CC BY
89
Бучнева Н.В.
Оренбургская государственная медицинская академия E-mail: orgma@esoo.ru
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ КАК СРЕДСТВА КОРРЕКЦИИ ИОНОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ПОЧЕК ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
B-адреноблокаторы третьего поколения небиволол и карведилол не влияют на диурез и экскрецию почками натрия у интактных животных, но значительно увеличивают его выделение с мочой у крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью. Небиволол, в отличие от кар-ведилола, вызывает у интактных крыс калийуретическую реакцию, которая сохраняется у животных с моделью сердечной недостаточности. Сделан вывод, что оба препарата улучшают обработку натрия почками крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью, препятствуя его избыточной задержке в организме.
Ключевые слова: экспериментальная сердечная недостаточность, почка, небиволол, кар-ведилол.
Среди лекарственных средств, используемых для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), важное значение имеют в-адреноблокаторы бисопролол, метопролола сукцинат CR/XL с замедленным высвобождением препарата, небиволол и карведилол, клиническая эффективность которых доказана в крупных контролируемых исследованиях. Особое место среди них занимают в-адреноблокаторы 3 поколения небиволол и карведилол, которые у больных ХСН II-IV ФК NYHA с клинически выраженной хронической болезнью почек оказывают не только кардиоп-ротективное, но и выраженное нефропротектив-ное действие, существенно снижая риск общей смертности и повторной госпитализации [1].
В настоящей работе проведено сравнительное изучение влияния в-адреноблокаторов третьего поколения небиволола и карведило-ла на ионорегулирующую функцию почек крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью (ЭСН), вызванной длительным комбинированным действием на сердце чрезмерной физической нагрузки и больших доз ад-реномиметика фенилэфрина.
Материалы и методы
Исследование выполнено на 22 белых беспородных крысах-самцах массой 190-260 г, находившихся на обычном (зерно) рационе вивария и имеющих свободный доступ к водопроводной воде. Животные были разделены на две группы, в которых после первоначальной оценки действия не-биволола и карведилола на почки интактных крыс и периода «washout» моделировалась сердечная
недостаточность и вновь изучалась реакция почек на исследуемые препараты.
Экспериментальную сердечную недостаточность у крыс моделировали по методике В.И. Инчиной и соавт. [2] в модификации С.П.Са-ликовой и соавт. [3]. С этой целью животным в течение 10 дней ежедневно вводили подкожно 0,1 мл 1% раствора адреномиметика фенилэфрина и подвергали 20-минутному интенсивному плаванию до полного изнеможения. В результате у крыс развивается ЭСН, подтверждаемая клиническими (тахикардия, асцит, гепатомегалия) и морфологическими (микроскопия гистологических срезов миокарда и печени) данными [2, 3].
Влияние лекарственных препаратов на функциональное состояние почек крыс оценивалось на фоне 3% водной нагрузки с добавлением 0,6% хлорида натрия. В полученных 24часовых порциях мочи с использованием коммерческих наборов CREATININE 60 (фирма «Кормей», Польша) определяли концентрацию креатинина на биохимическом анализаторе «Vitalit» (фирма «I.S.E.S.r.l.», Италия) и исследовали содержание натрия и калия на пламенном фотометре ПФМ МУ. Показатели суточного диуреза, экскреции креатинина, натрия, калия и индекс натрий/калий мочи рассчитывали по общепринятым формулам в пересчете на 100 г массы животного. Для взвешивания крыс использовались электронные весы HL-400 (фирма «A&D», Япония). Небиволол (небилет, фирма «Berlin-Chemie», Германия) и карведилол (фирма «Оболенское «, Россия) назначали животным однократно внутрь в течение 3 дней соответственно в дозах 0,15 и 1 мг/кг/сутки, ко-
торые примерно соответствуют высшим суточным дозам для людей.
Опыты на бодрствующих крысах выполнены с учетом требований «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1977 г.). По окончании экспериментов животных подвергали эвтаназии с помощью эфирного наркоза.
Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием стандартных методов вариационной статистики. Достоверность результатов оценивалась по t-критерию Стьюдента. Статистический анализ выполнен с помощью пакета прикладных программ Statistica 6,0 (StatSoft).
Результаты
Для более объективного анализа почечных эффектов исследуемых в-адреноблокаторов первоначально оценивалось их влияние на показатели ионорегулирующей функции почек интактных крыс, а затем изучалась реакция почек на эти препараты у животных с моделью сердечной недостаточности.
Краткосрочное назначение интактным крысам селективного в^адреноблокатора не-биволола, обладающего выраженными сосудорасширяющими свойствами, не оказывало существенного влияния на экскрецию с мочой ионов натрия, но сопровождалось заметным сдвигом в обработке почками калия. Суточное выделение этого иона с мочой достоверно возросло в среднем на 51,8%, что на фоне относительно неизменного уровня почечной экскреции натрия привело к снижению индекса натрий/калий мочи. Величина суточного диуреза и выделение почками креатинина, косвенно отражающее объем клубочковой фильтрации, при этом несколько возросли, но эти изменения не были достоверными.
Предварительная оценка ионорегулирующей функции почек крыс с ЭСН показала, что у таких животных формируется характерный функциональный дефект почечной обработки натрия, способствующий его избыточной задержке в организме. В результате после солевой нагрузки суточная экскреция этого иона у крыс с моделью сердечной недостаточности снизилась с 143,0±16,4 до 57,5±7,4 мкмоль/24 ч/100 г (р < 0,001), что составляет 40,0% от уровня натрий-уреза, отмеченного у интактных животных в
контрольных экспериментах. Поскольку выделение с мочой креатинина, отражающее объем клубочковой фильтрации, при этом существенно не изменилось, имеются основания полагать, что снижение экскреции натрия почками крыс с ЭСН связано, прежде всего, с увеличением его реабсорбции в почечных канальцах. Показатели суточного мочеотделения, выделения калия и индекса натрий/калий мочи в этих условиях достоверно не изменились, хотя и имели тенденцию к явному снижению.
В отличие от интактных животных, введение небиволола крысам с моделью сердечной недостаточности оказывало благоприятное влияние на ионорегулирующую функцию почек, существенно улучшая их способность выводить натрий после солевой нагрузки. При действии этого препарата было отмечено достоверное увеличение суточной экскреции креатини-на и прирост выделения с мочой натрия с 57,5±7,4 до 102,1±9,2 мкмоль/24ч/100 г (р <
0,01), составивший 77,6% от исходного уровня. Одновременно с повышенной потерей натрия небиволол у крыс с ЭСН вызывал также калий-уретическую реакцию, хотя она была несколько менее выраженной по сравнению с интакт-ными животными.
Реакция почек интактных крыс и животных с ЭСН на краткосрочное введение карведило-ла, тотального антагониста в^, в2- и б1-адрено-рецепторов, отличалась от их реакции на селективный в1-адреноблокатор небиволол. У интак-тных животных карведилол не оказывал достоверного влияния не только на обработку почками натрия, но и на выделение с мочой ионов калия. В результате после назначения этого препарата показатель суточной экскреции калия, как и связанная с ним величина индекса натрий/ калий мочи, практически не изменились.
Введение карведилола крысам с моделью сердечной недостаточности, также как и в экспериментах с небивололом, вызывало существенный, хотя и несколько менее выраженный прирост выделения почками натрия. Суточная экскреция этого иона с мочой после солевой нагрузки выросла при этом с 120,0±14,8 до 170,9±14,1 мкмоль/24ч/100 г (р < 0,05), что составляет 42,4% от исходного уровня. Однако натрийуре-тическая реакция, возникающая у животных с ЭСН при действии этого в-адреноблокатора, не сопровождалась одновременным увеличением
выделения почками калия. Величина суточной потери калия с мочой в этих условиях существенно не изменилась, а индекс натрий/калий мочи, напротив, имел тенденцию к повышению.
Таким образом, краткосрочное назначение в-адреноблокаторов небиволола или карведи-лола интактным крысам не оказывает существенного влияния на обработку почками натрия, но вызывает выраженную натрийурети-ческую реакцию у животных с ЭСН, препятствуя избыточной задержке натрия в организме после солевой нагрузки. У интактных крыс небиволол, в отличие от карведилола, дополнительно увеличивает выделение с мочой ионов
калия, которое сохраняется также у животных с моделью сердечной недостаточности.
Выводы
1. Краткосрочное назначение в-адреноблокаторов небиволола или карведилола не влияет на диурез и суточную экскрецию натрия у интактных крыс, но значительно увеличивает его выделение с мочой у животных с экспериментальной сердечной недостаточностью.
2. Небиволол, в отличие от карведилола, вызывает у интактных крыс калийуретическую реакцию, которая сохраняется у животных с моделью сердечной недостаточности.
29.03.2011
Список литературы:
1. Cohen-Solal A., Kotecha D., van Vieldhuisen D.J. et al. Efficacy and safety of nebivolol in elderly heart failure patients with impaired renal function: insight from SENIORS trial. Eur J Heart Fail 2009; 11 (9): 872-880
2. Инчина В.И., Столярова В.В., Гарькин Г.Г. и др. Состояние миокарда в модельной ситуации активации гипертензивных механизмов. Второй конгресс по патофизиологии. М., 2000; 68
3. Саликова С.П., Пресняков С.В., Фуад Мухаммед Фарекс. Структурный анализ миокарда крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью при культивировании in vitro. Морфология 2002; 121 (2-3):128-129
Сведения об авторе:
Бучнева Наталья Викторовна, заочный аспирант кафедры фармакологии Оренбургской государственной медицинской академии 460000, г. Оренбург, пр-т Парковый, 7, тел. (3532) 774966, e-mail: buchnev.pavel@rambler.ru
UDC 612.463:615.22:616.12-008.46 Buchneva N.V.
State medical academy E-mail: orgma@esoo.ru
BETA-ADRENOBLOCKERS AS A MEANS FOR CORRECTION OF RENAL IONOREGULATING FUNCTION IN HEART FAILURE
B-Adrenoblockers of the third generation nebivolol and carvedilol do not influence diuresis and excretion by the kidney of sodium in intact animals, but considerably increase its elimination with the urine in rats with experimental heart failure. Nebivolol, in contrast to carvedilol, causes in intact rats the kaliyuretic reaction, which remains in the animals with the model of heart failure. The conclusion is made, that both drugs improve renal sodium handling in rats with experimental heart failure, preventing its excess delay in the organism.
Key words: experimental heart failure, kidney, nebivolol, carvedilol.
Bibliography:
1. Cohen-Solal A., Kotecha D., van Vieldhuisen D.J. et al. Efficacy and safety of nebivolol in elderly heart failure patients with impaired renal function: insight from SENIORS trial // Eur. J. Heart Fail. - 2009. V. 11. - No. 9. - P. 872-880.
2. Inchina V.I., Stoljarova V.V., Garkin G.G. et al. Myocardium condition in a model situation of activation of hypertensive mechanisms // The second congress on a pathophysiology. - M., 2000. - S. 68.
3. Salikova S.P., Presnjakov S.V., Fuad Mohammed Fareks. The structural analysis of a myocardium of rats with experimental warm insufficiency at cultivation in vitro // Morphology. - 2002. - V. 121. - No. 2-3. - S. 128-129.
