CC BY
306
МЕТОДЫ ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЙ И ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ
© НИКИТИН С.С., 2015
УДК 616.74-009-07:616+153.1:577.155.38]-008.61
бессимптомная гиперкреатинкиназемия в клинике нервно-мышечных болезней
Никитин С.С.
Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», 115478, Москва, Россия
В соответствии с международными рекомендациями превышение уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке крови больше чем в 1,5 раза относительно верхнего допустимого предела (ВЦП) принято за достоверное и чувствительное изменение уровня КК. Бессимптомная гиперкреатинкиназемия (гиперКК) считается установленной при персистиру-ющем повышении ВЦП >1,5, не сопровождающемся клиническими, нейрофизиологическими проявлениями, специфическими изменениями в мышечных биоптатах, и относится к случайно обнаруживаемым и трудно диагностируемым состояниям. Изолированная персистирующая гиперКК рассматривается как прелюдия и, возможно, единственное проявление нервно-мышечного заболевания, которое может многие годы протекать бессимптомно и имеет относительно благоприятный прогноз. Идиопатическая гиперКК - OMIM #123320, ассоциирована с геном CAV3, отличается генетической гетерогенностью, в 46% случаев является семейной, в 60% случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, чаще болеют мужчины (до 75%), имеет относительно благоприятное течение и проявляется в любом возрасте. Представлен перечень основных нервно-мышечных заболеваний, которые могут дебютировать изолированной бессимптомной гиперКК, а также алгоритм обследования с целью установления молекулярной основы заболевания. Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) занимает в перечне особое место среди метаболических генетических нозологий как единственная форма, для которой разработаны ферментозаместительная терапия и методика скрининговойрутинной малоинвазивной диагностики путем измерения активности альфа-глюкозидазы в сухом пятне крови. Представлены рекомендации Европейской федерации неврологических сообществ по диагностике пациентов с персистирующей гиперКК, основанные на исследованиях доказательности уровня С.
Ключевые слова: креатинкиназа, персистирующая гиперкреатинкиназемия, бессимптомная гиперкреатинкиназемия, калпаинопатия, кавеолинопатия, прогрессирующие мышечные дистрофии, ферментозаместительная терапия, метаболические миопатии, гликогеноз II типа, болезнь Помпе, альфа-глюкозидаза, алглюкозидаза альфа, Майозайм, диагностический алгоритм.
Для цитирования: Неврологический журнал. 2015; 20 (5): 26-33. ASYMPTOMATIC ELEVATION OF CREATINE KINASE IN NEUROMUSCULAR DISEASES
NIKITIN S.S.
Region noncommercial association «The society of experts in neuromuscular diseases»
Due to international recommendations the elevation of creatine kinase (CK) level (hyper-CK-emia) level more than in 1,5 times is considered as significant and sensible. Asymptomatic hyper-CK-emia is diagnosed in case of persistent elevation of CK level over 1,5, absence of clinical symptoms but presence of neurophysiology signs and specific changes in muscle biopsy specimens. Isolated persisted hyper-CK is considered as preliminary stage and as the only symptom of neuromuscular disease with asymptomatic course and favorable prognosis. Idiopathic hyper-CK is associated with CAV3-gene, is genetically heterogeneous, has familial nature in 46% of cases, autosomal-dominant inheritance in 60% of cases, predominant in men (up to 75%), has favorable course and manifests at any age. The article presents the class-list of basic neuromuscular diseases that can manifest with isolated symptomless hyper-CK. The algorithm of examination for detecting molecular genesis of the disease is presented. Glycogenosis type II (Pompe disease) is on special place among metabolic genetic diseases as the only disease with enzyme replacement therapy and routine minimally invasive diagnostic screening method by estimating alfa-glucosidase activity in dry blood spot. The EFNS recommendations on diagnosis o persistent hyper CK with Level of evidence C are presented.
Key words: creatinine kinase, hyper-creatinine kinase-emia, symptomless hyper-creatininekinase-emia, calpainopathy, caveolinopathy, progressive muscular dystrophy, enzyme replacement therapy, metabolic myopathy, glykogenosis type II, Pompe disease, alfa glucosidase, alglucosidase alfa, myozyme, diagnostic algorithm.
For citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2015; 20 (5): 26-33.
Диагностическое использование креатинкиназы (КК) в качестве фермента, отражающего состояние мышечных волокон при поражении мышц, было предложено в 1958 г. КК - энзим-катализатор, экс-прессирующийся в разных тканях и клетках организма (головном мозге, сетчатке, гладкой мускулатуре, сердечной мышце, но больше всего в скелет-
ных мышцах), участвует в превращении креатина в фосфокреатин с использованием АТФ. Находящаяся в клетках КК состоит из двух типов субъединиц - В (от англ. brain - мозг или мозговой тип) и М (от англ. muscle - мышца или мышечный тип). Кодирующие гены субъединиц располагаются на разных хромосомах: В на 14q32 и М на 19q13. Основное клиническое
значение имеют изоферменты КК соответствующих тканей: КК-МВ (изофермент миокарда, изменяющийся при патологии сердца), КК-ВВ (мозговой изофермент, отражающий патологию клеток головного мозга) и КК-ММ (изофермент скелетных мышц). Уровень КК в сыворотке крови в норме в основном зависит от изофермента КК-ММ. Повышение КК не является нозологически специфичным и при обсуждении мышечной патологии обнаруживается у пациентов с болезнями мышц, в основе которых лежат наследственные, аутоиммунные, метаболические и токсические факторы (прогрессирующие мышечные дистрофии, дермато- и полимиозит, миопатии).
Нормальные показатели КК в сыворотке крови зависят от пола, расы, метода определения и даже климатических условий местопребывания субъекта [1-4]. Уровень КК транзиторно повышается при физической нагрузке и занятиях спортом, особенно у марафонцев, штангистов, бегунов и при эксцентрических мышечных нагрузках. Расовые различия являются важным признаком при рассмотрении значимости повышения КК и отнесении даже незначительных изменений к категории патологических [3-5]. При исследовании фермента у здоровых чернокожих и европеоидов средний уровень КК оказался разным - 147 (от 7 до 284) и 61 (от 35 до 87) Ед/л у мужчин, а у женщин - 66 (от 16 до 116) и 37 (от 19 до 55) Ед/л соответственно [3]. Различия в уровне КК в норме между чернокожими и европеоидами связывают с разным объемом и развитием мышечной массы и типологическим гистохимическим строением мышц. В норме референтные 97,5-персентильные значения КК у чернокожих женщин и мужчин оказались практически в 2 раза выше по сравнению с лицами того же пола с другим цветом кожи (табл. 1 и 2). Вопрос о специфичности и чувствительности повышения КК в клинических исследованиях затрудняет использование показателя при формировании мнения о возможных причинах возникших изменений, особенно в тех случаях, когда повышение незначительное и не указана расовая принадлежность обследуемого. В обследованиях здоровых лиц, с учетом пола и расы, увеличение верхнего допустимого предела КК в 1,5 раза встречается не более чем в 0,5-1,5% случаев, а превышение в 2 раза отмечено в <1% случаев [3, 4]. В конечном итоге в соответствии с международными рекомендациями (см. табл. 2) превышение уровня КК больше чем в >1,5 раза относительно верхнего допустимого предела (ВДП) принято за достоверное и чувствительное изменение уровня КК [6]. Принятый критерий получил подтверждение при исследовании здоровых европейцев - 6834 женщины и 5994 мужчин [7].
В случаях выявления повышенных цифр КК, учитывая неспецифичность данного показателя, прежде
Сведения об авторе:
Никитин Сергей Сергеевич - проф., д-р мед.наук, председатель «Общества специалистов по нервно-мышечным болезням», e-mail: [email protected]
Таблица 1
97,5-персентильные референтные значения КК у здоровых лиц [по L.M. Brewster и соавт., 1988]
Показа- Европеоидные Чернокожие
тель женщины мужчины женщины мужчины
Уровень КК, Ед/л 217 336 414 801
Таблица 2
число здоровых лиц с уровнем КК выше верхнего допустимого предела (ВДП) [X Kyriakides и соавт., 2010]
Уровень Европеоидные Чернокожие
активности КК женщины мужчины женщины мужчины
ВДП х 1,0 2,5% 2,5% 2,5% 2,5%
ВДП х 1,5 1,5% (325 Ед/л) 1,0% (504 Ед/л) 1,3% (621 Ед/л) 0,5% (1201 Ед/л)
ВДП х 2,0 0,2% 0,8% 0,5% 0
чем начать диагностический поиск «миопатической» причины изменения, рекомендуется исключить наличие системного заболевания соединительной ткани, нарушения электролитного баланса (гипонатрие-мии, гипокалиемии, гипофосфатемии), эндокринные болезни (гипер- и гипотиреоз, гиперпаратиреоз), болезни почек и сердца, злокачественные новообразования, а также травмы мышц, интенсивные занятия спортом и беременность. Исключение ятрогенных причин гиперкреатинкиназемии (гиперКК) с уточнением возможного побочного действия лекарственных препаратов является также первоочередной клинической задачей. К основным препаратам, приводящим к бессимптомной гиперКК, относятся статины, фибраты, колхицин, отдельные бета-блокаторы, ан-типротозойные иммуносупрессоры, нейролептики и антипсихотические препараты, изотретиноин и др. [8]. Увеличение уровня КК в сыворотке крови при наличии признаков и симптомов поражения скелетных мышц считается характерным (и практически облигатным) признаком развивающегося первично-мышечного процесса.
Иная ситуация складывается в случаях, когда при отсутствии жалоб обнаруживается изолированное повышение КК. Случайно выявленное повышение КК может быть как умеренным, так и значительным, превышая в отдельных наблюдениях допустимые значения в 5-10 раз и более. Положение усугубляется, когда оказывается, что выявленное повышение КК устойчиво, но при этом продолжают отсутствовать ожидаемые признаки патологии мышц - слабость, атрофия, крампи, боль, ригидность, снижение толерантности к нагрузкам, а также ятрогенные причины, объясняющие повышение фермента. При стандартном электромиографическом исследовании (ЭМГ) и/или в мышечных биоптатах при этом отсутствуют отклонения от нормы или выявляются минимальные неспецифические отклонения [9-14].
В 1980 г. L.P. Rowland и соавт. [15] для описания случаев повышенных уровней КК у 9 мужчин и 2 женщин при отсутствии очевидных клинических, нейрофизиологических и гистологических признаков нервно-мышечного заболевания предложили термин «идиопатическая гиперКК» (idiopathic hyperCKemia). В литературе появились многочисленные сообщения, основанные преимущественно на описании отдельных случаев и небольших групп пациентов. Анализ многолетних (от 4 до 18 лет, в среднем 7,2-7,4 года) наблюдений за пациентами, удовлетворяющими критериям бессимптомной ги-перКК, показал, что у большинства пациентов иди-опатическое повышение КК оставалось единственным лабораторным отклонением без каких-либо клинических проявлений [14, 16, 17]. В репрезентативном исследовании 55 длительно наблюдавшихся бессимптомных пациентов с гиперКК у 37 (67%) состояние не менялось, у 17 (31%) развилась минимальная симптоматика, и только у 1 (2%) пациента были выявлены значимые изменения состояния [17].
Значимость и информативность нейрофизиологических исследований и биопсии при бессимптомной гиперКК является сложным и неоднозначным вопросом. В первую очередь это связано с известными противоречиями из практики, когда отсутствие изменений на ЭМГ не отражает результаты морфологического исследования и наоборот. Возможность «патологической» ЭМГ при нормальной биопсии показана при гиперКК, а вероятность соответствия нейрофизиологических отклонений изменениям в биоптате составляет 51%, что снижает информативность метода при выборе мышцы для биопсии [9, 18]. Необходимо отметить, что большая часть ЭМГ-исследований пациентов с гиперКК проводилась стандартными методами игольчатой ЭМГ, и вопрос о том, насколько возрастают информативность и вероятность обнаружения изменений при количественной ЭМГ, требует уточнения [6]. В большинстве случаев не проводили оценку различий состояния проксимальных и дистальных мышц рук и ног, а также определенных групп мышц (например, сгибателей и разгибателей рук и ног), что могло бы подсказать направление диагностического поиска. Кроме того, в части исследований мышечных био-птатов включали пациентов с минимальными жалобами (например, миалгиями, крампи, утомляемостью) при отсутствии симптомов при осмотре [12, 14]. Имеется сообщение о роли специализированного ЭМГ-исследования, которое обнаружило увеличение плотности мышечных волокон (до 2,5±0,5) в 80% случаев у пациентов с бессимптомной гиперКК на доклинической стадии [19] при отсутствии изменения параметров потенциалов двигательных единиц при стандартной игольчатой ЭМГ, что доказывает наличие субклинических изменений в мышцах.
В трех основных исследованиях с общим числом пациентов 323 специфические изменения были все же обнаружены в 28% (у 92 пациентов), при том, что неспецифические изменения и нормальная картина выявлены в 43% (у 138 пациентов) и 29% (у 93 па-
циентов) соответственно [14, 18, 20]. Из неспецифических находок при морфологических исследованиях чаще всего описывают вариабельность диаметра мышечных волокон, ядерную реакцию с перемещением в центральные отделы волокна, минимальные изменения митохондрий. В исследовании 40 пациентов с гиперКК 19 (48%) не имели абсолютно никаких симптомов, 20 (50%) имели минимальные клинические изменения в виде неспецифических мышечных болей средней выраженности и у 1 (2%) пациента отмечены крампи [13]. Гистологический анализ в 22 наблюдениях (что составило чуть больше половины от всех анализируемых больных) выявил неспецифические отклонения от нормы: центральное перемещение ядер в 86% случаев, наличие регенерирующих волокон в 68%, вариабельность мышечных волокон в 50%, некрозы в 27%, ангулярные волокна в 14%, расщепление волокон в 9%, атрофия волокон I типа в 4,5% и преобладание волокон II типа в 4,5% биопсий [13], реже описываются незначительные нейрогенные изменения [18, 21]. Отсутствие морфологических изменений или минимальная их выраженность при одинаково средней и высокой степени повышения КК (в 1,5, 2,5, 10 раз и более) подчеркивает факт гетерогенности данного состояния как совокупности разных нервно-мышечных заболеваний. Степень повышения КК и давность бессимптомного персистирования не коррелируют с обнаруженными морфологическими изменениями, что в очередной раз подтверждает относительную доброкачественность состояния. Следует отметить, что последующие осмотры не сопровождались субъективными жалобами и объективными изменениями состояния, что заставляло специалиста продолжать диагностический поиск. Вопрос о нозологии может оставаться открытым многие годы.
Сегодня изолированное персистирующее повышение КК рассматривается как прелюдия или как первое и на момент обнаружения единственное проявление нервно-мышечного заболевания, которое может протекать бессимптомно и имеет относительно благоприятный прогноз. Распространенность гиперКК, по данным исследования, проведенного в Норвегии при анализе 12 828 человек, не превышает 0,71% [7], но точные цифры не известны. Продолжительность бессимптомного периода гиперКК, как уже говорилось выше, может исчисляться годами (иногда даже десятилетиями), что затрудняет обнаружение генетического дефекта [16, 21].
По мере развития и доступности молекулярных методов исследований число публикаций случаев «идиопатической гиперКК» значительно сократилось. В первую очередь это касается открытия генов дистрофина и кавеолина, что во многих случаях помогло решить диагностическую проблему «идиопа-тической гиперКК», обнаружив генетическую основу состояния на доклинической стадии [23-27]. Бессимптомное устойчивое повышение КК было обнаружено у женщин - носителей Х-сцепленной дистрофинопатии. Если гиперКК выявлена у женщины фертильного возраста, обязательно следует
исключить носительство патологического гена с определением экспрессии дистрофина в биоптате мышцы [28].
Известно, что мутации в гене кавеолина-3 приводят к развитию поясно-конечностной мышечной дистрофии (ПКМД), дистальной миопатии и болезни периодических мышечных спазмов [18]. Молекуляр-но-генетические исследования также обнаружили спорадические мутации de novo в гене CAV3 у двух детей без симптомов заболевания и в двух семьях с персистирующим повышением КК [24, 26, 27]. В конечном итоге идиопатическая гиперКК была введена в OMIM под номером #123320, ассоциированная с геном CAV3 на коротком плече 3p25.3. Заболевание отличается генетической гетерогенностью, в 46% случаев является семейным, до 60% случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, мужчины болеют чаще (до 75%), заболевание имеет относительно благоприятное течение и может проявляться в любом возрасте [29]. Генный анализ выявил ассоциацию ПКМД, дистальной миопатии, болезни периодических мышечных спазмов и гиперКК с основными мутациями в гене CAV-3 (Phe97Del, Pro28Leu, Val56Met, Gly56Ser и Arg26Gln), которые приводят к изменению экспрессии и функции белка кавеолина-3 с нарушением интегративности мембраны мышечного волокна и развитием бессимптомного выделения КК. Обнаруживаемые мутации в 60-80% случаев располагаются на N-терминали у гетерозиготных пациентов [26, 30]. Мутации в гене кавеолина отличаются фенотипической гетерогенностью даже у членов одной семьи, поэтому показано определение уровня КК у здоровых родственников. Ряд авторов рекомендуют рутинный иммуногистохимический анализ биоптата в качестве обязательного исследования при бессимптомной гиперКК, с последующим молекулярным исследованием гена CAV-3 при необходимости [22].
Бессимптомное увеличение КК доказано при дефиците карнитин-палмитоилтрансферазы I в позднем возрасте [31]. Вероятность обнаружения изолированной гиперКК у пациентов со злокачественной гипертермией [32] является настораживающим фактором в плане угрозы жизни при хирургическом вмешательстве в этих случаях, причем это касается не только больного, имеющего высокие цифры КК, но и всех членов его семьи. Только в одном репрезентативном исследовании пациентов с бессимптомной гиперКК тест оказался положительным в 49% случаев (24/49 больных) [33]. При специфичности 94% и чувствительности 99% галотан-кофеиновый кон-трактильный диагностический тест с биопсирован-ными мышечными волокнами в 22% случаев имеет ложноположительный результат [34]. Однако тест не получил широкого распространения, за исключением США (15 центров) и Европы (20 центров).
Бессимптомная гиперКК обнаружена у носителей миотонической дистрофии 2-го типа [35, 36], причем у одного из описанных пациентов состояние оставалось неизменным в течение 8 лет наблюдения - с колебаниями КК от 451 до 1437 Ед/л [36].
Таблица 3
Выявляемость пациентов с БППН при бессимптомной гиперКК по данным литературы
Авторы Всего больных с бессимптомной гиперКК Выявлено пациентов с БППН
Fernandez С. и соавт. (2006) 104 4 (3,8%)
[14]
Spada М. и соавт. (2013) [41] 137 3 (2,2%)
Gutierrez-Rivas Е. и соавт. 202 5 (2,5%)
(2015) [39]
Preisler N. и соавт. (2013) [40] 16 0
Собственные данные 86 1 (1%)
Недавно описано 9 пациентов с эпизодической острой или подострой персистирующей гиперКК, у которых в конечном итоге обнаружена митохон-дриальная миопатия с новой одинаковой мутацией мтДНК [36].
Представлены единичные случаи бессимптомной гиперКК при редчайшей лизомальной патологии -болезни Данона, при миссенс-мутации в гене лизо-сомального белка ЬАМР-2 [37].
Болезнь Помпе с поздним началом (БППН) на доклинической стадии, когда нет дыхательных нарушений и слабости скелетных мышц, может проявляться изолированным повышением КК [14]. Болезнь Помпе сегодня подразделяют на 2 основные формы - младенческую (дебют на 1-м году жизни) и форму болезни с поздним началом (дебют в любом возрасте старше 1 года). В связи с возможностями ферментозаместительной терапии (ФЗТ) гликогено-за II типа рекомбинантным препаратом аглюкозидаза альфа (Майозайм) сегодня большое внимание уделяется скринингу БППН у лиц с бессимптомной ги-перКК. Против ожидания число пациентов с БППН и бессимптомной гиперКК, по данным литературы, не превышает 4% (табл. 3).
Список наблюдений, проявляющихся бессимптомной гиперКК, продолжает пополняться и в конечном итоге был составлен перечень основных состояний, сопровождающихся бессимптомной ги-перКК (табл. 4).
В 2010 г. опубликованы рекомендации Европейской федерации неврологических сообществ по диагностике пациентов с персистирующим повышениями КК [6], основанные на исследованиях доказательности уровня С. Основные положения рекомендаций состоят в следующем:
1) персистирующая гиперКК - состояние, при котором уровень КК в сыворотке крови в 1,5 раза превышает верхний допустимый предел в норме;
2) для отнесения пациента с персистирующей ги-перКК к категории больных с нервно-мышечной бессимптомной патологией необходимо исключить все возможные известные наследственные и ненаследственные, а также внемышечные причины, объясняющие обнаруженное повышение КК (табл. 5);
Таблица 4
Первично-мышечные заболевания, манифестирующие изолированной гиперКК (по [42], с дополнениями)
№ п/п Мышечные дистрофии Источник литературы
1 *Дистрофинопатии (включая женщин-носителей) [14, 15, 18, 17, 23, 43-50]
2 *Кавеолинопатии (СауеоНп 3; ПКМД-1С) [14, 22, 26, 27, 51]
3 *Калпаинопатии (Са1рат 3; ПКМД-2А) [14, 52, 53]
4 *Дисферлинопатии (ПКМД-2В, миопатия Миоши) [14, 18, 52, 54, 55, 58]
5 *Саркогликанопатии (ПКМД-2D) [56]
6 *Фукитинсвязанная миопатия (ГЕК?; ПКМД-2!) [57, 58]
7 Аноктаминовая миопатия (Апо^атт 5; ПКМД-2Ц [60, 61]
8 Миофибриллярная миопатия [14]
9 *Десминопатии [62]
10 *Миотоническая дистрофия 2-го типа [36]
11 Лице-плечелопаточная мышечная дистрофия Метаболические миопатии [63]
11 *Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) [14, 64]
12 Болезнь МакАрдла [14, 65, 66]
13 Дефицит карнитин палмитоилтрансферазы 2 (СРТ2) [62, 64]
14 Болезнь Данона (ЬАМР-2) [37]
15 Митохондриальные миопатии [64, 36]
16 Дефицит миоаденилатдеаминазы [62, 63, 68]
17 Дефицит киназы бета-фосфорилазы (РВК) [64]
18 Дефицит фосфофруктокиназы Врожденные миопатии [65]
19 Миопатия с мини-стержнями [66]
20 Болезнь центрального стержня [62, 64, 66, 69]
21 Миопатия с тубулярными агрегатами [62, 64]
22 Центронуклеарная миопатия [64]
23 Трабекулярная миопатия Воспалительные миопатии [64]
24 Полимиозит [14, 66, 69]
25 Миозит с включениями [14, 66]
26 Макрофагальный миозит Прочее [14]
27 Семейная гиперКК [29]
28 При физической нагрузке [70, 71]
29 Саркоидоз [66]
30 Гипертиреоидная миопатия [17]
31 Гипотиреоидная миопатия [17, 68]
32 Женщины - носители спинальной мышечной атрофии [17, 72]
33 Перемежающаяся (флуктуирующая) миото-ния [62]
Примечание. * - наиболее часто рассматриваемые формы; ПКМД - поясно-конечностные мышечные дистрофии.
3) выявить наличие наследственной нервно-мышечной патологии в семье, включая случаи гиперКК, а также случаи злокачественной гипертермии;
4) перед началом расширенных высокозатратных и трудоемких исследований необходимо подтвердить стойкое (пер-систирующее) повышение КК, проведя несколько замеров по стандартной методике, исключив все физические нагрузки, способные транзиторно повышать уровень КК: физические нагрузки на 7 дней до повторного анализа и повторить исследование не менее двух раз в течение месяца;
5) подтвердив стойкое повышение КК, направить пациента на ЭМГ-исследование периферических нервов (исключить полиневропатию) и мышц игольчатыми электродами (исключить первично-мышечный или иной уровень поражения);
6) биопсию скелетной мышцы пациента с гиперКК проводят в случае, если:
I) обнаружен миопатический паттерн ЭМГ;
II) уровень КК превышает допустимый верхний предел > 3 раза;
III) возраст пациента < 25 лет;
IV) обнаружено снижение толерантности к нагрузке или боль в мышцах при физической нагрузке;
V) уровень КК у женщины <3 от допустимого верхнего предела для исключения статуса носителя гена миодистрофии Дюшенна/Беккера. Перед проведением биопсии обязательное ДНК-исследование лимфоцитов крови, позволяющее в 70% случаев выявить носительство патологического гена. Пациент также должен быть направлен на генетическую консультацию;
7) у мужчин с уровнем КК <3 от верхнего допустимого уровня в норме биопсия может быть предложена в том случае, если у субъекта имеется озабоченность относительно наличия у него нервно-мышечного заболевания. В качестве альтернативы пациент может быть направлен для наблюдения в неврологическую клинику;
8) в случае проведения биопсии обязательным является проведение гистологического, гистохимического и иммуноги-стохимического исследований (табл. 6).
При необходимости диагностический поиск может быть расширен с использованием вестерн-блотт-анализа, ферментного анализа, анализа митохондриальной ДНК. В каждом случае замороженный биоптат необходимо сохранить в банке образцов.
Болезнь Помпе занимает особое ме-
Таблица 5
Основные внемышечные причины гиперКК
Побочное действие лекарственных препаратов Чрезмерная мышечная нагрузка
Травма мышц (включая ЭМГ-исследование, внутримышечные инъекции)
Хирургическое вмешательство
Влияние токсинов (алкоголь, героин, кокаин)
Эндокринная патология (гипотиреоз, гипопаратиреоз)
Вирусные инфекции
Электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалие-мия)
Спорадическая и семейная гиперКК
Расовая принадлежность пациента
Пол (КК у мужчин выше, чем у женщин)
Хронические болезни сердца (определение КК-МВ)
Обструктивное апноэ сна
Нейроакантоцитоз
Синдром макрокреатинкиназемии
Злокачественная гипертермия
сто среди заболеваний, которые следует включить в дифференциальный диагноз при бессимптомной гиперКК в связи с тем, что это единственная поясно-конечностная миодистрофия, для которой разработаны и доступны патогенетическая терапия и методика рутинной малоинвазивной диагностики путем измерения активности альфа-глюкозидазы в сухом пятне крови.
Для получения сухого пятна пригодна как капиллярная (из пальца), так и венозная кровь пациента, полученная с помощью шприца или вакуумной пробирки с ЭДТА. Капли крови наносят на специальные бумажные карточки, известные как DBS-карты, карты Guthrie или карты Whatman 903. Эти карты используются, например, для проведения массового скрининга новорожденных на наследственные болезни. Каждая капля крови должна занимать большую часть пунктирного кружка, отмечающего место нанесения. После нанесения капель карту нужно оставить на 4 ч для высыхания. После этого карту можно отправлять по почте как обычный документ. Карта сохраняет пригодность крови для анализа в течение 6 мес. Этот материал может быть использован лабораторией как для определения активности аль-фа-глюкозидазы, так и для подтверждающего моле-кулярно-генетического теста, который проводят при положительном или сомнительном результате ферментного анализа.
На территории РФ организацией бесплатной диагностики болезни Помпе по методу сухого пятна занимается в том числе Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням» (ОНМБ), www.neuromuscular. ru.
Таблица 6
Обязательные морфогистохимические исследования биоптата при бессимптомной гиперКК
Гистологические и гистохимические исследования:
❖ Окраска гематоксилин и эозин
❖ Окраска по модифицированному Гомори трихром
❖ Окраска Oil Red О
❖ Типирование мышечных волокон по АТФ при рН 9,4, 4,2 и 4,6
❖ Определение активности: сукцинатдегидрогеназы (СДГ); никотинамидадениндинуклеотида (NADH); цитохром С-оксидазы; миофосфорилазы; кислой фосфатазы
Иммуногистохимические исследования:
❖ Дистрофина
❖ а-, Р-, у- и S-сапкогликанов
❖ Дисферлина
❖ Кавеолина-3
❖ Основной комплекс гистосовместимости класса 1 (MHC-1)
❖ а-Дистрогликана
Любой врач при выявлении пациента с бессимптомной гиперКК или другими признаками, заставляющими заподозрить у него болезнь Помпе, может обратиться в ОНМБ за консультацией и помощью в получении и отправке сухих капель крови в лабораторию.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCE S
1. Kozlov A.V., Berestovskaya V.S., Rebyakova E.N. HyperKKe-mia as a laboratory marker. (part 1). Laboratornya diagnostica 2012; 1:27-31 (Russian). (Козлов А.В., Берестовская В.С., Ребякова Е.Н. ГиперКК как лабораторный маркер (часть 1). Лабораторная диагностика. 2012; 1: 27-31).
2. Kozlov A.V., Berestovskaya V.S., Rebyakova E.N. HyperKKe-mia as a laboratory marker. (part 2). Laboratornya diagnostica 2012; 1: 34-8. (in Russian) (Козлов А.В., Берестовская В.С., Ребякова Е.Н. ГиперКК как лабораторный маркер (часть 2). Лабораторная диагностика. 2012; 1: 34-8).
3. Wong E.T., Cobb C., Umehara M.K., Wolff G.A., Haywood L.J., Greenberg T., Shaw S.T. Jr. Heterogenity of serum creatine ki-nase activity among racial and gender groups of the population. Am. J. Clin. Pathol. 1983; 79: 582-6.
4 Brewster L.M., Coronel C.M.D., Sluiter W., Clark J.F., van Montfrans G.A. Ethnic differences in tissue creatine kinase activity: An observational study. PLoS One. 2012; 7(3): 1-3.
5. Black H.R., Quallich H., Gareleck C.B. Racial differences in serum creatine kinase levels. Am. J. Med. 1986; 81: 479-87.
6. Kyriakides T., Angelini C., Schaefer J., Sacconi S., Siciliano G., Vilchez J.J., Hilton-Jones D. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia. Eur. J. Neurol. 2010; 17: 767-73.
7. Lilleng H., Abeler K., Johnsen S.H., Stensland E., Loseth S., Jorde R. et al. Variation of serum creatine kinase (CK) levels and prevalence of persistent hyperCKemia in a Norwegian normal population. The Tromso Study. Neuromusc. Dis. 2001; 21: 494500.
8. Duque A., Bagheri H., Lapeyre-Mestre M., Tournamille J.F., Sailler L., Dedieu G. et al. Detection and incidence of muscular adverse drug reactions: a prospective analysis from laboratory signals. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004; 60: 285-92.
9. Kleppe B., Reimers C.D., Altmann C., Pongratz D.E. Findings in 100 patients with idiopathic increase in serum creatine kinase activity. Med. Klin. 1995; 90: 623-7.
10. Simmons Z., Peterlin B.L., Boyer P.J., Towfighi J. Muscle biopsy in the evaluation of patients with modestly elevated creatine kinase levels. Muscle and Nerve. 2003; 27: 242-4.
11. Reijneveld J.C., Notermans N.C., Linssen W.H., Bar P.R., Wokke J.H. Hyper-CK-aemia revisited. Neuromusc. Disord. 2001; 11: 163-4.
12. Kokotis P., Papadimas G.K., Zouvelou V., Zambelis T., Manta P., Karandreas N. Electrodiagnosis and muscle biopsy in asymptomatic hyperckemia. Int. J. Neurosci. 2015; Jul 14. Epub 2015 Jul 14.
13. Dabby R., Sadeh M., Herman O., Berger E., Watemberg N., Hayek S. et al. Y. Asymptomatic or minimally symptomatic hy-perCKemia: histopathologic correlates. Isr. Med. Assoc. J. 2006; 8: 110-13.
14. Fernandez C., de Paula A.M., Figarella-Branger D., Krahn M., Giorgi R., Chabrol B.et al. Diagnostic evaluation of clinically normal subjects with chronic hyperCKemia. Neurology. 2006; 66: 1585-7.
15. Rowland L.P.W.J., Cerri C., DiMauro S., Miranda A. Approaches to the membrane theory of Duchenne muscular dystrophy. In: Angelini C., Danielli G.A., Fontanari D., eds. Muscular Dystrophy Research: Advances and New Trends, Amsterdam; 1980: 3-13.
16. Reijneveld J.C., Notermans N.C., Linssen W.H., Wokke J.H. Benign prognosis in idiopathic hyper-CK-emia. Muscle and Nerve. 2000; 23: 575-9.
17. D'Adda E., Sciacco M., Fruguglietti ME, Crugnola V, Lucchini V, Martinelli-Boneschi F. et al. J. Neurol. 2006; 253(11): 1399-403.
18. Prelle A., Tancredi L., Sciacco M., Chiveri L., Comi G.P., Bat-tistel A.et al. Retrospective study of a large population of patients with asymptomatic or minimially symptomatic raised serum cre-atine kinase levels. J. Neurol. 2002; 249: 305-11.
19. Restivo D.A., Pavone V., Nicotra A. Single-fiber electromyography in hyperCKemia: the value of fiber density. Neurol. Sci. 2012; 33(4): 819-24.
20. Filosto M., Tonin P., Vattemi G., Bertolasi L., Simonati A., Riz-zuto N. et al. The role of muscle biopsy in investigating isolated muscle pain. Neurology. 2007; 68: 181-6.
21. Reijneveld J.C., Notermans N.C., Linssen W.H.J.P., Wokke J.H.J. Benign prognosis in idiopathic hyper-CK-emia. Muscle and Nerve. 2000; 23: 575-9.
22. Reijneveld J.C., Ginjaar I.B., Frankhuizen W.S., Notermans N.C. CAV3 gene mutation analysis in patients with idiopatic hyper-CK-emia. Muscle and Nerve. 2006; 34: 656-8.
23. Tachi N., Wakai S., Yutoh Y., Chiba S. Asymptomatic hyperckemia: detection of isolated carrier of Duchenne muscular dystrophy. J. Child Neurol. 1990; 5: 351-3.
24. Afifi A. K. Idiopathic hyperCKemia revisited. J. Child Neurol. 1998; 13: 251-2.
25. Doriguzzi C., Palmucci L., Mongini T., Chiado-Piat L., Manis-calco M., Restagno G. Systematic use of dystrophin testing in muscle biopsies: results in 201 cases. Eur. J. Clinlnvest. 1997; 27: 352-8.
26. Carbone I., Bruno C., Sotgia F., Bado M., Broda P., Masetti E.et al. Mutation in the CAV3 gene causes partial caveolin-3 deficiency and hyperCKemia. Neurology. 54: 1373-6, 2000.
27. Merlini L., Carbone I., Capanni C., Sabatelli P., Tortorelli S., Sotgia F. et al. Familial isolated hyperCKaemia associated with a new mutation in the caveolin-3 (CAV-3) gene. J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatry. 2002; 73: 65-7.
28. Morandi L., Angelini C., Prelle ., Pini A., Grassi B., Bernardi G. et al. High plasma creatine kinase: review of the literature and proposal for a diagnostic algorithm. Neurol. Sci. 2006; 27: 303-11.
29. Capasso M., De Angelis M.V., Di Muzio A., Scarciolla O. at al. Familial idiopathic hyper-CK-emia: an underrecognized condition. Muscle and Nerve. 2006; 33: 760-5.
30. Galbiati F., Razani B., Lisanti M.P. Caveolae and caveolin-3 in muscular dystrophy. Trends Mol. Med. 2001; 10(7): 435-42.
31. Bertorini T., Yeh Y.Y., Trevisan C., Stadlan E., Sabesin S., Di-
Mauro S. Carnitine palmityltransferase deficiency: myoglobinuria and respiratory failure. Neurology. 30: 263-71, 1980.
32. Sunohara N., Takagi A., Nonaka I., Sugita H., Satoyoshi E. Idiopathic hyperCKemia. Neurology. 1984; 34: 544-7.
33. Weglinski M.R., Wedel D.J., Engel A.G. Malignant hyperthermia testing in patients with persistently increased serum creatine kinase levels. Anesth. Analg. 1997; 84: 1038-41.
34. Allen G.C., Larach M.C., Kunselman A.R. The sensitivity and specifity of the caffein-halothane contracture test: a report from the North American Malignant Hypertermia Registry. Anestesi-ology. 1998; 88: 579-588.
35. Day J.W., Ricker K., Jacobsen J.F., Rasmussen L.J., Dick K.A., Kress W. et al. Myotonic dystrophy type 2: molecular diagnostic and clinical spectrum. Neurology. 2003; 60: 657-64.
36. Merlini L., Sabatelli P., Columbaro M., Bonifazi E., Pisani V., Massa R., Novelli G. Hyper-CK-emia as the sole manifestation of myotonic dystrophy type 2. Muscle and Nerve. 2005; 31: 764-7.
37. Okamoto Y., Higuchi I., Sakiyama Y., Tokunaga S., Watanabe O., Arimura K. et al. A new mitochondria-related disease showing myopathy with episodic hyper-CK-emia. Ann. Neurol. 2011; 70: 486-92.
38. Musumeci O., Rodolico C., Nishino I., Di Guardo G., Migliorato A., Aguennouz M. et al. Asymptomatic hyperCKemia in a case of Danon disease due to a missense mutation in Lamp-2 gene. Neuromuscul. Disord. 2005; 15: 409-11.
39. Gutiérrez-Rivas E., Bautista J., Vílchez J.J., Muelas N., Díaz-Manera J., Illa I. et al. Targeted screening for the detection of Pompe disease in patients with unclassified limb-girdle muscular dystrophy or asymptomatic hyperCKemia using dried blood: A Spanish cohort. Neuromuscul. Disord. 2015; 25(7): 548-53.
40. Preisler N., Lukacs Z., Vinge L., Lindhardt Madsen K., Husu E., S0lling Hansen R. et al. Late-onset Pompe disease is prevalent in unclassified limb-girdle muscular dystrophies. Mol. Genet. Metab. 2013; 109: 171-3.
41. Spada M., Porta F., Vercelli L., Pagliardini V., Chiado-Piat L., Boffi P. et al. Screening for later-onset Pompe's disease in patients with paucisymptomatic hyperCKemia. Mol. Genet. Metab. 2013; 109(2): 171-3.
42. Silvestri N.J., Wolfe G.I. Asymptomatic/pauci-symptomatic creatine kinase elevation (hyperckemia). Muscle and Nerve. 2013; 47: 605-15.
43. Lee K.N., Csako G., Bernhardt P., Elin R.J. Relevance of macro creatinekinase type 1 and type 2 isoenzymes to laboratory and clinical data. Clin. Chem. 1994; 40: 1278-83.
44. Schifferli J.A., Despont J.P., Cruchaud A., Carpentier N., Jeannet M., Schmidt M. Macro-creatine kinase type 1. Immunological studies in 14 patients with comments on clinical significance. Arch. Pathol. Lab. Med. 1986; 110: 425-9.
45. Comi G.P., Prelle A., Bresolin N., Moggio M., Bardoni A., Gal-lanti Al. et al. Clinical variability in Becker muscular dystrophy genetic, biochemical and immunohistochemical correlates. Brain. 1994; 117: 1-14.
46. Morrone A., Zammarchi E., Scacheri P.C., Donati M.A., Hoop R.C., Servidei S. et al. Asymptomatic dystrophinopathy. Am. J. Med. Genet. 1997; 69: 261-7.
47. Ferreiro V., Giliberto F., Muñiz G.M., Francipane L., Marzese D.M., Mampel A. et al. Asymptomatic Becker muscular dystrophy in a family with a multiexon deletion. Muscle and Nerve. 2009; 39: 239-43.
48. Melis M.A., Cau M., Muntoni F., Mateddu A., Galanello R., Boc-cone L. et al. Elevation of serum creatine kinase as the only manifestation of an intragenic deletion of the dystrophin gene in three unrelated families. Eur. J. Paediatr. Neurol. 1998; 2: 255-61.
49. Frydman M., Straussberg R., Shomrat R., Goebel H., Legum C., Shiloh Y. Duchenne muscular dystrophy and idiopathic hyper-CKemia segregating in a family. Am. J. Med. Genet. 1995; 58: 209-12.
50. Griggs R.C., Mendell J.R., Brooke M.H., Fenichel G.M., Miller J.P., Province M.et al. et al. Clinical investigation in Duchenne
dystrophy: V. Use of creatine kinase and pyruvate kinase in carrier detection. Muscle and Nerve. 1985; 8: 60-7.
51. Alias L., Gallano P., Moreno D., Pujol R., Martínez-Matos J.A., Baiget M. et al. A novel mutation in the caveolin-3 gene causing familial isolated hyperCKaemia. Neuromuscul. Disord. 2004; 14: 321-4.
52. Fanin M., Pegoraro E., Matsuda-Asada C., Brown R.H., Angelini C. Calpain-3 and dysferlin protein screening in patients with limb-girdle dystrophy and myopathy. Neurology. 2001; 56: 660-5.
53. Hanisch F., Müller C.R., Grimm D., Xue L., Traufeller K., Merkenschlager A. et al. Frequency of calpain-3 c.550del A mutation in limb girdle muscular dystrophy type 2 and isolated hyperCKemia in German patients. Clin. Neuropathol. 2007; 26: 157-63.
54. Galassi G., Rowland L.P., Hays A.P., Hopkins L.C., DiMauro S. High levels of creatine kinase: asymptomatic prelude to distal myopathy. Muscle and Nerve. 1987; 10: 346-50.
55. Nguyen K., Bassez G., Krahn M., Bernard R., Laforet P., Labelle V. et al. Phenotypic study in 40 patients with dysferlin gene mutations: high frequency of atypical phenotypes. Arch. Neurol. 2007; 64: 1176-82.
56. Angelini C., Fanin M., Menegazzo E., Freda M.P., Duggan D.J., Hoffman E.P. Homozygous alpha-sarcoglycan mutation in two siblings: one asymptomatic and one steroid responsive mild limb-girdle muscular dystrophy patient. Muscle and Nerve. 1998; 21: 769-75.
57. Konikoff F., Halevy J., Theodor E. Serum kinase after intramuscular injections. Postgrad. Med. J. 1985; 61: 595-8.
58. de Paula F., Vieira N., Starling A., Yamamoto L.U., Lima B., de Cássia Pavanello R. et al. Asymptomatic carriers for homozy-gous novel mutations in the FKRP gene: the other end of the spectrum. Eur. J. Hum. Genet. 2003; 11: 923-30.
59. Prelle A., Rigoletto C., Moggio M., Sciacco M., Comi G.P., Cis-cato P. et al. Asymptomatic familial hyperCKemia associated with desmin accumulation in skeletal muscle. J. Neurol. Sci. 1996; 140(1-2): 132-6.
60. Penttilä S., Palmio J., Suominen T., Raheem O., Evilä A., Muelas Gomez N. et al. Eight new mutations and the expanding pheno-type variability in muscular dystrophy caused by ANO5. Neurol-
ogy. 2012; 78: 897-903.
61. Schessl J., Kress W., Schoser B. Novel ANO5 mutations causing hyperCK-emia, limb girdle muscular weakness and Miyoshi type of muscular dystrophy. Muscle and Nerve. 2012; 45:740-2.
62. Prelle A., Tancredi L., Sciacco M., Chiveri L., Comi G.P., Battis-tel A. et al. Retrospective study of a large population of patients with asymptomatic or minimially symptomatic raised serum cre-atine kinase levels. J. Neurol. 2002; 249: 305-11.
63. Zouvelou V., Manta P., Kalfakis N., Evdokimidis I., Vassilopou-los D. Asymptomatic elevation of serum creatine kinase leading to the diagnosis of 4q35 facioscapulohumeral muscular dystrophy. J. Clin. Neuroscience. 2009; 16: 1218-9.
64. Filosto M., Tonin P., Vattemi G., Bertolasi L., Simonati A., Riz-zuto N., Tomelleri G. The role of muscle biopsy in investigating isolated muscle pain. Neurology. 2007; 68: 181-6.
65. Bruno C., Bertini E., Santorelli F.M., DiMauro S. HyperCKemia as the only sign of McArdle's disease in a child. J. Child. Neurol. 2000; 15(2): 137-8.
66. Joy J.L., Oh S.J. Asymptomatic hyper-CK-emia: an electrophysiologic and histopathologic study. Muscle and Nerve. 1989; 12: 206-20.
67. Simmons Z., Peterlin B.L., Boyer P. J., Towfighi J. Muscle biopsy in the evaluation of patients with modestly elevated creatine kinase levels. Muscle and Nerve. 2003; 27: 242-4.
68. Brewster L.M., de Visser M. Persistent hyperCKemia: fourteen patients studied in retrospect. Acta Neurol. Scand. 1988; 77: 60-3.
69. Malandrini A., Orrico A., Gaudiano C., Gambelli S., Galii L., Berti G., Tegazzin V., Dotti M.T., Federico A. Muscle biopsy and in vitro contracture test in subjects with idiopathic hyperCKemia. Anesthesiology. 2008; 109: 625-8.
70. Ehlers G.G., Ball T.E., Liston L. Creatine kinase levels are elevated during 2-a-day practices in collegiate football players. J. Athlet. Train. 2002; 37: 151-6.
71. Kenney K., Landau M.E., Gonzalez R.S., Hundertmark J., O'Brien K., Campbell W.W. Serum creatine kinase after exercise: drawing the line between physiological response and exertional rhabdomyolysis. Muscle and Nerve. 2012; 45: 356-62.
72. Chahin N., Sorenson E.J. Serum creatine kinase levels in spi-nobulbar muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis. Muscle and Nerve. 2009; 40: 126-9.
ВнимАниЕ!
С 2016 г. можно оформить годовую подписку на «неврологический журнал»! Подписной индекс по каталогу агентства «Роспечать» 80273.
