CC BY
256
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ И АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ. КАРВЕДИЛОЛ
А.Н. Закирова, Ф.С. Зарудий, Б.Н. Гарифуллин
Башкирский государственный медицинский университет Росздрава, Уфа
Бета-адреноблокаторы и агрегация тромбоцитов. Карведилол
А.Н. Закирова, Ф.С. Зарудий, Б.Н. Гарифуллин
Башкирский государственный медицинский университет Росздрава, Уфа
Рассмотрена эволюция подходов к изучению влияния бета-блокаторов на агрегацию тромбоцитов. Представлена современная концепция, интерпретирующая антиагрегационный потенциал бета-блокаторов с позиций физико-химических свойств препаратов, таких как гидрофобность, дипольный момент, молекулярная масса. Обобщены данные исследований по влиянию карведилола на агрегацию тромбоцитов. Ключевые слова: бета-блокаторы, агрегация тромбоцитов, карведилол.
РФК 2008;2:81-84
Beta-adrenoblockers and platelet aggregation. Carvedilol
A.N. Zakirova, F.S. Zarudij, B.N. Garifullin Bashkiria state medical university, Ufa
Approaches evolution to studying of beta-blockers influence on platelet aggregation is reviewed. The current view on of beta-blocker antiplatelet effects is presented on the basis of physical and chemical drug properties (water repellency, dipole moment, molecular mass). Trail results on carvedilol influence on platelet aggregation are focused.
Keywords: beta-blockers, platelet aggregation, carvedilol.
Rational Pharmacother. Card. 2008;2:81-84
Повышенной агрегации тромбоцитов отводится ведущая роль в развитии и прогрессировании ряда кардиоваскулярных заболеваний, в особенности нестабильных форм ишемической болезни сердца (ИБС), объединенных в острый коронарный синдром (ОКС) [13,15]. Это доказывается несомненным положительным влиянием антитромбоцитарных средств на течение и клинические исходы ИБС [4]. В то же время, позитивное воздействие на агрегацию тромбоцитов оказывают не только классические антитромбоцитарные препараты, такие как ацетилсалициловая кислота и кло-пидогрель, но и антиангинальные средства - нитраты, антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы (БАБ) [20]. Возможность ингибирования агрегации тромбоцитов в дополнение ко многим другим эффектам усиливает интерес к БАБ как к препаратам, широко используемым в терапии большинства кардиоваскулярных заболеваний.
Бета-адреноблокаторы и агрегация тромбоцитов
Первые работы, касающиеся оценки влияния БАБ (главным образом, пропранолола) на агрегацию тромбоцитов, появились в середине 70-х годов прошлого века, через 10 лет после внедрения этих препаратов в клиническую практику [12,27]. Со временем наметилась тенденция к изменению дизайна подобных исследований: в большинстве своем они стали сравнительными и
включали препараты, различающиеся фармакодина-мическими свойствами - в частности, селективностью блокады р-адренорецепторов и наличием симпатоми-метической активности (СА) [14,29,30]. Подобный подход был продиктован данными о влиянии на функцию тромбоцитов естественных лигандов а - и р-адреноре-цепторов первого и второго типов. Так, активация а2-адре-норецепторов тромбоцитов циркулирующими катехоламинами приводит к росту агрегационного потенциала данных клеток, в то время как стимуляция р2-адре-норецепторов, локализованных в мембране тромбоцитов, обусловливает обратный эффект [14,29]. С этих позиций следовало бы ожидать, что селективные БАБ будут иметь преимущество в предотвращении агрегации тромбоцитов перед неизбирательно действующими препаратами без СА; при этом неселективные препараты, обладающие СА, должны занимать в этом ряду промежуточное положение [29].
Однако в большинстве работ, за исключением
[28.30], обнаружилась обратная картина: неселективные БАБ, в частности пропранолол, более эффективно предотвращали тромбоцитарную агрегацию, чем избирательно действующие препараты. Несоответствие результатов, полученных К. Winther и соавт
[28.30], данным других исследований, по-видимому, обусловлено различием методических подходов к определению агрегации тромбоцитов [25]. Более того, оказалось, что эффективная концентрация препаратов,
необходимая для реализации р-блокирующего эффекта, находится в наномолярном диапазоне, тогда как ингибирование агрегации тромбоцитов требует присутствия в богатой тромбоцитами плазме нескольких микромолей препарата в пересчете на литр модельной системы [8]. В этом аспекте представляются интересными данные о том, что в низких дозах БАБ (в частности, пропранолол и алпренолол) способны потенцировать агрегацию тромбоцитов [17]. При изучении влияния БАБ на агрегацию тромбоцитов, индуцированную различными соединениями, выяснилось, что данные препараты препятствуют агрегации тромбоцитов, обусловленной адреналином, в гораздо меньшей степени, чем тромбин и Са2+-ионофор [24]. Следовательно, ан-тиагрегантный эффект БАБ может быть обусловлен механизмами, которые напрямую не связаны с блокадой р-адренорецепторов.
В настоящее время ведущую роль в изменении функционального статуса тромбоцитов под влиянием БАБ отводят неспецифическому взаимодействию с составляющими клеточной мембраны. За счет перестройки системы нековалентных связей, поддерживающих стабильность цитоплазматической мембраны (втом числе путем переформатирования гидрофобных взаимодействий), БАБ изменяют архитектонику липидного бислоя, его текучесть и, следовательно, геометрию встроенных в его структуру белковых молекул, формирующих каналы и системы трансдукции сигналов [8,9,24,26]. Следовательно, решающим фактором в определении антиагрегантных возможностей того или иного препарата являются его физико-химические характеристики, в частности дипольный момент, размеры и нелинейность структуры молекулы [24]. Чем более липофилен препарат, тем быстрее и в большей степени происходит его инкорпорирование в состав липидного бислоя; значительные размеры и разветв-ленность молекулы обусловливают более выраженную дезорганизацию архитектоники клеточной мембраны [7]. Судя по результатам плацебо-контролируемых ис-
следований, только липофильные БАБ значительно снижают смертность больных ИМ [3]. Возможно, определенный вклад в позитивное влияние липофильных БАБ на прогноз пациентов, перенесших ИМ, вносит повышение порога агрегации тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов: место карведилола
Карведилол, неселективный БАБ III поколения без СА, по сравнению с пропранололом и атенололом имеет более низкий дипольный момент, большую молекулярную массу и обладает нетривиальной 3D-структурой [24] (рис. 1 ).
Определяющую роль во взаимодействии с липидным бислоем играет карбазольный фрагмент молекулы карведилола, располагающийся непосредственно вблизи границы соприкосновения гидрофобных алифатических цепей фосфолипидов; за взаимодействие с адренорецепторами отвечают другие участки молекулы препарата [8,26]. Если p-блокирующая активность свойственна преимущественно Б(-)-стереоизомеру карведилола, то взаимодействие с клеточными мембранами, как и а! -блокада, опосредуется в равной степени обоими энантиомерами в составе рацемической смеси [5,8] (рис. 2).
Эти выводы основаны на данных о влиянии карведилола на активность вовлеченного в процесс агрегации тромбоцитов каскада арахидоновой кислоты, проявляющегося в снижении синтеза тромбоксана B2 - стабильного метаболита тромбоксана А2 [14,24]. В литературе имеются сведения, что карведилол в большей степени, чем атенолол и пропранолол, препятствует агрегации тромбоцитов, индуцированной 4р-фор-бол-1 2р-миристат-а-13-ацетатом (PMA), что свидетельствует о более значимом взаимодействии с про-теинкиназой С, возможно, вследствие восстановления внутриклеточного уровня циклического 3',5'-адено-зинмонофосфата (цАМФ) [24]. Кроме того, карведилол как катионное амфифильное соединение снижа-
Рис. 1. Химические формулы, 3D-скелетные структуры, молекулярные массы, дипольные моменты (выражены в дебаях: 1Д = 1/3-10-29 Кл-м) карведилола, пропранолола и атенолола [адаптировано из [24] с изменениями]
Рис. 2. Химическая структура Б(-)-энантиомера карведи-лола с отображением сайтов, предположительно ответственных за различные эффекты препарата [адаптировано из [8] с изменениями]
ет активность фосфолипазы А2 как путем непосредственного связывания с данным ферментом [7], так и за счет формирования комплексов с мембранными фосфолипидами [16]. В качестве еще одного механизма нарушения функции фосфолипазы А2 предполагается дислокация ионов кальция [22]. Карведилол способен взаимодействовать с системой сигнальной трансдук-ции, сопряженной с фосфолипазой D [23].
По-видимому, влияние карведилола на агрегацию тромбоцитов во многом обусловлено теми же механизмами, которые задействованы в реализации ан-тиапоптотических и антиоксидантных свойств препарата. Более того, подобные эффекты (в ряде случаев значительно более выраженные, чем у прекурсора) характерны для метаболитов карведилола, например соединения БВ209995 [11]. Этот факт также подтвержден в отношении небиволола - другого БАБ III поколения, которому свойствен ряд дополнительных, не связанных с блокадой циклического р-адреноре-цепторов эффектов, в том числе антиагрегантный (за счет модуляции синтеза эндогенного оксида азота) [2,10]. В исследовании М. Falciani и соавт. у здоровых добровольцев небиволол в большей степени препятствовал агрегации тромбоцитов, индуцированной аденозин-5'-дифосфатом (АДФ) и коллагеном, чем карведилол [10]. Эффект небиволола нивелировался ингибитором NO-синтазы Nю-монометил-L аргинином. Однако не только небиволол обусловливает дополнительное образование N0 - неорганического соединения с выраженным антиагрегантным эффектом. Карведилол также приводит к росту продукции оксида азота различными типами клеток, вовлеченных в процесс формирования тромба, по схожим механизмам, в частности, путем экстрацеллюлярной транслокации АДФ [18,21].
В литературе представлены данные еще двух исследований влияния карведилола на агрегацию тромбоцитов [14,24]. Так, М. Ре1лк^а и соавт. [24] показали, что карведилол препятствует агрегации тромбоцитов, индуцированной тромбином (0,05 ЕД/мл) и адреналином (4 мкмоль/л): средние ингибирующие кон-
центрации, 1С50 (т.е. содержание препарата, при котором достигается 50%-ное ингибирование агрегации) составили 54,46±6,10 и 86,04±1 5,08 мкмоль/л, соответственно, в то время как для пропранолола 1С50 были достоверно выше - 77,44±17,66 и 117,99±37,06 мкмоль/л, соответственно. В том же исследовании атенолол даже в концентрации 0,1 ммоль/л не влиял на индуцированную любым из использовавшихся агентов агрегацию тромбоцитов. Однако следует отметить, что в указанной работе пропранолол в концентрации ниже 100 мкмоль/л был единственным из трех БАБ, который ингибировал агрегацию тромбоцитов, обусловленную АДФ (2 мкмоль/л), что явилось подтверждением полученных ранее данных [14,24]. Какдля карведилола, так и для пропранолола в обоих исследованиях продемонстрирована дозозависимость ан-тиагрегантного эффекта, достигающего максимальных значений при высоких микромолярных концентрациях препаратов. Выраженность агрегации тромбоцитов в присутствии карведилола была неидентичной при использовании различных проагрегантных стимулов. Это отражает каскадный механизм активации тромбоцитов путем вовлечения различных рецепторных, сигнальных и ферментных систем, а также сильное отличие АДФ-зависимого пути агрегации тромбоцитов от прочих [6].
В работе отечественных исследователей изучалось влияние карведилола и атенолола на спонтанную и индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов у больных ИМ с зубцом Q [1]. В пределах 72 часов от развития ИМ пациенты были разделены на три группы: первая получала карведилол в дозе 6,25-50 мг/сутки, второй назначался атенолол 1 2,5-50 мг/сутки, а пациенты третьей группы имели противопоказания к назначению БАБ. Определение параметров гемостаза проводилось в момент стабилизации гемодинамики (1-2-е сутки ИМ), на 30-е и 60-е сутки наблюдения. На фоне проводимого лечения отмечено уменьшение среднего радиуса агрегатов при спонтанной агрегации тромбоцитов на 1 8,5, 1 5,2 и 11,7% (р<0,05) в 1 -й, 2-й и 3й группах, соответственно, и индуцированной АДФ в концентрации 0,5 мкмоль/л агрегации на 15,6% (р<0,01), 12,2% (р<0,05) и 15,3% (р<0,05). Агрегация тромбоцитов, обусловленная АДФ в концентрации 5,0 мкмоль/л, изменилась незначительно. К сожалению, авторы проводили сравнение показателей тром-боцитарного гемостаза после двухмесячной терапии только с исходными данными для каждой группы, но не между группами, что затрудняет интерпретацию полученных результатов. Помимо этого, в работе применялся всего один индуктор агрегации тромбоцитов, что не позволяет проследить за процессом формирования тромба сточки зрения влияния карведилола на егоос-новные звенья.
Заключение
Неутешительные итоги клинических испытаний пе-роральных блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов свидетельствуют о том, что само по себе ингибирование агрегации тромбоцитов не всегда тождественно клинической эффективности
Литература
1. Задионченко В.С., Яковлева М.С., Шехян ГГ, Миронова М.А. Применение карведилола в комплексной терапии больных инфарктом миокарда сзубцом Q. Тер арх 2005;(8):1 4-9
2. Новиков ТА.,Зарудий Ф.А.,Закирова А.Н. Влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов и противосвертывающую систему. Кардиология 2003;(7):70-6
3. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Дедова И.С., Тарыкина Е.В. Блокаторы p-адренорецепторов влечении сердечно-сосудистых заболеваний: место карведилола. Кардиология 2006;(12): 63-72
4. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86
5. Bartsch W, Sponer G, Strein K, et al. Pharmacological characteristics of the stereoisomers of carvedilol. Eur J Clin Pharmacol 1 990; 38 Suppl 2:S1 04-7.
6. Clappers N, Brouwer MA, Verheugt F. Antiplatelet treatment for coronary heart disease. Heart 2007; 93(2):258-65
7. Cheng H.Y, Randall C.S., Holl W.W. et al. Carvedilol-liposome interaction: evidence for strong association with hydrophobic region of lipid bilayers. Biochim Biophys Acta 1 996;1 284(1 ):20-8
8. Cheng J, Kamiya K, Kodama I. Carvedilol: molecular and cellular basis for its multifaceted therapeutic potential. Cardiovasc Drugs Rev 2001; 1 9(2): 1 52-71
9. Dash D, Rao K. Effect of propranolol on platelet signal transduction. Biochem J 1995;309:99-104
1 0. Falciani M., Rinaldi B., D'Agostino B. et al. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J Cardiovasc Pharmacol 2001 ;38:922-9 1 1. Feuerstein G, YueT-L, Ma X, et al. Novel mechanisms in the treatment of heart failure: Inhibition of oxygen radicals and apoptosis by carvedilol. Prog Cardiovasc Dis 1 998;41: 1 7-24 1 2. Frishman W.H., Weksler B., Christodoulou J.P et al. Reversal of abnormal platelet aggregability and change in exercise tolerance in patients with angina pectoris following oral propranolol. Circulation 1 974; 50:88796
1 3. Fuster V, Badimon L., Badimon J.J. et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (2). N Engl J Med 1992;326:31 0-8 1 4. GasserJA, Betterridge DJ. Comparison of the effects of carvedilol, propranolol, and verapamil on in vitro platelet function in healthy volunteers. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18 Suppl 4:S29-34 1 5. Gawaz M, Langer H, May AE. Platelets in inflammation and athero-genesis. J Clin Invest 2005; 1 1 5:3378-84 1 6. Girke S, Mohr K, Schrape S. Comparison between the cationic am-phiphilic drugs to affect phospholipid membranes and to depress car-diacfunction. Biochem Pharmacol 1 989;38:2487-96
препарата. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, в том числе клинические, по оценке влияния карведилола на агрегацию тромбоцитов, особенно у пациентов с ОКС - состоянием, при котором наблюдается максимальная экспрессия проагрегантных агентов.
1 7. Hansen K.W., Klysner R., Geisler A. etal. Platelet aggregation and betablockers. Lancet 1 982; 1 (8265):224-5
1 8. Kalimowski L., Dobrucci L.W., Szczepanska-Konkel M. etal. Third-generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux: a novel mechanism for antihypetensive action. Circulation 2003; 107(21 ):2747-52.
1 9. Kerry R, Scrutton MC, Wallis RB. Beta-adrenoceptor antagonists and human platelets: relation of effects to lipid solubility. Biochem Pharmacol 1 984; 33(1 6):261 5-22
20. Knight CJ, Panesar M, Wilson DJ, et al. Different effects of calcium antagonists, nitrates, and beta-blockers on plateletfunction. Possible importance for the treatment of unstable angina. Circulation 1997; 95(1 ):1 25-32
21. Kurosaki K, Ikeda U, Maeda Y, et al. Carvedilol stimulates nitric oxide synthesis in rat cardiac myocytes. J Molecular and Cellular Cardiology 2000;32(2):333-9
22. Nosàl' R, Jancinovà V, Ondrias K, et al. The interaction of beta-adreno-ceptor blocking drugs with platelet aggregation, calcium displacement and fluidization of the membrane. Biochim Biophys Acta 1985; 821:217-28
23. Pecivovà J, Macickovà T, Lojek A. In vitro effect of carvedilol on professional phagocytes. Pharmacology 2007;79:86-92
24. Petrikova M., Jancinovà V., Nosàl' R. et al. Carvedilol--a beta-block-erwith considerable antiaggregatory effect on human blood platelets. Bratisl Lek Listy 2005;106(1):20-5
25. Punda A., Polic S., Rumboldt Z. et al. Effects of atenolol and propranolol on platelet aggregation in moderate essential hypertension: randomized crossover trial. Croat Med J 2005;46(2):21 9-24
26. ButlerS, Wang R, Wunder SL, Cheng HY, Randall CS. Perturbing effects of carvedilol on a model membrane system: role of lipophilicity and chemical structure. Biophys Chem 2006;1 1 9:307-1 5
27. Weksler B, Gillik M, Pink J. Effect of propranolol on plateletfunction. Blood 1977;49:185-96
28. Winther K, Gleerup G, Hedner T Plateletfunction and fibrinolytic activity in hypertension: differential effects of calcium antagonists and beta-adrenergic receptor blockers. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18 Suppl 9:S41 -4.
29. Winther K., Knudsen J.B., Gormsen J. et al. Effect of metoprolol and propranolol on platelet aggregation and cAMP level in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1 986;29:561 -4
30. Winther K, Trap-Jensen J. Effects of three beta-blockers with different pharmacodynamic properties on platelet aggregation and platelet and plasma cyclicAMP. Eur J Clin Pharmacol 1 988; 35:1 7-20
