CC BY
39
Бета-блокаторы в лечении глаукомы. Назад в будущее (литературный обзор)
Е,А. Егоров, А,Е. Егоров
РНИМУ им. НИ. Пирогова
Резюме
Авторы проводят анализ безопасности и эффективности местных бета-адренергических препаратов для лечения глаукомы. Особое внимание уделено пролонгированным лекарственным формам ти-молола малеата.
Ключевые слова: глаукома, бета-адреноблокаторы, тимолола мале-ат, Тимолол гель.
Abstract Beta-blockers in treatment of glaucoma. Back to the future. Literature review
EgorovE.A., Egorov A.E.
RNRMU named after I.N. Pirogov
Authors analyze effectiveness and safety of topical beta-adrenergic drugs-for treatment of glaucoma. Particular attention is paid to prolonged for-mof timolol maleate.
Key words: glaucoma, beta-adrenoblockers, timolol maleate, Timolol gel.
Глаукома относится к хроническим заболеваниям, требующим постоянного лечения. Консервативное лечение глаукомы подразумевает назначение местных гипотензивных препаратов в течение длительного времени для поддержания нормального уровня внутриглазного давления (ВГД).
Безопасность и хорошая переносимость гипотензивных лекарственных средств имеют основное значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения данных препаратов и, как следствие, поддержания зрительных функций больных глаукомой [6, 15, 25].
Выбор препаратов для консервативного лечения больного глаукомой зависит от ее формы и сопутствующих заболеваний. Также нужно учитывать особенности механизма действия, фармакодинамики и состав назначаемых препаратов. Офтальмологические препараты могут вызывать не только местные, но и системные побочные реакции в результате абсорбции в кровяное русло [32].
В последние годы в литературе уделяется огромное внимание такому понятию, как приверженность к лечению [17]. Она непосредственно связана с режимом дозирования и длительностью лечения. Чем чаще в течение дня пациент должен закапывать препарат, тем больше вероятность того, что режим дозирования будет нарушен [18].
Появление в конце 1970-х гг. бета-адреноблокаторов в виде глазных лекарственных форм стало большим шагом вперед в лечении глаукомы. В течение последних лет бло-каторы бета-адренергических рецепторов относят к рекомендованным препаратам первого выбора [3, 4]. Основное место среди них занимает тимолола малеат [7].
При лечении местными бета-адреноблокаторами могут наблюдаться как местные, так и системные побочные эффекты. К наиболее частым системным проявлениям относят реакции со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем (колебания частоты сердечных сокращений и уровня артериального давления). Степень выраженности, а также частота проявления системных побочных эффектов местных бета-блокаторов обусловлены
особенностями их фармакокинетики. При местном применении тимолола малеат не подвергается первичному метаболизму в печени, что приводит к его значительной концентрации в плазме крови и повышению риска системных побочных реакций [14, 35]. После инстилляции около 80% количества глазных капель попадает в системный кровоток. Учитывая то, что 0,5% раствор тимолола малеата применяется 2 р./сут, можно предположить, что это количество, соответствующее 200 мкг действующего вещества, будет увеличивать риск развития серьезных побочных реакций [25].
Одним из путей уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов бета-блокаторов является назначение их пролонгированных форм, в частности пролонгированной формы тимолола малеата. Это позволяет достичь и поддерживать оптимальную эффективную концентрацию активного вещества на протяжении длительного времени.
В России мультицентровое исследование пролонгированной лекарственной формы тимолола малеата было проведено в 1998 г. в 7 офтальмологических центрах с участием 111 больных (161 глаз) с ПОУГ или глазной гипертензией.
30
25
20
Ё
5. 15 2
5 0
0 недель 1 неделя 4 недели 8 недель
Рис. 1. Динамика внутриглазного давления на фоне применения Тимоптика-депо
Пациентам назначался 0,5% раствор пролонгированного тимолола малеата (Тимоптик-депо) 1 р./сут. В случае, если после 4 и 8 нед. монотерапии Тимоптиком-депо уровень истинного ВГД оставался выше 21 мм рт. ст., пациентам назначалась дополнительная терапия. Эффективность монотерапии Тимоптиком-депо оценивалась на основании данных об уровне офтальмотонуса через 4 нед. применения препарата у тех пациентов, монотерапия у которых оказалась неэффективной (50 глаз), и данных измерения ВГД, полученных при осмотре через 8 нед. лечения (111 глаз). Средний уровень ВГД при завершении лечения Ти-моптиком-депо составил 18,5±5,5 мм рт. ст. В среднем уровень офтальмотонуса снизился на 7,3±5,1 мм рт. ст. (р<0,01) (рис. 1).
Исследование полей зрения показало, что на фоне проводимой терапии в течение 12 нед. уменьшилась частота регистрации абсолютных и относительных скотом. Снизилось также и максимальное число относительных скотом, выявляемых при обследовании одного глаза.
На фоне применения Тимоптика-депо в течение 12 нед. не наблюдалось значительного изменения уровня артериального давления. Отмечалось умеренно выраженное изменение частоты сердечных сокращений. За весь период исследования у 6 (5,41%) пациентов была выявлена клинически значимая синусовая брадикардия. Применение Тимоптика-депо 1 р./сут позволяло контролировать уровень офтальмотонуса и уменьшить амплитуду его колебаний в течение суток. Пролонгированная форма тимолола малеата оказывала менее выраженное влияние на частоту сердечных сокращений по сравнению с его водным раствором [11].
Эффективность и безопасность Тимоптика-депо были также изучены в сравнении с эффективностью и безопасностью 0,5% раствора бетаксолола и 0,5% раствора тимо-лола малеата [1, 2]. В исследование были включены здоровые добровольцы и больные первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). Всего было обследовано 230 человек (368 глаз). Через 8 нед. лечения Тимоптик-депо демонстрировал наибольшую эффективность в сравнении с 0,5% раствором тимолола и 0,5% раствором бетаксолола.
Другой препарат пролонгированного действия - Нио-лол гель 0,1%, включающий тимолол в сочетании с карбо-мером для доставки действующего вещества, был изучен в нескольких исследованиях в сравнении с 0,5% водным раствором тимолола малеата [20, 26, 28, 33]. Местная концентрация обоих препаратов была сравнима (рис. 2).
Было отмечено, что через 8 нед. применения препаратов снижение ВГД в обеих группах было сравнимым [26, 28]. Статистически значимым было значение остаточного снижения ВГД по истечении более 24 ч с момента инстилляции Ниолол геля. Таким образом, длительность дей-
Часы
Рис. 2. Местная концентрация Ниолол геля 0,1% и 0,5% тимолола малеата (von der Ohe N., Stark M., Mayer H., Brewitt H., 1996)
ствия новой формы тимолола превосходила таковую 0,5% водного раствора в 5 раз [20].
Было также проведено 4-недельное сравнительное исследование у 32 пациентов (64 глаза) с ПОУГ фиксированной комбинации аналогов простагландина и водного раствора 0,5% тимолола малеата (латанопрост+тимолол, тра-вопрост+тимолол, биматопрост+тимолол) с нефиксированной комбинацией аналогов простагландина: латанопроста, травопроста и биматопроста и 0,1% тимолола в гелевой форме. Во всех группах снижение уровня ВГД было более выражено и статистически значимо (р<0,001) при назначении нефиксированной комбинации с пролонгированной формой тимолола малеата. Назначение 0,1% тимолола в гелевой форме также позволило увеличить число пациентов с суточными колебаниями ВГД < 2 мм рт. ст. [12].
Относительно частоты и выраженности системных побочных эффектов сравнительные исследования 0,5% раствора тимолола и 0,1% тимолола в виде гидрогеля показали, что уровень артериального давления, частота сердечных сокращений, изменения интервала QT и PR менее подвержены изменениям при назначении пролонгированной формы тимолола [1, 2, 12, 16, 20, 21, 26, 28]. Наряду с этим некоторые исследователи сообщают о сравнимой безопасности в отношении двух лекарственных форм ти-молола [22].
Благодаря медленной абсорбции тимолола из данной лекарственной формы он определяется в плазме крови в меньших концентрациях, чем обычный раствор тимолола малеата [5]. В ряде исследований было показано, что гипотензивный эффект при однократном применении 0,1% пролонгированной формы сравним с эффектом при двукратном назначении 0,5% концентрации обычного раствора тимолола малеата или превосходит его [12, 20]. При этом гелевая форма тимолола малеата оказывает менее выраженное влияние на частоту сердечных сокращений по сравнению с его водным раствором [1, 2, 5, 12, 13, 16, 19-21, 23, 26, 28, 34] (рис. 2). Таким образом, при аналогичной эффективности применение пролонгированной формы тимолола малеата связано с меньшим числом побочных эффектов системного характера. Это также способствует снижению стоимости лечения [26].
Недавно появившийся на рынке новый препарат тимолола малеата в виде глазного геля Офтан® Тимогель содержит в своем составе вспомогательные вещества: карбо-мер, сорбитол и поливиниловый спирт. Они позволили уменьшить концентрацию активного компонента (тимо-лола малеата) без ущерба для его эффективности и увеличить продолжительность местного гипотензивного дей-
Рис. 3. Уровень тимолола в плазме при применении Ниолол геля (Uusitalo H. et al., 1999)
ствия. Как следствие, улучшилась местная и системная переносимость препарата.
На этапе разработки препарата и в постмаркетинговый период было проведено несколько рандомизированных контролируемых, а также открытых наблюдательных клинических исследований при общем участии около 1200 пациентов [24, 26, 30]. Согласно полученным результатам, Офтан® Тимогель при закапывании 1 р./сут не уступал по эффективности глазным каплям 0,5% тимолола малеата в стандартной дозировке 2 р./сут (рис. 4).
Также было отмечено, что уменьшение концентрации активного компонента в препарате приводит к 5-10-кратному снижению концентрации тимолола в плазме крови по сравнению со стандартным режимом применения глазных капель 0,5% тимолола или комбинированных глазных капель латанопроста и тимолола [24, 29, 30].
Снижение концентрации тимолола в плазме крови напрямую коррелировало с более низкой частотой системных побочных эффектов. В частности, было установлено, что Офтан® Тимогель оказывает значимо меньшее влияние на частоту сердечных сокращений, чем глазные капли
0,5% тимолола. Оценивалась динамика частоты сердечных сокращений при ортостатической пробе [29, 30]. В норме частота сердечных сокращений после перехода из горизонтального положения в вертикальное увеличивается, а после перехода из вертикального положения в горизонтальное - уменьшается. Эта зависимость сохранялась при проведении ортостатической пробы на фоне применения глазного геля Офтан® Тимогель, в то время как на фоне инстилляций глазных капель 0,5% тимолола наблюдалась статистически значимая депрессия частоты сердечных сокращений по сравнению с исходными данными (рис. 5).
Как известно, в большинстве случаев для гипотензивных глазных капель в качестве консерванта используется бензалкония хлорид в различных концентрациях. Токсическое действие бензалкония хлорида зависит от его концентрации и времени экспозиции и в наибольшей степени проявляется при продолжительном лечении, каковым и является лечение глаукомы. Бензалкония хлорид в составе глазных капель при длительном применении оказывает повреждающее действие на липидный слой слезной пленки, уменьшает слезопродукцию, а также нарушает структуру эпителия роговицы, способствует апоптозу бокаловидных клеток конъюнктивы и увеличению риска хронических воспалительных заболеваний глаза. Учитывая вышесказанное, пациентам с глаукомой рекомендуется назначение препаратов с минимальной возможной концентрацией консерванта или без него.
■ Офтан® Тимогель 0,1% х 1 р./сут
Тимолол 0,5% х 2 р./сут
n = 1
p = 0
Через 12 недель
Рис. 4. Гипотензивная эффективность (среднесуточное ВГД) глазного геля Офтан® Тимогель, применявшегося 1р./сут (утром), и глазных капель 0,5% тимолола, применявшихся по стандартной схеме (2 р./сут) (Яои1а^ Д.-Е et а1., 2002)
Количество консерванта в Офтан® Тимогеле составляет 0,05 мг на 1 г препарата, то есть снижено вдвое по сравнению с 0,5% раствором тимолола малеата. Это обусловливает лучшую местную переносимость гелевой формы тимолола по сравнению с глазными каплями. При переводе пациентов с глазных капель 0,5% тимолола на Офтан® Тимогель достоверно сокращались жалобы на зуд, слезотечение, жжение и чувство инородного тела в глазу [26]. При назначении пациентам, ранее получавшим лечение Офтан® Тимогелем, глазных капель 0,05% тимолола малеата отмечалась большая выраженность местных побочных реакций (рис. 6).
Назначение бета-блокаторов в качестве препаратов первого выбора оправданно с экономической и терапевтической точки зрения. Однако следует учитывать риск возникновения системных побочных эффектов, что может упускаться врачом из виду при назначении местных препаратов. Особое внимание требуется при лечении пожилых пациентов в связи с наличием у них сопутствующих хронических заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной системы.
Применение пролонгированных форм тимолола ма-леата у пациентов с ПОУГ и глазной гипертензией приводит к выраженному снижению уровня ВГД, которое сравнимо или даже превосходит таковое при терапии 0,5% водным раствором тимолола малеата, а также к менее значимым колебаниям ВГД в течение суток. Благодаря низкой концентрации в плазме крови удается уменьшить и частоту, и интенсивность побочных реакций со стороны
Отдых на спине 10 мин
Ортостатическое положение 1 мин 5 мин
Отдых на спине 5 мин
Офтан® Тимогель
тимолол 0,5%
Рис. 5. Зависимость изменения частоты сердечных сокращений от изменения положения тела при ортостатической пробе на фоне применения пациентами с глаукомой 0,1% глазного геля или 0,5% глазных капель тимолола (ишка!о Н. et а1., 2006)
■о 0,4 -
0
1 0,35 -фе
ф
х 0,3 -І 0,25 -
Ц 0,05 а
со 0
n = 192 p = 0,001
-» Офтан® Тимогель
Офтан® Тимогель — тимолол 0,5
Рис. 6. Выраженность местных побочных реакций (баллы) при переводе пациентов с гелевой формы 0,1% тимолола на терапию 0,5% глазными каплями тимолола и переводе с 0,5% глазных капель тимолола на гелевую форму 0,1% тимолола (Stankiewicz A. et al., 2004)
4 -
-2 -
-4 -
-10 -
25
20
0
органов дыхания и сосудистой системы. Однократное применение в течение дня пролонгированных лекарственных форм тимолола, таких как Офтан® Тимогель, способствует увеличению приверженности пациентов к лечению, а значит, и его эффективности. Также следует отметить снижение затрат на лечение вследствие измененного режима дозирования и уменьшения расходования препарата. Все вышеперечисленное позволяет отнести пролонгированную лекарственную форму тимолола малеата Офтан® Ти-могель к эффективным и безопасным средствам лечения глаукомы, обладающим значительными преимуществами перед существующими формами тимолола малеата 0,25 и
0.5..
Литература
1. Егоров Е.А., Хлобыстов А.А., Ставицкая Т.В., Бродская М.В., Бишеле Н.А. Сравнительное изучение эффективности и безопасности бетаксолола, тимолола малеата и тимоптика-депо: Материалы 11-й научно-практ. конф. «Новые технологии микрохирургии глаза», 14-16 сентября 2000 г, Оренбург. С. 74 - 77.
2. Егоров ЕА, Ставицкая Т.В., Хлобыстов А.А. Сравнительное изучение влияния бетаксолола, тимолола малеата и тимоптика-депо на офтальмотонус, гемодинамику глаза и проводимость миокарда: Материалы VII съезда офтальмологов России, 16-20 мая 2000 г, Москва. Ч. 1. С. 122.
3. Егоров Е. А. и соавт. Офтальмофармакология. М.: ГЭОТАР-Мед, 2004.
4. Еричев В.П. Основные направления гипотензивного лечения больных первичной глаукомой //Рус. офтальмол. журн. 2000. Т. 1. № 1. С. 18-21.
5. Еричев В.П., Якубова Л. В. Эффективность и безопасность использования тимоптик-депо в гипотензивной терапии глаукомы //Вестник офтальмологии. 1998. Т. 114. № 1. С. 8-9.
6. Куроедов А.В. Перспективы применения комбинированных ан-тиглаукомных препаратов (обзор литературы) // Клиническая офтальмология. 2007. Т. 8. № 4. С. 176-180.
7. Нестеров А.П. Актуальные проблемы терапии глаукомы: Материалы симпозиума «Применение фотила и фотила форте в свете современных принципов лечения глаукомы». М.,1996. C. 3-4.
8. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина, 1995.
9. Нестеров А.П. Общая оценка и выбор методов лечения глаукомы;: Сб. науч. тр. «Физиология и патология внутриглазного давления». М., 1987. С. 60-68.
10. Нестеров А.П. Первичная глаукома. М.: Медицина, 1973.
11. Нестеров А.П., Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Волков В.В. и др. Ти-моптик-Депо: многоцентровое исследование эффективности и безопасности //Medical Market. 1999. Vol. 2. № 32. P. 39-41.
12. Nucci C, Varesi C, Martucci A, Cesareo M, Cedrone C, Mancino R, Cerulli L. Efficacy of timolol 0.1% gel and a prostaglandin analog in an unfixed combination compared to the corresponding fixed combinations //EurJ Ophthalmol. 2013. Vol. 5. Р. 683-689.
13. Dickstein K, Aarsland T. Comparison of the effects of aqueous and gellan ophthalmic timolol оп peak exercise performance in middle-aged men//Am-J-Ophthalmol. 1996 Apr. Vol. 121 (4). Р. 367-371.
14. Edeki T.I., He H, Wood AJ. Pharmacogenetic explanation for excessive beta-blockade following timolol eye drops. Potential for ora-lophthalmic drug interaction // J. Am. Med assoc. 1995. Vol. 274. Р. 1611-1613.
15. European Glaucoma Society - Terminology & Guidelines for Glaucoma (European Guidelines). Glaucoma Society. 2nd ed. Savona Italy: Editrice DOGMA, 2003. Vol. 3. Р. 3-26.
16. Uusitalo H, Kahonen M, Ropo A, Maenpaa J., Bjarnhall G, He-denstrom H, Turjanmaa V. Improved systemic safety and risk-benefit
ratio of topical 0.1% timolol hydrogel compared with 0.5% timolol aqueous solution in the treatment of glaucoma // Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol.
17. Hitchings R. Impotance of Compliance in the management of glaucoma //Abstract book. Symposium “Glaucoma”, Rome, Italy, 1999. January 29-31. P. 20.
18. Hosoda M., Yamabayashi S., Furuta M., Tsukahara S. Do glaucoma patients use eye drops correctly?//J. of Glaucoma, June 1995. Vol. 4. No. 3. P. 202-206.
19. Kanellopoulos AJ, Perry H.D, Donnenfeld E.D. Comparison of topical timolol gel to oral acetazolamide in the prophylaxis of viscoelastic-induced ocular// Cornea. 1997Jan. Vol.16 (1). P. 12-15.
20. Mayer H, von der Ohe N. Efficacy of a novel hydrogel formulation in human volunteers // Ophthalmologica. 1996. Vol. 210 (2). P. 101-103.
21. Nino J. et al. Cardiovascular effects of ophthalmic 0.5% timolol aqueous solution and 0.1% timolol hydrogel// Clin Physiol Funct Imaging,. 2002Jul. Vol. 22 (4). P. 271-278.
22. Quaranta L. et al. Circadian intraocular pressure and blood pressure reduction with timolol 0.5% solution and timogel 0.1% in patients with primary open-angle glaucoma // J Clin Pharmacol. 2012 Oct. Vol. 52 (10). P. 1552-1557.
23. Rosenlund E.F. The intraocular pressure lowering effect of timolol in gel-forming solution //Acta-Ophthalmol-Scand. 1996 Apr. Vol. 74 (2). P. 160-162.
24. RoulandJ.-F. et al. Timolol 0.1% gel once daily versus conventional timolol 0.5% solution twice daily: A comparison of efficacy and safety // Ophthalmologica. 2002. Vol. 216. P. 449-454.
25. Schwartz G.F. Compliance and persistency in glaucoma follow-up treatment// Curr.Opin Ophthalmol. 2005. Vol. 16. P. 114-121.
26. Stankiewicz A. et al. A multicenter, observative, non-invasive study of the tolerance of Nyolol gel 0,1% in ocular hypertensive patients // Klinika Oczna. 2004. Vol. 106. P. 644-647.
27. Stewart W.C., Sine C, Cate E, Minno G.E., Hunt H.H. Daily cost of beta-adrenergic blocker therapy //Arch Ophthlmol. 1997, Jul. Vol. 115 (7). P. 853-856.
28. Uusitalo H. et al. Evaluation of efficacy and systemic side effects of topical 0.1% timolol gel and 0.5% aqueous timolol maleate // SOE Abstract. 1999. P 353.
29. Uusitalo H. et al. Efficacy and systemic side-effects of topical 0.5% timolol aqueous solution and 0.1% timolol hydrogel // Acta Ophthalmol Scand. 2005. Vol. 83. P. 723-728.
30. Uusitalo H. et al. Improved systemic safety and risk-benefit ratio of topical 0.1% timolol hydrogel compared with 0.5% timolol aqueous solution in the treatment of glaucoma // Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006. Vol. 244. P. 1491-1496.
31. Uusitalo R. Comparative study on the effect of two timolol preparation in glaucoma // VOX Glaucoma.1995. Vol. 17. No.1. P. 33-35.
32. ValuckJ.R., PerlmanJ.I., Anderson C, Wortman G.I. Co-prescribing of medications used to treat obstructive lung disease, congestive heart failure and depression among users of topical beta blockers: estimates from three US Veterans Affairs Medical Centers // Pharmacoepidemiology and drug safety. 2001. Vol. 10. P. 511-516.
33. Von der Ohe N., Stark M., Mayer H., Brewitt H. How can the bioavailability of timolol be enhanced? A pharmacokinetic pilot study of novel hydrogels // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1996 Jul. Vol. 234 (7). P. 452-456.
34. Yamamoto T., Kitazawa Y, Azuma I., Tsukahara S., Nakashima M. Clinical evaluation of a new formula of timolol maleate (WP-934 ophthalmic solution) //Jpn-J-Ophthalmol. 1997Jul-Aug. Vol. 41 (4). P. 244-250.
35. Yarangmeli A, Kural G. //Expert Opin. Pharmacother. 2004 May. Vol. 5 (5). P. 1071-1081.
