CC BY
416
С.В. МОРОЗОВА2, В.А. ПАРФЕНОВ1, М.В. ЗАМЕРГРАД1
1 Клиника и кафедра нервных болезней и нейрохирургии, 2 Клиника и кафедра болезней уха, горла и носа Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
БЕТАГИСТИН ПРИ ВЕСТИБУЛЯРНОМ
ГОЛОВОКРУЖЕНИИ
И ПОСТМАРКЕТИНГОВАЯ НАБЛЮДАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА VIRTUOSO
Обсуждаются особенности вестибулярного головокружения, клинические проявления распространенных заболеваний, проявляющихся головокружением. Отмечается эффективность, безопасность и хорошая переносимость применения бетагистина гидрохлорида (Бетасерк) при различных заболеваниях, проявляющихся вестибулярным головокружением. Представлен дизайн наблюдательной программы по оценке эффектов препарата Бетасерк у пациентов с головокружением в рутинной клинической практике (исследование VIRTUOSO). Отмечается, что результаты исследования помогут дополнительно оценить эффективность и безопасность Бетасерка и определить, при каких заболеваниях препарат чаще всего используется в России и Украине.
Ключевые слова: вестибулярное головокружение, бетагистина гидрохлорид, Бетасерк, исследование VIRTUOSO
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ВЕСТИБУЛЯРНОГО ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ - АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА МЕДИЦИНЫ
Головокружение - одна из самых распространенных причин обращения пациентов к врачам общей практики, неврологам и оториноларингологам [1-3]. Вестибулярное головокружение представляет собой ощущение мнимого вращения или движения (вращения, кружения, падения или раскачивания) окружающих предметов или самого пациента в пространстве; оно часто сопровождается тошнотой, рвотой, нарушением равновесия и нистагмом. Выбор оптимального лечения при головокружении - непростая задача, которую решают врачи самых разных специальностей в повседневной клинической практике. В нашей стране пациенту с головокружением врачи назначают большое число самых различных ЛС [3, 4]. Однако нередко эффективность препаратов для лечения головокружения остается недостаточно доказанной, препараты назначаются по шаблону или формальному принципу, не достигается положительный результат от лечения. Бетагистина гидрохлорид (Бетасерк) - одно из немногих ЛС, эффективность которого показана при многих заболеваниях, проявляющихся вестибулярным головокружением, по данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [1-3].
Головокружение возникает при повреждении вестибулярной системы на периферическом или центральном уровне. Периферический отдел вестибулярной системы представлен лабиринтом внутреннего уха и вестибулярной частью пред-дверно-улиткового нерва, а центральный - вестибулярными ядрами ствола мозга и их многочисленными связями с другими отделами центральной нервной системы.
Среди наиболее распространенных заболеваний, сопровождающихся повреждением периферического отдела вестибулярного анализатора, встречаются доброкачественное парок-
сизмальное позиционное головокружение (ДППГ), болезнь Меньера и вестибулярный нейронит [1-3]. Центральные отделы вестибулярного анализатора повреждаются при инсульте или транзиторной ишемической атаке (ТИА) в вертебрально-базилярном бассейне, мигрени, рассеянном склерозе, опухолях задней черепной ямки. Более редкими причинами повреждения периферического отдела вестибулярного анализатора могут быть акустические и барометрические травмы внутреннего уха, инфаркт лабиринта, нейроваскулярная компрессия вестибулярного нерва, перилимфатическая фистула.
Головокружение при повреждении центральных отделов вестибулярного анализатора, как правило, сопровождается другими очаговыми неврологическими симптомами, такими как двоение в глазах, расстройства глотания, нарушение чувствительности и парезы [1-3]. Исключение составляет мигрень (при которой головокружение обычно сопровождается характерной головной болью, но иногда может возникать изолированно) и редкие формы инсульта с поражением ограниченной зоны мозжечка (в области флоккулюса).
Головокружение при заболеваниях периферической вестибулярной системы обычно возникает изолированно или, что реже, сопровождается расстройствами слуха. Очаговые неврологические симптомы не характерны. Периферическим вестибулярным расстройствам свойственны более или менее выраженные вегетативные проявления: тошнота, многократная рвота, повышение или падение артериального давления, гипергидроз, бледность. Многие заболевания периферического отдела вестибулярного анализатора протекают хронически и, следовательно, сопровождаются рецидивирующим головокружением.
БЕТАГИСТИНА ГИДРОХЛОРИД (БЕТАСЕРК) ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГОЛОВОКРУЖЕНИЯ
Бетагистина гидрохлорид (Бетасерк) применяется при лечении многих заболеваний вестибулярной системы.
Бетагистина гидрохлорид впервые был зарегистрирован в 1968 г. в Канаде и к настоящему времени одобрен более чем в 115 странах для лечения болезни Меньера и многих других вестибулярных расстройств, сопровождающихся головокружением.
Эффективность бетагистина гидрохлорида при головокружении связывают с улучшением кровотока во внутреннем ухе, что обусловлено его взаимодействием с Н1-рецепторами, благодаря которому происходит расширение сосудов внутреннего уха. Кроме того, улучшение микроциркуляции, а также стабилизацию проницаемости капилляров, нормализацию давления эндолимфы в лабиринте и улитке связывают с опосредованным влиянием бетагистина гидрохлорида на НЗ-рецепторы [5].
Важный эффект бетагистина гидрохлорида - способность ускорять вестибулярную компенсацию. Эта способность была продемонстрирована не только в экспериментальных исследованиях на животных, но и в клинических плацебо-контролируемых исследованиях [5, 6]. Стимуляция вестибулярной компенсации, по-видимому, обусловлена блокадой под влиянием бетагистина гидрохлорида гистамино-вых ^-рецепторов, расположенных в центральной нервной системе. В результате модулируется активность вестибулярных ядер ствола мозга, что и способствует вестибулярной компенсации.
Влияние бетагистина гидрохлорида на микроциркуляцию внутреннего уха, давление эндолимфы в перепончатом лабиринте и вестибулярная компенсация делают целесообразным назначение этого препарата для профилактики болезни Меньера и ускорения восстановления при любом повреждении вестибулярного анализатора как на периферическом, так и на центральном уровне [5, 6]. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Италии и включавшем 144 пациента с вестибулярным головокружением вследствие болезни Меньера или ДППГ, было показано достоверное преимущество бетагистина гидрохлорида над плацебо в отношении снижения частоты, интенсивности и длительности повторных приступов головокружения [7]. Метаанализ 14 плацебо-контролируемых клинических исследований, посвященных изучению эффективности бетагистина гидрохлорида при вестибулярном головокружении различного генеза, показывает достоверный положительный клинический эффект его применения [8].
В рутинной клинической практике бетагистина гидрохлорид назначается перорально в дозе до 48 мг/сут в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Например, возможна комбинация бетагистина гидрохлорида с экстрактом Гинкго Билоба или с пирацетамом, которые также стимулируют вестибулярную компенсацию [9, 10]. Сравнение бетагистина гидрохлорида с другими ЛС, например с флунаризином, у пациентов, страдающих повторяющимся вестибулярным головокружением, показывает достоверное преимущество бетагистина гидрохлорида в отношении снижения функциональных нарушений, связанных с головокружением [11].
ОСНОВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕСЯ ВЕСТИБУЛЯРНЫМ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕМ, И ИХ ЛЕЧЕНИЕ
Доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение (ДППГ) - самое распространенное заболевание периферического отдела вестибулярного анализатора [1-3, 12-14]. Оно проявляется приступами вестибулярного головокружения, возникающими при изменении положения головы, например при перевороте в постели или наклоне. ДППГ обусловлено проникновением кристаллов карбоната кальция - отолитов - в один или несколько полукружных каналов лабиринта внутреннего уха. Отолиты свободно перемещаются внутри полукружного канала, вызывая патологическое раздражение ампулярного рецептора и, следовательно, головокружение. В покое, при неподвижной голове, отолиты не двигаются, а головокружение отсутствует.
Основу лечения ДППГ составляют специальные упражнения и лечебные маневры [1-3]. Цель лечения - удалить отолиты из полукружного канала, переместив их в преддверие лабиринта, где они уже не смогут вызвать головокружение. Эффективность лечебных позиционных маневров высока и, по разным данным, приближается к 90-100% [15]. Перед проведением лечебного позиционного маневра при ДППГ в качестве лекарственной терапии иногда назначаются вестибулярные супрессанты, что помогает пациенту легче перенести процедуру. Эффективность лечебных позиционных маневров повышается, если пациенту одновременно назначается курс лечения бетагистина гидрохлоридом [16].
■ Эффективность бетагистина гидрохлорида при головокружении связывают с улучшением кровотока во внутреннем ухе, что обусловлено его взаимодействием с H1-рецепторамиf благодаря которому происходит расширение сосудов внутреннего уха
Болезнь Меньера - идиопатическое заболевание внутреннего уха, характеризующееся периодическими приступами системного головокружения, шумом в ушах и развитием нейросенсорной тугоухости [1-3, 17-19]. Этиология заболевания не ясна, а патогенез объясняют формированием т. н. эндолимфатического гидропса - состояния, обусловленного повышением давления эндолимфы, заполняющей перепончатый лабиринт внутреннего уха. Приступы головокружения предположительно вызываются появлением дефекта в стенке перепончатого лабиринта и смешением разных по электролитному составу эндо- и перилимфы. Клиническая картина болезни Меньера характеризуется следующими четырьмя проявлениями: приступами системного головокружения, прогрессирующим снижением слуха, флюктуирующим шумом в ухе и ощущением распирания или давления в ухе. Приступ головокружения продолжается до нескольких часов, сопровождается тошнотой и рвотой, возникает в любое
время суток. Предвестниками приступа в некоторых случаях бывает усиление шума и ощущения распирания в ухе. Заболевание имеет хроническое течение. Со временем снижение слуха нарастает, а приступы становятся реже и могут совсем прекратиться.
■ Влияние бетагистина гидрохлорида на микроциркуляцию внутреннего уха, давление эндолимфы в перепончатом лабиринте и вестибулярная компенсация делают целесообразным назначение этого препарата для профилактики болезни Меньера и ускорения восстановления при любом повреждении вестибулярного анализатора как на периферическом, так и на центральном уровне
Лечение болезни Меньера обычно сводится к назначению бессолевой диеты, применению диуретиков (например, аце-тазоламида или гидрохлортиазида) и бетагистина гидрохлорида [1-3, 17-19]. Стандартная доза бетагистина гидрохлорида составляет 48 мг/сут, однако есть данные об успешном применении больших доз этого препарата - до 480 мг/сут [20, 21]. Сопоставление разных доз Бетасерка показывает, что у пациентов с частыми приступами головокружения использование больших доз (144 мг/сут) приводит к более существенному снижению частоты приступов головокружения, чем применение обычных доз (48 или 72 мг/сут), при этом использование больших доз хорошо переносится [21].
Вестибулярный нейронит - третья по частоте причина периферического головокружения после ДППГ и болезни Меньера [1-3]. Заболевание проявляется приступом, как правило, очень сильного головокружения, тошнотой, рвотой, выраженными расстройствами равновесия. Острый период продолжается от нескольких часов до нескольких суток. Затем головокружение прекращается, но остается неустойчивость при ходьбе, которая сохраняется несколько недель, а в некоторых случаях - до нескольких месяцев.
Лечение вестибулярного нейронита в основном подразумевает использование симптоматических вестибулолитиче-ских и противорвотных средств в остром периоде заболевания. Важная роль в лечении вестибулярного нейронита принадлежит вестибулярной гимнастике, которую надо начинать как можно раньше, уже через 3-4 дня после начала заболевания. Бетагистина гидрохлорид в дозе 48 мг/сут способствует ускорению восстановления при вестибулярном нейроните.
Мигрень-ассоциированное головокружение протекает в виде приступов, которые характеризуются внезапным умеренным или тяжелым головокружением с тошнотой, иногда рвотой, светобоязнью, звукобоязнью и головной болью [1-3, 22-25]. Приступ продолжается от нескольких минут до нескольких часов, реже - более суток. Приступы рецидивируют, причем головная боль в некоторых случаях может отсутствовать. Шум или звон в ушах, снижение слуха не характерны.
Лечение приступа мигрень-ассоциированного головокружения состоит в использовании вестибулярных супрессантов и противорвотных средств, а для профилактики назначают те же ЛС, что и при лечении обычной мигрени: бета-адрено-блокаторы (пропранолол или метопролол), трициклические антидепрессанты (нортриптилин или амитриптилин), антагонисты кальция (верапамил), антиконвульсанты (вальпроа-ты, топирамат и ламотриджин), ацетазоламид [1-3, 24].
При инсульте или ТИА в вертебрально-базилярной системе головокружение редко бывает изолированным [1-3, 26]. Значительно чаще оно сопровождается другими очаговыми неврологическими симптомами, обусловленными поражением ствола мозга (например, диплопией, дисфагией или геми-парезом). Типичным примером такого заболевания может служить синдром Валленберга - Захарченко, при котором головокружение сопровождается альтернирующей болевой и температурной гипестезией лица, мозжечковой атаксией, синдромом Горнера, дисфагией, дисфонией и дизартрией [26].
Ведение пациентов с инсультом, одним из симптомов которого стало головокружение, проводится в соответствии с общепринятыми принципами ведения пациентов с инфарктом мозга или кровоизлиянием в мозг. Применяют антиги-пертензивные средства, при ишемическом инсульте - анти-тромботические средства и статины, в качестве симптоматического средства для уменьшения головокружения можно использовать бетагистина гидрохлорид по 48 мг/сут [26].
ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ПРЕПАРАТА БЕТАСЕРК У ПАЦИЕНТОВ С ВЕСТИБУЛЯРНЫМ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕМ В РУТИННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ПОСТМАРКЕТИНГОВАЯ НАБЛЮДАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА VIRTUOSO
В России и за рубежом накоплен достаточный клинический опыт, свидетельствующий о том, что двух- или трехмесячный курс лечения бетагистина гидрохлоридом по 48 мг/сут способствует ускорению вестибулярной компенсации у пациентов, имеющих вестибулярные нарушения различного генеза [1-3]. 30 лет назад эффективность бетагисти-на гидрохлорида при периферическом вестибулярном головокружении была доказана результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [27]. Однако остается неясным, насколько стойкими оказываются эффекты бетагистина гидрохлорида, поскольку исследований, оценивающих динамику состояния больных после окончания лечения бетагистина гидрохлоридом, не проводилось.
В настоящее время в нашей стране многим больным, страдающим повторяющимся периферическим вестибулярным головокружением, ошибочно ставится диагноз хронической сосудистой патологии головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатии, вертебрально-базилярной недостаточности или хронической ишемии головного мозга) [3, 4]. В большинстве случаев у этих пациентов имеются ДППГ, вестибулярный нейронит или болезнь Меньера. Обследование таких больных в специализированной клинике позволяет установить эти диагнозы, при этом часто удается существенно помочь пациенту, например с ДППГ, который длительно и безуспеш-
но лечится по поводу сосудистой патологии головного мозга [28]. Поэтому значительный интерес представляет анализ тех заболеваний, при которых чаще всего назначается бетагистина гидрохлорид (Бетасерк) в России и Украине в рутинной клинической практике.
Эти вопросы послужили поводом для организации постмаркетинговой наблюдательной программы по оценке эффектов препарата Бетасерк (бетагистина гидрохлорид) у пациентов с головокружением в рутинной клинической практике (исследование VIRTUOSO). Исследование было инициировано в 2012 г. Дизайн исследования VIRTUOSO подразумевает проспективное многоцентровое наблюдательное неинтервенционное постмаркетинговое исследование с участием субъектов одной группы без рандомизации и группы контроля.
В наборе пациентов принимают участие неврологи и оториноларингологи более 20 медицинских центров на территории России и Украины. В программу предполагается включить 310 взрослых пациентов, уже получающих лечение Бетасерком в соответствии с утвержденной инструкцией по применению препарата. Доза препарата назначается лечащим врачом индивидуально и может быть по необходимости скорректирована в ходе исследования.
Продолжительность наблюдательной программы для каждого пациента составляет два месяца на протяжении периода терапии препаратом Бетасерк и два месяца последующего наблюдения после завершения курса приема препарата.
В ходе исследования оцениваются изменение частоты приступов вестибулярного головокружения, а также динами-
ка сопутствующих симптомов, таких как звон в ушах, расстройства слуха, тошнота, рвота, слабость и головная боль. Кроме того, регистрируются диагнозы заболеваний, при которых пациентам был назначен Бетасерк.
Предполагается, что результаты исследования VIRTUOSO, публикация которых планируется в 2015 г., помогут еще раз оценить эффективность и безопасность бетагистина гидрохлорида при лечении вестибулярных заболеваний, сопровождающихся головокружением, а также установить, насколько стойким окажется эффект лечения. Кроме того, исследование покажет, при каких заболеваниях чаще всего используется Бетасерк в рутинной клинической практике. Все это в конечном итоге может способствовать составлению клинических рекомендаций по ведению пациентов с головокружением.
Близкое по дизайну исследование было проведено в Польше [29]. Оно показало эффективность, безопасность и хорошую переносимость применения бетагистина гидрохлорида (Бетасерка) у 980 пациентов; отмечено положительное влияние Бетасерка, по мнению как врачей, так и пациентов, в виде уменьшения выраженности головокружения, улучшения равновесия и снижения ощущения тошноты и позывов на рвоту. Эффективность лечения наблюдалась уже через 14 дней от начала применения Бетасерка.
Наиболее крупным исследованием в этом направлении стало OSVaLD (Observational Study in patients suffering from recurrent peripheral vestibulär Vertigo to Assess the effect of betahistine 48 mg/day on quality of Life and Dizziness symptoms), в которое было включено более 2 000 пациентов,
Бетасерк
Бетасери
Betaserc'
орт нальны бетап тин #
№1 среди назначений эачей
за исключением ся но выделяется ли
era
™$отяш(иат№1м öuo
НИ
чимать по 1-2 таблетки 3 раза s день. Hei пьпоу^-1 гтЛ^ше^^заядень. Таблет*
утю взависшютиотреатшналечение я топко через несколько нешь лечения. H
ав
я день. Таблетку ж гфиментм).Д<т шсцииналечение.}. оельлечения. Нащ
m
НШГ"
Ч^^шл^зшт: ООО «Эбботт Лэбораториз»
L^.aJSlS 1125171, Москва,
§„ Ленинградское ш.,16А, стр. 1 «ЮДОФ« Тел.: +7 (495) 258 42 80;
Й? *""*' II факс: +7 (495) 258 42 81
A Promise for Life
■ В настоящее время в нашей стране многим больным, страдающим повторяющимся периферическим вестибулярным головокружением, ошибочно ставится диагноз хронической сосудистой патологии головного мозга (дисциркуляторной энцефалопатии, вертебрально-базилярной недостаточности или хронической ишемии головного мозга). В большинстве случаев у этих пациентов имеются ДППГ, вестибулярный нейронит или болезнь Меньера
страдающих повторным периферическим вестибулярным головокружением [30]. Результаты этого многоцентрового исследования также показали эффективность и относительную безопасность применения бетагистина гидрохлорида
(Бетасерк) по 48 мг/сут в течение 3 мес. Отмечено уменьшение выраженности различных показателей головокружения и улучшения качества жизни пациентов на фоне приема Бетасерка. Значительная часть исследования была проведена в нашей стране, при этом полученные результаты не отличались от данных исследования в целом.
Таким образом, бетагистина гидрохлорид (Бетасерк) -одно из основных ЛС, которое применяется при вестибулярном головокружении, вызванном различными заболеваниями. В настоящее время накоплен большой клинический опыт использования Бетасерка, который показывает высокую эффективность, безопасность и хорошую переносимость. Результаты проводимого в настоящее время компанией «Эбботт Лэбораториз» исследования VIRTUOSO помогут дополнительно оценить эффективность и безопасность Бетасерка и определить, при каких заболеваниях препарат чаще всего используется в России и Украине. yi
Авторы благодарят компанию «Эбботт Лэбораториз» за оказанную помощь при разработке публикации. Авторы статьи привлекаются компанией «Эбботт Лэбораториз» в качестве спикеров на образовательных мероприятиях. Также авторы принимали участие в стартовом совещании, посвященном постмаркетинговой наблюдательной программе VIRTUOSO по изучению клинических эффектов препарата Бетасерк у пациентов с вестибулярным головокружением в рутинной клинической практике, в качестве докладчиков.
ЛИТЕРАТУРА
1. Brandt T. Vertigo. Its Multicensory Syndromes. London: Springer, 2000.
2. Борнштейн А., Лемперт Т. Головокружение: практический подход к диагностике и лечению М.: ГЭОТАР, 2010.
3. Парфенов В.А., Замерград М.В., Мельников О.А. Головокружение: диагностика и лечение, распространенные диагностические ошибки. М.: МИА, 2011.
4. Парфенов В.А., Абдулина О.В., Замерград М.В. Дифференциальная диагностика и лечение вестибулярного головокружения. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2010, 2: 49-54.
5. Lacour M, Sterkers O. Histamine and betahistine in the treatment of vertigo. Elucidation of mechanisms of action. CNS Drugs, 2001, 15: 853-870.
6. Redon C, Lopez C, Bernard-Demanze L. Betahistine treatment improves the recovery of static symptoms in patients with unilateral vestibular loss. J Clin Pharmacol., 2011, 51: 538-548.
7. Mira E, Guidetti G, Ghilardi L et al. Betahistine dihydrochloride in the treatment of peripheral vestibular vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2003, 260: 73-77.
8. Nauta JJ. Meta-analysis of clinical studies with betahistine in Meniere's disease and vestibular vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2014, May, 271 (5): 887-97.
9. Fernandes CM, Samuel J. The use of piracetam in vertigo. S. Afr. Med.J., 1985, 68: 806-808.
10. Orendors-Fraczkowska K, Pospiech L, Gawron W. Results of combined treatment for vestibular receptor impairment with physical therapy and Ginkgo biloba extract (Egb 761). Otolaryngol. Pol, 2002, 56: 83-88.
11. Albera R, Ciuffolotti R, Di Cicco M et al. Double-blind, randomized, multicenter study comparing the effect of betahistine and flunarizine on the dizziness handicap in patients with recurrent vestibular vertigo. Acta Otolaryngol., 2003, 123: 588-593.
12. Мельников О.А., Замерград М.В. Доброкачественное позиционное головокружение. Лечащий врач, 2000, 1: 15-19.
13. Пальчун В.Т., Кунельская Н.Л., Ротермел Е.В. Диагноз и лечение доброкачественного пароксизмального головокружения. Вест Оториноларингол, 2007, 1: 4-7.
14. Korres SG, Balatsouras DG, Papouliakos S, Ferekidis E. Benign paroxysmal positional vertigo and its management. Med Sci Monit, 2007, 13: 275-282.
15. Bhattacharyya N, Baugh RF, Orvidas L et al. Clinical practice guideline: benign paroxysmal positional vertigo. Otolaryngol Head Neck Surg., 2008, 139: 47-81.
16. Guneri EA, Kustutan O. The effects of betahistine in addition to epley maneuver in posterior canal benign paroxysmal positional vertigo. Otolaryngol Head Neck Surg., 2012, 146: 104-108.
17. Сагалович Б.М., Пальчун В.Т. Болезнь Меньера. М.: МИА, 1999.
18. Крюков А.И., Федорова О.К., Антонян Р.Г., Шеремет А.С. Клинические аспекты болезни Меньера. М.: Медицина, 2006.
19. Gates GA. Meniere's disease review 2005. J Am Acad Audiol, 2006, 17: 16-26.
20. Lezius F, Adrion C, Mansmann U, Jahn K, Strupp M. High-dosage betahistine dihydrochloride between 288 and 480 mg/day in patients with severe Meniere's disease: a case series. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2011, 268: 1237-1240.
21. Strupp M, Hupert D, Frenzel C et al. Long-term prophylactic treatment of attacks of vertigo in Meniere's disease comparison of a high with a low dosage of betahistine in an open trial. Acta Oto-Laryngologica, 2008, 128: 520-524.
22. Dieterich M, Brandt T. Episodic vertigo related to migraine (90 cases): vestibular migraine? J Neurol, 1999, 246: 883-892.
23. Crevits L, Bosman T. Migraine-related vertigo: towards a distinctive entity Clin Neurol Neurosurg., 2005, 107: 82-87.
24. Eggers SD. Migraine-related vertigo: diagnosis and treatment. Curr Pain Headache Rep., 2007, 11: 217-226.
25. Celebisoy N, Gokgay F, Sirin H, Bigak N. Migrainous vertigo: clinical, oculographic and posturographic findings. Cephalalgia, 2008, 28: 72-77.
26. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012.
27. Oosterveld WJ. Betahistine dihydrochloride in the treatment of vertigo of peripheral vestibular origin. A double-blind placebo-controlled study. J Laryngol Otol, 1984, 98: 37-41.
28. Парфенов В.А., Бестужева Н.В. Диагностика и лечение головокружения в амбулаторной практике. Врач, 2012, 12: 18-21.
29. Jurkiewicz D, Kantor I, Usowski J. Assessment of betahistine dihydrochloride effectiveness in the treatment of disturbance of balance system, based on analysis of doctors and patients questionnaires results. Pol Merkur Lekarski., 2006, 21 (Suppl. 1): 3-12.
30. Benecke H, Perez-Garrigues H, Bin Sidek D, et al. Effects of betahistine on patient-reported outcomes in routine practice in patients with vestibular vertigo and appraisal of tolerability: experience in the OSVaLD study. Int Tinnitus J., 2010, 16: 14-24.
