CC BY
66
УДК 616.72-002
К- К¥НАНБАЙ, а.б. СЕЙДАНОВА, Н.Е. ЕСМАХАНОВА, С.С. БАЙГУЛОВА
С.ЖАсфендияров атындагы Цазац ¥лттъщ Медициналыц Университетi Клиникалыц фармакология жэне фармакотерапия кафедрасы
БЕЙ1МД1Л1К ГЕНДЕР1
^азiргi тацда медицинада генетика мэселелерне квп квцл бвлнуде. Жаца ДН^-технологиялардыц пайда болуы адамныц геномын терец зерттеп, олардыц взара ерекшелiктерiн, квптеген ауруларга деген тулгалыц бешмдшктерш аныцтауга MYMкiндiк бередi. Эрбiр адамныц «бешмдшк гендерш» танып блу оныц туцым куалайтын, мультифакторлы, обырлыц жэне басца да цауiптi ауруларга шалдыгу цаупт болжауга MYMкiндiк береди соган сэйкес жеке тулгалыц геномныц сипаттамасына карай ем тагайындауга жагдай жасайды. Мацалада медицина саласында «бешмдшкгендерш» зерттеудiц мацыздылыгы царастырылган. Tyumdi свздер: «бешмдшк гендерi», мультифакторлы аурулар, триггерлiк-гендер, пайдалы полиморфизм.
Зерттеу максаты: Бешмдтк гендерш аныктаудыц мацыздылыгын керсету ар;ылы генетика саласында осы багыттагы зерттеулерд дамыту.
Зерттеу эдйтерк Каза;станда ¥лтты; биотехнологиялар орталыгыныц зертханасында ауруларга генетикалы; бешмдткт зерттеу журпз^де, солардыц Мнде сут безiнiц обыры, колоректальды обыр, остеопороз,журек -;антамыр ауруларына кеп кецiл белiнiп отыр. Жаца зерттеулер M.tuberculosis-ке дэрiлiк тезiмдiлiктi, варфарин фармакогеномикасын аныцтауга багытталган. Соцгы жылдары бейiмдiлiк гендерiнiц мацыздылыгы галымдар арасында цызыгушылывда ие та;ырыптардыц бiрiне айналып отыр.Бул мэселелер екi жобада ;аралады, бiрi Л.Ковалли-Сфорстыц басшылыгымен «Адам гешнщ кептYрлiлiгi » та;ырыбында болса, бiрi АКШ-тагы сырт;ы орта гигиенасы ¥лтты; институттыц терагасы К.Олденнiц басшылыгымен курылган «Сыртцы орта жэне адам геномы» атты жобасы.
Бiрiншi жобаныц зерттеулерi адам пайда болуыныц фундаментальды гылыми мэселелерi, нэйлдер мен этникалы; топтар TYзiлуi, антропология, тарихи лингвистика мэселелерше багытталган. Ал, К.Олденнщ жобасыныц ма;саты цолданбалы сипат;а ие, ол жеке адамдардыц сырт;ы цолайсыз факторларга,сонымен ;атар дэрiлiк заттарга (фармакогенетика) деген сезiмталдыFы мен тезiмдiлiгi (экогенетика) туралы керiнiске ие. Осы зерттеулер барысында «бешмдкшк гендерЬ» ( "predisposing genes") бар екендМ жешнде TYсiнiк пайда болды. «Бешмдтк гендерЬ» дегенiмiз не? Оларды зерттеудiц неге кереп бар? Бундай зерттеулер адамдар мен адамзат;а не бередi?
Сонымен, «бешмдтк гендерЬ» дегенiмiз не? Бул тургыда «Адам геномы» атты Халыцаралык; багдарламаныц жетекшiсi Ф.Коллинс былай дейда: « Эр адам генетикалы; тургыда кемшiлiксiз емес. Соцгы жылдардагы генетикалы; тесттер нэтижесiнде эр адамда ;андай да бiр ауруга бейiмдейтiн мутация бар екендМ аныцталды». Ягни, «бешмдкшк гендерЬ» - бул туа сала жэне туганнан кейiн де болатын мутантты аллелдер, алайда олар ;олайсыз жагдай туганда ;андай да бiр аурудыц дамуына эсер етедi. Коздырушы факторлардыц табигатына байланысты оларды «сыртцы орта гендерше» немесе ;олайсыз факторлар жиынтыгы нэтижесiнде паталогиялы; YPДiс тудыратын триггерлiк-гендерге жат;ызады. Моногендi аурулардыц дамуына курылым генде мутацияныц болуы жетюлшт болса, бул ауруларга,ягни мультифакториальды TYрiне генетикалы; факторлармен ;оса, экзогендi факторлардыц болуы мацызды. «Сырткы орта гендерЬ
Адам агзасында ксенобиотиктердiц детоксикациясы арнайы ферменттi жуйе мен «дэрiлiк-метаболиздеушi знзимдер» атауына ие болган рецепторлар ар;асында ЖYретiнi белгiлi. Детоксикация урдiсi 2сатыдан турады. Алгашцыда агзага тускен бетен цосындылар (канцерогендер, дэрiлер, ендiрiс улары,т.б.) цитохром Р450 тобыныц ферменттерi немесе микросомальды эпоксид-гидролазалар (mEPOX) кемепмен цысца гумырлы электрофильды аралы; метаболиттерге
айналады,булардыц генотоксикалык касиет бар (1сатысы). Кейiн бул аралык метаболиттер глутатионтрансфераза (GSTM), УДФ-глюкуронсульфотрансферазалар (UDF), N-ацетилтрансферазалар (NAT) тобындагы ферменттер K0MerÏMeH токсикалык емес суда еритiн 0нiмдерге айналады да, агзадан шыгарылады (2сатысы). К^рп тацда 200ден астам «сырткы орта гендерЬ» белгiлi. Генетикалык зерттеулер бул гендердщ аллелдерiнiц полиморфизмi популяция мен этника арасында TYрлi болатынын дэлелдеп отыр, осыган байланысты оларда eмiр CYPУ салттары, тамактануы ерекшеленедi. Детоксикацияга катысатын ферменттер тобында мутантты изоформалар аныкталды, олардыц кызмет калыпты аллелдерге Караганда бузылган болуы MYMкiн. Кешннен аныкталганы бойынша, бул Кызметi толы; емес аллелдер сырткы колайсыз факторлар себебшен дамыган аурулары бар адамдар арасында жшрек кездеседi екен. Осындай аллелдерi бар гендердi «бетмдШк гендерЬ» ретiнде карастыруга болады. Мысалы, глутатион-S-трансферазасыньщ тольщ емес (нвлдiк) аллелi бар генотип екпе рагы, созылмалы обструктивтi бронхит жэне Куы;тыц рагы бар адамдарга тэн болып шы;ты. Осындай генотиптегi адамдарда алкоголизм фонында бауыр циррозы жиi дамиды. GSTPi гешнщ бузьютан аллелi бар гомозиготты жеке адамдардыц TYрлi iсiктерге, соныц iшiнде терi обырына , тшл Паркинсон ауруына бейiмдi екендiгi аныкталды.
Соцгы кезде GSTM1 генiнiц эндометриоз дамуында Yлесi бар екендiгi аныкталды. Маймылдарга ЖYргiзiлген тэжiрибелерде оларга диоксиннщ субтоксикалык дозасын енгiзiп, эндометриоз моделi алынды. Бул бiздi Ресейдiц солтYCтiк-батыс аймагындагы адамдар мен эндоменриозы бар наукастардагы ксенобиотиктердiц детоксикациясына Катысатын бiрнеше гендердiц аллелдi полиморфизмiн зерттеуге ынталандырды. Оверн университетi мамандарымен бiрiге жасалган зерттеуде аныкталганы -1саты гендершщ популяциялы; аллелдiк жиiлiгi (P4501A1 жэне mEPHX) наукастарда, Ресей жэне Франция халкында айырмашылыктар табылмад^1. Глутатион-S-трансфераза гешнщ нелдш аллелi Франциядагы эндометриозы бар наукастардыц 80%-да жэне Ресейде 56%-да табылд^1. Глутатион-S-трансферазасыныц дефицитi, NAT-2 элйз аллелi бар наукастард^1ц иммуномодулдеушi емге сезiмтал еместiгi аныкталды, ал калган топта ем тшм,щ ЖYрiп жаткан едi. Осы зерттеулер бiр жагынан эндометриозд^1ц этиологиясында сырткы колайсыз факторлардыц релш аныктаса, бiр жагынан GSTM 1 жэне NAT-2 гендершщ аллелдерi аурудыц дамуына жэне емнiц ттмдШгше эсер ететiнiн дэлелдедi. Демек, бундай аллелдердщ скринингi эндометриозга бейiмдiлiгi бар эйелдерда аныктап, олард^1ц емдеу тактикасын жоспарлауга MYMкiндiк бередi. Корыта келгенде, бYгiнде негiзделген маглуматтарга CYЙене отырып, сырткы орта гендерiнiц кейбiреулерi онкологиялык (сYT безiнiц рагi,0кпе рагi, куык рагi,т.б.) жэне онкологиялык емес аурулардыц (созылмалы обстуктив^ бронхит, екпе эмфиземасы, эндометриоз, Паркинсон ауруы,т.б.) дамуына эсер ететшш толык айтуга болады.
Мультифакторлы аурулардьщ триггерлж-гендерь
Мультифакторлы аурулардыц дамуына алып келетш реттеушi генетикалы; механизмдердiц бузылысы тек «сырт;ы гендердщ» функциональды толы; емес аллелдердщ себебiнен гана емес, сонымен катар клеткалы; гомеостазды реттеушi гендер немесе курылымды гендердiц мутациясына да байланысты. Бул гендердi 6Í3 мультифакторлы аурулардьщ триггерлi-гендерi деп атаймыз. Буларга онкогендердi, супрессор гендерiн(мысалы р53) жаткызамыз, олардыц мутациясы тиiстi онкогендердi белсендендiрiп, метаболикалы; реакциялар тiзбегiн iске косады да, нэтижесiнде жасуша трансформациясы болады. Ондаган осындай гендерге ауруга бетмдейтш колайсыз аллелдi нускалар аныщталынган. Бiрнешеуiн карастыра кетейiк, мысалы, ДЗвитамин рецепторыныц генi 9экзонда полиморфизммен ерекшеленедi, тшт 16% а; адамдар- осы геннщ толы; емес аллелi бар гомозиготалар. Дэл осы адамдарда остеопороз жт кездеседi. Эсiресе, менопауза
жэне постменопауза кезещндеп эйелдерге тэн. Кеп елдерде остеопорозга байланысты сыныщтар жиi кездеседъ ¥лыбританияда жыл сайын 50мыц ортан жШк мойныныц сынуы жэне 40мыц омырт;а сынуы тiркеледi екен, солардыц K0пшiлiгi остеопороз нэтижесiндегi суйек сынгыштыгына байланысты. Клиникалы; белгiлер пайда болганга дейiн остеопорозга бейiмдiлiктi генетикалы; аньщтау тиiмдi алдын алуга жол ашады. Мультифакторлы аурулардыц триггерлiк-генiнiц тагы бiр мысалы- адренорецептор геш(АР) . АР-гешнщ 0нiмi тестостерон мен дегидротестостеронмен байланыса отырып, куыщасты безiнiц жасушаларыныц б0лiнуiн реттеуге ;атысады. АР гешнщ жогары белсендiлiгi бар, ягни аз ;айталанатын CAG YШнуклеотидтерi бар адамдарда куык;асты безiнiц к;атерлi iсiгi жшрек дамиды. Сырт;ы орта гендерi мен триггерлш-гендердщ полиморфизмдерiнiц ;андай ауруларга бетмдейтшш кестеден керуге болады.
ГЕН Мутация/ полиморфизм Б1ршшШк акау Ауру
GSTM 1 del За;ымдану детоксикацияныц 2сатысында 9кпе обыры, созылмалы бронхит, эндометриоз
NAT-2 За;ымдану детоксикацияныц 2сатысында Сут безшщ обыры
NAT-2 Exon 3 T-C Tyr.-Hist. За;ымдану детоксикацияныц 1сатысында Созылмалы пневмония, 0кпе эмфиземасы, бронхиальды астма
NAT-2 Exon 7 A-G Ile-Val За;ымдану детоксикацияныц 1сатысында 9кпе обыры
ГЕН Мутация/ полиморфизм Б1ршш1лж акау Ауру
MTHFR 677 C-T (A-V) гомоцистеинемия ЖИА,атеросклероз
VDR-3 Exon 9 T-C (I-I) мРНК-ныц азаюы Остеопороз
ACE Del 287bp Alu intr.16 Фермент белсендiлiгiнiц жогарылауы Миокард инфаркты
ApoE Del 287bp Alu intr.16 Гиперлипопротеинемия Атеросклероз
CC16 A38G СС16секреторлы белоктыц жумысыныц бузылуы Бронхиальды астма
TGF-alfa Ban H1 ex V1-A1,A2 Тiркесудыц бузылысы Бет суйепшц туа бггкен а;ауы
Жогарыда айтылган гендердiц барлыгы ;андайда бiр ауруга бейiмдейдi, алайда мутациялы; гендердiц сирек жагдайда болсын пайдалы жа;тары бар. Мэселен, Жерорта тещзшщ мацындагы елдерде ора;тэр!з,щ анемия жиi кездесетiнi белгШ, олардагы мутациялы глобиндi гендер
гетерезиготтарда малярияга ;арсы ;органыс бола алады. Мундай полиморфизм муковисцидоз генiне де ;атысты. Мутациялы; CFTR генi бар гетерезиготтар холералы; токсиндерге ете тезiмдi болып келедi.
9те ;аушт инфекциялардыц бiрi - ЖИТС-ты HIV тудырады. Инфицирленген адамдардыц бiр тобында ауру ете баяу дамыса, кейбiреулерi тац;аларлык; T0зiмдiлiкке ие. Бул 0згерiстер CCR-5генiндегi (мембранды белокты ешм) мутацияга байланысты (32 жуп нуклеотидтердщ делециясы). Осы акуыздыц болмауынан вирустыц жасушага юру гомозиготтарда темендесе,
гетерозиготтарда MYЛдем болмайды. Бiз Ресей мен ТМД
елдершдеп н0лдiк аллелдiц кездесу жиiлiгiн аныктадык: орыстар мен татарларда - 25 %, 0збектерде - 15%, ;аза;тар, эзербайжандар, уйгырлар мен тувалы;тарда - 10% дешн. Грузиндерде бул аллель 0те сирек кездеседi, ягни HIV вирусыныц жалпы таралуы кезiнде осы халы; ец к0п зардап шегед деген с0з. Демек,осы н0лдiк аллелд ерте аны;тау ЖИТС пандемиясы кезецшде популяция аралы; ерекшелiктердi аны;тауда мацызды.
К^аза;станда ¥лтты; биотехнологиялар орталыгыныц зертханасында ауруларга генетикалы; бейiмдiлiктi зерттеу журпз^де, солардыц iшiнде сут безiнiц обыры,колоректальды обыр, остеопороз, журек-;антамыр ауруларына к0п к0цiл б0лiнiп отыр. Жаца зерттеулер M.tuberculosis-ке дэрiлiк т0зiмдiлiктi, варфарин фармакогеномикасын аныщтауга багытталган.
Цорытынды:
К^аза;стан дамыган 50елдер ;атарында. Осындай Yлгiлi елдщ эрi ;арай ГYЛденiп дамуы сауатты, ецбек;ор хал;ы мен болаша; урпагыныц ;олында. Солай екен, ;аза; халн;ыныц денi сау болып, дYHиеге дет сау урпа; экелу Yшiн, генетика саласы к0птеген ;;ызметтер ат;аруы шарт. Гендер полиморфизмiн терецiрек зерттеп, жеке геномды;
сипат;а ие емдеудi мецгеруде,сол ар;ылы к0птеген аурулардыц алдын алуга багытталган шараларга Денсаулы; са;тау министрлшнщ к0бiрек к0цiл б0лiп, осы багытты ;олга аларына сенiмiмiз мол. Генетикалы; паспортты зацдастыру болашагы халы; ;алаулылары-мэжiлiс пен сенат депутаттарыныц ;узырында.
ЭДЕБИЕТТЕР Т1З1М1
1 БаевА.А. Геномчеловека // Природа. - 2005. - NЪ4. - С.64-67.
2 Harding R.M., Sajantila A. // Nature Genet. - 2008. - V.18. - P.307-308.
3 Brown P.O., Hartwell L. // Ibid. - P.91-93.
4 Canis M., Lob F.H., Wattier A. et al. Endometriosis: Current understanding and management. - Oxford: 2005. - P.168-181.
5 Meyer U., Zanger U.M. // Ann Rev. Pharmacol. - 2007. - V.37. - P.269-297.
6 Асеев М.В., Шауи А., Дин М., БарановЪВ.С. // Генетика. - 2007. - Т.33. - N 12. - С.1724-1726.
К.КУНАНБАЙ, А.Б. СЕЙДАНОВА, Н.Е. ЕСМАХАНОВА,С.С.БАЙГУЛОВА
Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии
ГЕНЫ ПРЕДРОСПОЛОЖЕННОСТИ
Резюме: Все большее внимание привлекает проблема разнообразия генома человека, то есть генетического полиморфизма.Генетическая предрасположенность - генетическая аффектация, которая влияет на фенотип отдельного организма в пределах разновидности или населения, но по определению что фенотип может также быть изменен условиями окружающей среды. В остальной части населения условия не могут иметь того эффекта. Генетическое тестирование в состоянии идентифицировать людей, которые генетически предрасположены к определенным проблемам со здоровьем. Ключевые слова: «Гены предросположенности»,мультифакторные болезни, триггер-гены, полезный полиморфизм.
K.KUNANBAI, A.B. SEIDANOVA, N.E. YESMAKHANOVA, S.S.BAIGULOVA
S.D. Asfendiyarov Kazakh National Medical University Department of clinical pharmacology and pharmacotherapy
PREDISPOSITION GENES
Resume: More attention are attracted by a problem of a variety of a genome of the person, that is genetic polymorphism .A genetic predisposition is a genetic affectation which influences the phenotype of an individual organism within a species or population but by definition that phenotype can also be modified by the environmental conditions. In the rest of the population, conditions cannot have that effect. Genetic testing is able to identify individuals who are genetically predisposed to certain health problems. Keywords: predisposition genes, multyfactory desease, trigger-genes, useful polymorphism
