотерапии с противоопухолевым эффектом, достигнутым после аутоТГСК (табл. 8).
Самая большая доля пациентов с прогрессирова-нием или рецидивами заболевания была отмечена в подгруппе «4 линии противоопухолевой терапии и более» — 50 %. При сравнении с подгруппой «1 линия», в которой доля прогрессирования и рецидивов составила 21,4 %, получены статистически значимые различия (р < 0,05).
Летальность
Ранняя посттрансплантационная летальность (до Д+30) составила 3,6 % (п = 4; причины: 1 — ос-
м ранняя (до Д+30), n = 4 м после Д+30, n = 26 ™ под наблюдением, n = 83
Рис. 3. Летальность пациентов, получавших режим BeEAC (n = 113)
Fig. 3. Mortality of BeEAC recipients (n = 113)
отек легких, n = 1 холецистэктомия, n = 1 пульмонит, n = 2 кровотечение, n = 2
сепсис, n = 3
кардиотоксичность, n = 4 прогрессирование, n = 13
Рис. 4. Причины летальности за период наблюдения (n = 26) Fig. 4. Causes of mortality during the follow-up period (n = 26)
1,1 ¡¡5 1,0 ё 0,9 i 0,8 S 0,7
I 0,6
£ 0,5
5 0,4 ro
3 0,3 о
О 0,2 0,1 0
О завершили
+ цензурированы
10
15
20 25 30 Время, мес.
35
40 45
Рис. 5. Общая выживаемость в общей группе больных (n = 113) Fig. 5. Overall survival in the total group of patients (n = 113)
О завершили
+ цензурированы
1,2 1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
0
10
15
20 25 30
Время, мес.
35
40
45
Рис. 6. Выживаемость без прогрессирования в общей группе больных (n = 113)
Fig. 6. Progression-free survival in the total group of patients (n = 113)
больных на 12, 18, 24 и 36 мес. составили 88, 82, 78 и 64 % соответственно, а показатели ВБП — 61, 57, 54 и 40 % соответственно (рис. 5 и 6).
При сравнении данных по ОВ и ВБП в группах ЛХ и НХЛ была выявлена тенденция к улучшению показателя ОВ в группе ЛХ и показателя ВБП в группе НХЛ (рис. 7 и 8).
0
5
5
ложнение сепсиса, 3 — острая кардиотоксичность). Общий показатель летальности за период наблюдения составил 23 % (п = 26). Причины летальных исходов: 13 (50 %) пациентов — прогрессирование основного заболевания, 4 (15,4 %) — кардиотоксич-ность, 3 (11,6 %) — сепсис, 2 (7,7 %) — кровотечение, 1 (3,8 %) — отек легких в период проведения лучевой терапии, 2 (7,7 %) — пульмонит во время проведения иммунотерапии и 1 (3,8 %) — послеоперационные осложнения, не связанные с основным заболеванием (холецистэктомия) (рис. 3 и 4).
Показатели общей выживаемости
и выживаемости без прогрессирования
Были проанализированы показатели общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогресси-рования (ВБП) как в общей группе больных, так и в группах с ЛХ и НХЛ. Показатели ОВ для всей когорты
ОБСУЖДЕНИЕ
Приведенные в работе результаты представляют первый российский опыт по использованию оригинального режима кондиционирования перед аутоТГСК.
При анализе результатов I фазы исследования не было выявлено проявлений дозолимитирующей токсичности, у всех больных отмечено приживление аутотрансплантата. Это позволило зафиксировать дозу бендамустина 200 мг/м2, вводимую в Д-6 и Д-5. Ранняя посттрансплантационная летальность (до Д+30) составила 3,6 %. Таким образом, можно сделать заключение об относительной безопасности схемы ВеЕАС как режима кондиционирования перед аутоТГСК.
При оценке гематологической токсичности полученные медианы показателей гемограммы соответствуют международным данным других, наиболее
О завершили
+ цензурированы
О завершили
+ цензурированы
3
\о О
¡2 0,7
и о
0,< 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1
S--+-H
i ** 111 " 1 '.С » -н-н- ,1,111,
-Ц *н- - ******
1
-
- НХЛ, -ЛХ, n = 41 72
10
15
20 25 30 Время, мес.
35
40
о ü с
m
е
vo м
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
-п
b-1 III -- -Н-++Н- -н- +++
-
НХЛ, n ЛХ, n = = 41 72
45
10
15
20 25 30
Время, мес.
35
40
45
Рис. 7. Общая выживаемость в группах больных с лимфомой Ходжкина (ЛХ) и неходжкинскими лимфомами (НХЛ) (F-крите-рий Кокса, p = 0,053)
Fig. 7. Overall survival in the groups of patients with Hodgkin's (ЛХ) and non-Hodgkin's (НХЛ) lymphomas (Cox F-test, p = 0.053)
Рис. 8. Выживаемость без прогрессирования в группах больных с лимфомой Ходжкина (ЛХ) и неходжкинскими лимфомами (НХЛ) (F-критерий Кокса, p = 0,4)
Fig. 8. Progression-free survival in the groups of patients with Hodgkin's (ЛХ) and non-Hodgkin's (НХЛ) lymphomas (Cox F-test, p = 0.4)
0
5
0
5
часто используемых режимов кондиционирования, таких как BEAM и CBV [4, 6, 11-13]. Результаты анализа негематологических осложнений в целом показали относительно низкую частоту III—IV степени токсичности. Однако отдельного внимания заслуживает острая кар-диотоксичность, послужившая причиной летального исхода у 3 пациентов. Не исключено, что это результат использования циклофосфамида в составе режима.
Рассматривая противоопухолевую эффективность режима кондиционирования BeEAC, следует отметить, что частота полных ответов после аутоТГСК возросла с 51,3 до 62,9 % в течение 100 дней после трансплантации. Общая частота прогрессирования и рецидивов за период наблюдения (медиана 26 мес.) составила 41,6 % (n = 47). При анализе данной группы пациентов выявлена взаимосвязь числа линий химиотерапии с эффектом после аутоТГСК. Частота прогрессиро-вания и рецидивов заболевания была значимо выше у пациентов с максимальным числом линий (> 4) предшествующей терапии (см. табл. 8). Доля больных с прогрессированием или рецидивами заболевания в этой подгруппе составила 50 %. Важно также отметить, что большинство рецидивов возникало в ранние сроки после выполнения трансплантации: медиана времени до рецидива/прогрессирования составляла всего 6 мес. Выявленная в нашем исследовании корреляция количества линий химиотерапии перед ауто-ТГСК с частотой достижения полных ответов после трансплантации и продолжительностью ремиссии подтверждается и литературными данными [14—17].
Показатели 1-, 2- и 3-летней ОВ составили 88, 78 и 64 % соответственно. Как уже отмечалось, у большинства больных рецидивы или прогрессирование возникали в течение 1-го года после выполнения трансплантации. Соответственно показатель 1-летней ВБП составил 61 %. В последующем темп рецидиви-рования снижался, достигая к концу 2-го года 54 %, а к концу 3-го года — 40 % с выходом на плато.
Сравнение показателей выживаемости в зависимости от гистологического диагноза (ЛХ или НХЛ) выявило разнонаправленные тенденции. Отмечена тенденция к улучшению показателя ОВ в группе ЛХ и показателя ВБП в группе НХЛ. Интересно, что данные G. Visani и соавт. свидетельствовали о значимо лучшем показателе безрецидивной выживаемости в подгруппе НХЛ в сравнении с подгруппой ЛХ. Итальянские коллеги объясняли этот факт малым числом пациентов с ЛХ (п = 15), включенных в исследование [8]. В нашей ситуации объяснение, скорее всего, в разном объеме предшествующей терапии у пациентов с ЛХ и НХЛ. Пациенты с первично-рефрактерным течением или рецидивами НХЛ в России, как правило, быстрее получают ВДХТ и аутоТГСК. Соответственно доля рецидивов после трансплантации в группе НХЛ оказалась ниже (но статистически незначимой). Что касается тенденции к улучшению ОВ в группе ЛХ, то ее можно объяснить общеизвестным фактом о том, что пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ЛХ живут в целом дольше, чем пациенты с рефрактерными/рецидивирующими агрессивными НХЛ. И даже более высокая частота рецидивов после трансплантации при ЛХ может в итоге не оказывать существенного влияния на показатель ОВ ввиду «менее агрессивного» течения ЛХ в сравнении с НХЛ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВДХТ и аутоТГСК остаются методом выбора при ряде онкогематологических заболеваний. Однако в настоящее время отсутствуют данные о том, какой из режимов является наиболее эффективным и безопасным при ЛХ и НХЛ. Схема ВеЕАС продемонстрировала относительную безопасность при ее использовании в качестве режима кондиционирования при злокачественных лимфопролиферативных
заболеваниях. Необходимо дальнейшее накопление данных для окончательной оценки эффективности режима и проведения ретроспективного сравнительного анализа с другими режимами кондиционирования при лимфомах.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: В.О. Саржевский, В.Я. Мельниченко, А.А. Самойлова.
Сбор и обработка данных: А.А. Самойлова, В.О. Саржевский, В.Я. Мельниченко, Н.Е. Мочкин, Ю.Н. Дубинина, В.С. Богатырев.
Предоставление материалов исследования: все
авторы.
Анализ и интерпретация данных: В.О. Саржевский, В.Я. Мельниченко, А.А. Самойлова. Подготовка рукописи: А.А. Самойлова, В.О. Саржев-ский, В.Я. Мельниченко.
Окончательное одобрение рукописи: все авторы.
flMTEPATYPA/REFERENCES
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2019. CA: A Cancer J Clin. 2019;69(1):7-34. doi: 10.3322/caac.21551.
2. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540-5. doi: 10.1056/nejm199512073332305.
3. Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al. Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol. 2009;27(36):6101-8. doi: 10.1200/ JCO.2009.22.2554.
4. Schouten HC, Qia n W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. 2003;21(21):3918-27. doi: 10.1200/JC0.2003.10.023.
5. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под ред. И.В. Поддубной, В.Г. Савченко. М.: Буки Веди, 2018. 155 с.
[Poddubnaya IV, Savchenko VG, eds. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu limfoproliferativnykh zabolevanii. (Russian clinical guidelines on diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders.) Moscow: Buki Vedi Publ.; 2018. 155 p. (In Russ)]
6. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haemotol. 2012;158(3):355-62. doi: 10.1111/j.1365-2141.2012.09174.x.
7. Carreras E, Dufour C, Mohty M, Kroger N. (eds.) The EBMT Handbook. Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. Springer International Publishing; 2019. 702 р. doi: 10.1007/978-3-030-02278-5.
8. Visani G, Malerba L, Stefani PM, et al. BeEAM (bendamustine, etoposide, cytarabine, melphalan) before autologous stem cell transplantation is safe and effective for resistant/relapsed lymphoma patients. Blood. 2011;118(12):3419-25. doi: 10.1182/blood-2011-04-351924.
9. Chantepie SP, Garciaz S, Tchernonog E, et al. Bendamustine-based conditioning prior to autologous stem cell transplantation (ASCT): Results of a French multicenter study of 474 patients from LYmphoma Study Association (LYSA) centers. Am J Hematol. 2018;93(6):729-35. doi: 10.1002/ajh.25077.
10. Carella AM, Santini G, Giordano D, et al. High-Dose Chemotherapy and Non-Frozen Autologous Bone Marrow transplantation in Relapsed Advanced Lymphomas or Those Resistant to Convential Chemotherapy. Cancer. 1984;54(12):2836-9. doi: 10.1002/1097-0142(19841215)54:12<2836::aid-cncr2820541203>3.0.co;2-r.
11. Caballero MD, Rubio V, Rifon J, et al. BEAM chemotherapy followed by autologous stem cell support in lymphoma patients: analysis of efficacy, toxicity and prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 1997;20(6):451-8. doi: 10.1038/ sj.bmt.1700913.
12. Jo JC, Kang BW, Jang G, et al. BEAC or BEAM high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin's lymphoma patients: comparative analysis of efficacy and toxicity. Ann Hematol. 2008;87(1):43-8. doi: 10.1007/s00277-007-0360-0.
13. Shi Y, Liu P, Zhou S, et al. Comparison of CBV, BEAM and BEAC high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation in non-Hodgkin lymphoma: Efficacy and toxicity. Asia-Pacific J Clin Oncol. 2017;13(5):e423-e429. doi: 10.1111/ajco.12610.
14. Sureda A, Constans M, Iriondo A, et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin's lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol. 2005;16(4):625-33. doi: 10.1093/annonc/mdi119.
15. Rauf MS, Maghfoor I, Elhassan TAM, Akhtar S. High-dose chemotherapy and auto-SCT for relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma patients refractory to first-line salvage chemotherapy but responsive to second-line salvage chemotherapy. Med Oncol. 2015;32(1):388. doi: 10.1007/s12032-014-0388-7.
16. Vose JM, Rizzo DJ, Tao-Wu J, et al. Autologus transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma in first relapse or second remission. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10(2):116-27. doi: 10.1016/j.bbmt.2003.09.015.
17. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al. Autologous Transplantation for Diffuse Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma in Patients Never Achieving Remission: A Report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol. 2001;19(2):406-13. doi: 10.1200/jco.2001.19.2.406.
