CC BY
106https://doi.org/10.26442/20795696.2020.5.200405
Обзор
Бесплодие, ассоциированное с эндометриозом яичников: современный взгляд на проблему
М.Р. Оразов1, М.Б. Хамошина1, М.З. Абитова^1, Л.М. Михалева2, С.В. Волкова1, Д.Г. Арютин13, В.Б. Шустова4
!ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия;
2ГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», Москва, Россия;
3ГБУЗ «Государственная клиническая больница №29 им. Н.Э. Баумана», Москва, Россия;
4ООО «МедИнСервис» - Центр репродукции и генетики «Nova Clinic» («МедИнСервис»), Москва, Россия
eabitovamarianna@yandex.ru
Аннотация
В настоящем обзоре обобщены современные представления о патогенезе одной из самых распространенных форм наружного генитального эндометриоза - эн-дометриоидных кист яичников (ЭКЯ). Ввиду их частой встречаемости у молодых женщин репродуктивного возраста и крайне негативного влияния на морфо-физиологическое состояние яичников данное заболевание вносит весомый вклад в структуру эндометриозассоциированного бесплодия. Основной детерминан-той негативного влияния ЭКЯ на репродуктивную функцию является снижение овариального резерва, которое может происходить как из-за непосредственного гонадотоксического действия самой эндометриодной кисты, так и за счет непреднамеренного удаления здоровой овариальной ткани во время хирургического вмешательства или использования агрессивных методов электрохирургии. Отсюда дискутабельным является вопрос о методах достижения гемостаза во время операции с точки зрения ятрогенного влияния на здоровую овариальную ткань. Стратегия ведения пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом яичников, складывается из двух составляющих: оперативное лечение и/или применение вспомогательных репродуктивных технологий. Лапароскопическая цистэктомия показана при размере кист более 3 см. Повторные оперативные вмешательства по поводу эндометриоза не улучшают исходы фертильности. Методы вспомогательных репродуктивных технологий следует рассматривать в качестве первоочередной тактики у пациенток старшего репродуктивного возраста с низкими показателями овариального резерва или длительностью бесплодия более 2 лет, а также при рецидивах ЭКЯ. Ведение таких пациенток обязательно должно быть персонализированным и учитывать возраст, состояние овариального резерва, длительность бесплодия, стадию и количество оперативных вмешательств по поводу данного заболевания.
Ключевые слова: беременность, бесплодие, овариальный резерв, хирургическое лечение, эндометриоз, эндометриоидные кисты яичников.
Для цитирования: Оразов М.Р., Хамошина М.Б., Абитова М.З. и др. Бесплодие, ассоциированное с эндометриозом яичников: современный взгляд на проблему.
Гинекология. 2020; 22 (5): 44-49. DOI: 10.26442/20795696.2020.5.200405
Review
Ovarian endometriosis associated infertility: a modern view to the problem
Mekan R. Orazov1, Marina B. Khamoshina1, Marianna Z. Abitova^1, Lyudmila M. Mikhaleva2, Snezhana V. Volkova1,
Dmitry G. Aryutin13, Victoria B. Shustova4
Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia;
2Research Institute of Human Morphology, Moscow, Russia;
3Bauman State Clinical Hospital №29, Moscow, Russia;
4MedInService - Center for Reproduction and Genetics "Nova Clinic" ("MedlnService"), Moscow, Russia eabitovamarianna@yandex.ru
Abstract
This review summarizes current understanding of the pathogenesis of one of the most common forms of external genital endometriosis - ovarian endometrioma's. Due to their frequent occurrence in young women of reproductive age and extremely negative impact on the morphophysiological state of the ovaries, this disease makes a significant contribution to the structure of endometriosis-associated infertility. The main determinant of the negative effect of ovarian endometrioma's on reproductive function is a decrease in ovarian reserve, which can occur either due to the direct gonadotoxic effect of the endometriod cyst itself, or due to the unintentional removal of healthy ovarian tissue during surgery or the use of aggressive methods of electrosurgery. Hence, the question of methods for achieving hemostasis during surgery in terms of iatro-genic effects on healthy ovarian tissue is debatable. The management strategy for patients with infertility associated with ovarian endometriosis consists of two components: surgical treatment and/or the use of assisted reproductive technologies. Laparoscopic cystectomy is indicated for cysts larger than 3 cm. Repeated surgical interventions in case of endometriosis do not improve fertility outcomes. Assisted reproductive technologies methods should be considered as a priority tactic in patients of older reproductive age with low ovarian reserve indicators or infertility duration of more than 2 years, as well as in cases of recurrent ovarian endometrioma's. Management of such patients must be personalized and take into account the age, state of the ovarian reserve, duration of infertility, stage and number of surgical interventions for this disease.
Key words: pregnancy, infertility, ovarian reserve, surgical treatment, endometriosis, endometrioid ovarian cysts.
For citation: Orazov M.R., Khamoshina M.B., Abitova M.Z. et al. Ovarian endometriosis associated infertility: a modern view to the problem. Gynecology. 2020; 22 (5): 44-49. DOI: 10.26442/20795696.2020.5. 200405
Эндометриоз - заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, подобной эндометрию, за пределами полости матки [1]. Принято считать, что оно встречается у каждой десятой женщины репродуктивного возраста [2]. По последним оценкам, эндометриозом страдают около 176 млн женщин во всем мире [1]. При этом заболевание очень быстро «молодеет», нередко диагноз выставляют молодым женщинам, еще не реализовавшим свою репродуктивную функцию, и даже подросткам [3, 4].
В силу особенностей патогенеза эндометриоз является частой причиной женского бесплодия [5-7]. Порядка 30-50% женщин, страдающих эндометриозом, не способны к зачатию, а у 25-50% женщин с бесплодием при обследовании верифицируют эндометриоз [8]. В реалиях негативных демографических тенденций, наблюдающихся в течение последних десятилетий, это вносит существенный вклад в угрозу депопуляции.
В этой связи «проблему внутри проблемы» представляет эндометриоз яичников (ЭЯ), прежде всего ввиду его ча-
стой встречаемости (17-44%), в том числе у молодых женщин, а также отсутствия на данный момент четкой стратегии оптимизации и сохранения фертильности этих пациенток [1, 3, 9]. ЭЯ преимущественно лечат хирургическим путем. Это приводит к закономерному риску снижения овариального резерва и в дальнейшем создает угрозу реализации репродуктивной функции для пациенток молодого возраста.
В настоящее время вопрос о тактике ведения пациенток с ЭЯ, особенно при рецидиве заболевания и наличии операций в анамнезе, является предметом острой научной дискуссии [8, 10]. Поэтому особый интерес представляет возможность прогноза риска развития бесплодия при ЭЯ. Одним из его маркеров может служить активность экспрессии определенных пролиферативных и профертильных генов в гетеротопическом эндометрии, что может обусловливать как течение ЭЯ, так и способность женщины к деторождению ввиду возможного непосредственного влияния на плотность кортикальной ткани, фолликуло- и овогенез.
Патогенез эндометриоидных кист яичников
Вопрос о патогенезе ЭЯ достаточно дискутабелен. Согласно теории J. Donnez и соавт. (1996 г.), мезотелий, покрывающий яичник, может инвагинироваться, образуя ме-зотелиальные включения, а целомическая метаплазия этих инвагинационных эпителиальных включений, вероятно, ответственна за формирование эндометриоза с изменениями в типичных железах эндометрия и стромы [11]. Кроме того, фолликулярная жидкость (ФЖ) яичника может потенциально стимулировать рост клеток эндометрия, что может вызвать трансформацию функциональных кист [12].
P. Hughesdon (1957 г.) сформулировал теорию о том, что формирование типичной эндометриомы начинается с имплантации эндометриальных клеток на поверхности яичника и поверхности брюшины стенок малого таза, что сопровождается адгезивным процессом [13]. В результате происходит инвагинация поверхности яичника после накопления менструальной крови из эндометриоидных им-плантов [14]. Имплантация и рост эндометриоидных клеток могут быть обусловлены иммунными и дисгормональ-ными нарушениями. Известно, что у женщин, страдающих эндометриозом, в перитонеальной жидкости повышена концентрация провоспалительных медиаторов и цитоки-нов (фактор некроза опухоли a, интерлейкин - ИЛ-1р и ИЛ-6, макрофаги и NK-клетки), что отражает активность воспалительного процесса [15].
Эндометриальные стромальные клетки, имплантированные на поверхность яичника, секретируют матриксные металлопротеиназы, способные лизировать внеклеточный матрикс, разрушая здоровую ткань яичника и позволяя эктопическим клеткам инфильтрировать и разрушать ее. Активация матриксных металлопротеиназ опосредуется тенасцином, который модифицирует клеточную адгезию [3, 16].
В эндометриоидной ткани существенно изменяется гормональная регуляция пролиферативных процессов. Сверхэкспрессия ESRp, ароматазы и циклооксигеназы-2 поддерживают синтез эстрадиола и простагландина Е2, который, в свою очередь, активирует экспрессию всех стероидоген-ных генов, что приводит к локальному синтезу эстрадиола de novo и формированию порочного круга [17]. Нарушается метаболизм ферментов, которые регулируют превращение стероидных гормонов. В очагах эндометриоза имеет место гиперактивность 17р-гидростероиддегидроге-назы 1-го типа, которая осуществляет конверсию эстрона (Е1) в более активный эстрадиол (Е2), и низкий уровень экспрессии 17 -гидростероиддегидрогеназы 1-го типа, катализирующей обратный процесс [18].
Эндометриоз характеризуется формированием резистентности к прогестерону, что может быть связано с изменением экспрессии прогестероновых рецепторов вследствие метилирования и последующего «молчания» генов [19], или же гиперэкспрессией в эктопических очагах
эстрогенового рецертора ß, связывание которых с промо-торной зоной прогестероновых рецепторов снижает экспрессию последних. Действие же самого прогестерона заключается в подавлении синтеза простагландина Е2, вовлеченного в воспалительные реакции при эндометриозе (стимулирует выработку факторов роста и усиливает локальный синтез эстрогенов). Результатом такого действия являются активация апоптоза, подавление клеточной пролиферации и неоваскуляризации, угнетение образования матриксных металлопротеиназ, ответственных за имплантацию и рост эктопированого эндометрия [20].
Таким образом, избыточный локальный синтез эстрогенов и резистентность к прогестерону создают предпосылки к развитию заболевания и формированию автономности эндометриоидных гетеротопий.
Представляет интерес тот факт, что у пациенток подросткового возраста потенциальной причиной развития наружного генитального эндометриоза, в том числе ЭЯ, может стать маточное кровотечение, встречающееся у 5% новорожденных девочек [3, 4]. В норме эндометрий девочек резистентен к прогестерону вплоть до окончания пубертата. Однако осложнения беременности и родов, сопровождающиеся гипоперфузией плаценты и гипоксией плода, способствуют децидуализации эндометрия плода и повышают чувствительность к прогестерону [21]. Кровотечение у таких новорожденных возникает в ответ на резкое снижение прогестерона в крови. В результате возможна дислокация эндометриальных клеток-предшественников в полость малого таза. Там они могут оставаться в состоянии покоя в течение многих лет и активироваться в период те-лархе в присутствии высокоангиогенных факторов [22]. Эта теория отчасти объясняет, почему эндометриоз и эндо-метриомы могут возникать у девочек еще до менархе и почему подростки могут страдать от прогрессирующего эн-дометриоза.
Влияние эндометриоидных кист на морфологию и физиологию яичников
В современной литературе появляется все больше данных, свидетельствующих о пагубном влиянии эндомет-риоидных кист на морфологическое и функциональное состояние яичников вне зависимости от возраста пациенток. В систематическом обзоре (2014 г.) показано, что наличие эндометриомы вызывает повреждение яичников независимо от ее размера вследствие механического растяжения [23].
Согласно современным представлениям, эндометриоид-ные кисты представляют собой источник токсичных веществ. Высокие уровни цитотоксичных веществ, протеоли-тических ферментов, провоспалительных молекул, активных форм кислорода (АФК) и железа в содержимом кист вызывают критические изменения в окружающих тканях, включая эпигенетические изменения и модификацию экспрессии генов [24]. Это может прямо или косвенно влиять на процессы ремоделирования матрикса, адгезию клеток, экспрессию рецепторов, ферментов и метаболизм гормонов [24, 25].
B окружающем эндометриому здоровом корковом слое яичника имеет место повышение уровня маркеров оксида-тивного стресса, что вместе с трансформирующим фактором роста ß и ингибитором активации плазминогена 1-го типа вызывает фиброгенный ответ, который характеризуется увеличением синтеза коллагена и фибронектина
[26], а также ремоделированием коллагенового матрикса
[27]. В исследовании GWAS (Genome-Wide Association Studies - полногеномный поиск ассоциаций) 2010 г. обнаружены локусы ассоциированных с эндометриозом генов, отвечающих за клеточную адгезию, миграцию, рост и диф-ференцировку клеток (VEZT, FN1) и развитие эпители-ально-мезенхимального перехода (WNT4) [28]. Особенности их экспрессии в эндометриоидных кистах яичников (ЭКЯ) могут быть связаны с фиброзирующей деформацией кортикальной ткани яичника, что требует дальнейших исследований. Подтверждением этой гипотезы служит тот
факт, что в ткани, окружающей ЭКЯ, чаще наблюдаются морфологические изменения, чем в ткани, окружающей другие доброкачественные кисты, такие как значительная потеря кортикальной стромы с образованием фиброза и значительно более низкая фолликулярная плотность [29]. В исследованиях, посвященных функциональным и морфологическим особенностям коры яичников, окружающей доброкачественные кисты, было показано, что кора яичников не имеет морфологических отличий от здорового органа при наличии тератом или доброкачественных циста-деном, тогда как в присутствии эндометриом имеют место микроскопические стромальные имплантаты и снижается число фолликулов и их активности, а также уменьшается плотность микрососудистой сети [30, 31]. Исследования последних лет показали, что ингибирование ангиогенеза и потеря капилляров в ткани яичников непосредственно обусловлены высоким уровнем АФК и опосредованно - повреждением клеток, что, в свою очередь, вызывает избыточную экспрессию факторов, влияющих на сосудистую систему, таких как тромбоспондин-1 и отрицательный ангио-генный регулятор [23]. J. Qiu и соавт. (2012 г.), показали, что для ЭКЯ характерны снижение плотности микрососудов и повышение уровня тромбоспондина-1, что отражает ин-терстициальное повреждение микрососудов яичников и снижение перфузии тканей [29].
Эндометриоидные кисты яичников и бесплодие
К ключевым звеньям патогенеза бесплодия при наружном генитальном эндометриозе, в том числе при ЭЯ, относят нарушение анатомии малого таза вследствие спаечного процесса, снижение рецептивности эндометрия, ову-ляторные нарушения, эмбриональный, трубный и перито-неальный факторы, а также снижение овариального резерва [6, 7]. Важную роль играют иммунологические расстройства, аномальная перитонеальная среда, которая может ухудшать подвижность маточных труб и подавлять подвижность сперматозоидов из-за повышенной активности макрофагов и цитокинов [32].
Особый интерес в генезе бесплодия при ЭЯ представляет снижение овариального резерва, что может быть обусловлено спектром вышеперечисленных патофизиологических процессов, вызываемых эндометриоидной кистой в овариальной ткани, и подтверждается снижением сывороточного уровня антимюллерова гормона (АМГ), количества антральных фолликулов, снижением реакции на контролируемую стимуляцию яичников и необходимостью более высоких доз гонадотропинов, используемых в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [33].
D. Nieweglowska и соавт. (2015 г.) доказали, что уровень АМГ значительно ниже у женщин с ЭЯ, чем у здоровых женщин, даже до оперативного лечения, а также при двусторонних эндометриомах по сравнению с односторонней их локализацией [34].
Сниженный овариальный резерв может быть результатом хирургического вмешательства вследствие чрезмерного удаления ткани яичника, а также использования агрессивных видов электрохирургии и повторных хирургических вмешательств по поводу рецидивирующих форм. Ряд исследований показал снижение АМГ до 30% после иссечения односторонней эндометриомы и до 44% после иссечения двусторонней эндометриомы [35, 36].
Другой потенциальный механизм бесплодия при ЭЯ может заключаться в нарушении качества яйцеклеток и эмбрионов [37, 38]. Однако, согласно современным представлениям, ВРТ обеспечивает максимальные шансы преодоления бесплодия у пациенток с эндометриозом [5, 39].
В последние годы был опубликован ряд исследований, показавших, как эндометриоз может влиять на качество ФЖ, при этом подчеркнуто значение стадии заболевания [40, 41]. Отмечены более высокие показатели уровня железа в ФЖ фолликулов, развивающихся рядом с эндометрио-идной кистой, по сравнению с фолликулами интактных яичников [40, 42], а также повышение в крови женщин с
легким и тяжелым эндометриозом уровня 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина, являющегося индикатором окислительного повреждения ДНК [43].
Высказываются предположения, что дисбаланс между АФК и антиоксидантными системами в самой ФЖ способствует нарушению мейоза и хромосомной нестабильности, что создает предпосылки к остановке ооцита в профазе-1 мейоза и нарушению созревания ооцитов [40, 42, 44].
В качестве причины снижения качества ооцитов рассматривается также и повреждающая воспалительная среда. При исследовании ФЖ у пациенток с ЭЯ, прошедших программу экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), выявлены достоверно более высокие концентрации в ней ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-18. Показано, что присутствие внутрифолликулярных ИЛ-1 и ИЛ-6 может негативно влиять на состояние фолликулярного аппарата [45], а высокие уровни ИЛ-8, ИЛ-12 отрицательно коррелируют с количеством полученных зрелых ооцитов и качеством эмбрионов [46].
Кроме того, провоспалительные цитокины могут изменять фолликулогенез у пациенток с эндометриозом за счет экспрессии связанного с G-белком рецептора эстрогена, который участвует в негеномном сигнальном пути эстрогенов. Более низкая фолликулярная экспрессия G-белком рецептора эстрогена может объяснить меньшее количество фолликулов у пациенток с эндометриомой [47].
Нарушение фолликулогенеза также может явиться результатом изменения стероидогенеза: у женщин, страдающих эндометриозом, обнаруживается более низкий уровень Е2 и более высокий уровень прогестерона в ФЖ по сравнению со здоровыми женщинами. В исследованиях было показано, что отрицательное влияние ЭЯ на стерои-догенез в гранулезных клетках может быть обусловлено снижением экспрессии ароматазы P450, являющейся ключевым ферментом синтеза эстрогенов, и уменьшением выработки 17р-эстрадиола (E2) [41]. Е2, в свою очередь, имеет решающее значение для развития фолликулов и образования компетентного ооцита, способного достичь стадии MII и подвергнуться оплодотворению [48].
Методы преодоления бесплодия при ЭЯ
Вопросы выбора наиболее эффективного метода лечения, целесообразности их комбинирования при ведении пациенток с рецидивирующим наружным генитальным эн-дометриозом, роль программ ВРТ, их особенностей и способов повышения их результативности до сих пор являются предметом обширных дискуссий [6].
В настоящее время существует несколько подходов к ведению пациенток с бесплодием, ассоциированным с ЭЯ: ВРТ, хирургическое либо медикаментозное лечение с последующей выжидательной тактикой, а также хирургическое лечение с последующим использованием ВРТ. Однако четкие указания по стратегии ведения таких пациенток в литературе отсутствуют. Остается спорным вопрос, является ли повреждение яичников во время хирургического удаления ЭКЯ более серьезным, чем повреждение коркового слоя яичников в результате токсического влияния существующей кисты.
Тактика лечения должна быть индивидуализирована и требует учитывать возраст женщины, состояние овариаль-ного резерва, длительность бесплодия, стадию заболевания, предшествующие и планируемые хирургические вмешательства, а также доказанность и успешность использования различных технологий сохранения фертильности [49]. У пациенток старшего репродуктивного возраста с низкими показателями овариального резерва, длительностью бесплодия более 2 лет ВРТ однозначно следует рассматривать в качестве первоочередной тактики [1, 5, 50].
В случае наличия двусторонних эндометриоидных кист яичников, односторонней локализации эндометриоидной кисты яичника с анамнезом хирургического лечения контрлатерального яичника по поводу эндометриоза, наличия в анамнезе многочисленных хирургических вмешательств, необходима оценка овариального резерва [49, 50].
При сниженном овариальном резерве, а также нормальном овариальном резерве в возрасте старше 37 лет следует решить вопрос о необходимости криоконсервации ооци-тов, эмбрионов или ткани яичников [49]. В действующих клинических рекомендациях по женскому бесплодию (2019 г.) критическим возрастом определен возраст 35 лет [50]. Криоконсервация ооцитов может быть также реалистичным вариантом для молодых женщин, не имеющих партнера. Преимуществами данного метода являются высокие показатели успеха и отсутствие оперативного вмешательства. Среди недостатков следует отметить необходимость сохранения большого количества ооцитов (1520 у женщин в возрасте <38 лет и 25-30 у женщин в возрасте >38 лет), для чего может потребоваться несколько циклов стимуляции [51]. Кроме того, при наличии эндо-метриомы яичников извлечение ооцитов ассоциировано с повышенным риском инфицирования органов малого таза или формирования абсцесса яичника [52].
В случае отсутствия возможности криоконсервации ооцитов и эмбрионов следует прибегнуть к криоконсерва-ции ткани яичников. Данный метод также подходит пациенткам, которые не могут/не хотят проходить стимуляцию яичников, или же которым требуется оофорэктомия [49].
Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России «Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация» (2016 г.), хирургическое лечение лапароскопическим доступом является приоритетным методом для диагностики и лечения впервые выявленных ЭКЯ, повышающим шансы наступления беременности [1].
Существует несколько подходов к хирургическому лечению пациенток с ЭКЯ - цистэктомия, абляция (СО2-лазер-ная, плазменная энергетическая, монополярная и биполярная электрохирургия), комбинированная методика (цист-эктомия + абляция). Частота наступления беременности после лапароскопического лечения эндометриоза колеблется от 30 до 60% в течение 1-3 лет после операции [49]. Лапароскопическая цистэктомия у пациенток с бесплодием и ЭКЯ (при диагнозе, установленном на основании патоморфологического заключения) рекомендована при размере кист более 3 см [1]. Однако для пациенток, которые вряд ли могут спонтанно забеременеть, абляция может представлять собой альтернативу эксцизии, которая позволяет лучше сохранить овариальный резерв [49, 53].
При проведении хирургического вмешательства следует особое внимание уделять минимизации ятрогенного влияния на овариальный резерв [53]. Спорным остается вопрос о том, какой тип энергии наиболее оправдан с точки зрения сохранения овариального резерва при хирургическом удалении ЭКЯ. В последние годы широкое использование получила аргоноплазменная коагуляция. Считается, что она менее травматична и более целесообразна [54, 55]. В сравнительном анализе А.С. Гаспаров и соавт. (2013 г.) показали, что нарушение овуляции после аргоноплазменной коагуляции наблюдается в 4 раза реже, чем после биполярной электрокоагуляции [51].
Электрохирургия с целью гемостаза должна использоваться крайне осторожно. Некоторые авторы считают, что наложение швов на ткань яичника лучше, чем коагуляция, когда возникает необходимость гемостаза. Исследование Z. Asgari и соавт. (2016 г.) показало, что использование швов и гемостатических препаратов с целью гемостаза в ложе эндометриомы вместо биполярной электрохирургии дает меньшее снижение уровня АМГ в послеоперационном периоде [56]. Использование противоспаечных барьеров, включая оксид регенерированной целлюлозы (Interceed, Gynecare), политетрафторэтилен (Gore-Tex), модифицированную гиалуроновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу (Seprafilm, Sanofi) и фибриновый клей, снижает риск развития послеоперационных спаек [57].
Вопрос о необходимости удаления эндометриом до проведения цикла ЭКО остается до сих пор дискутабель-ным. Потенциальные преимущества цистэктомии перед ЭКО включают уменьшение болевого синдрома, облегчение извлечения ооцитов и предотвращение попадания со-
держимого эндометриомы на ооциты [58]. Однако данные преимущества должны быть взвешены с учетом риска повреждения яичников, а также последствий задержки проведения цикла ЭКО [38]. Результаты недавнего метаанализа хирургического лечения эндометриом до проведения цикла ЭКО, оценивавшего 33 исследования, в том числе 3 рандомизированных клинических испытания, показали быструю отмену цикла и меньшее среднее число ооцитов, полученных в группе, где отсутствовало хирургическое лечение до циклов ЭКО. Однако это не привело к снижению частоты клинической беременности или рождаемости [59].
Повторные оперативные вмешательства по поводу эндо-метриоза не улучшают исходы фертильности, часто приводят к повреждению овариального резерва и неоправданно затягивают проведение программ ВРТ. Поэтому пациенткам, которые не могут забеременеть после одного хирургического вмешательства, следует рекомендовать проводить ЭКО, а не повторные операции [49]. Хирургическое вмешательство при рецидивирующих эндометриомах вызывает большее снижение АМГ и количества антральных фолликулов, чем первоначальное вмешательство [60]. Решение о проведении операции пациенткам с эндометриозом, желающим в дальнейшем реализовать свою репродуктивную функцию, должно быть тщательно рассмотрено в контексте потенциального снижения овариального резерва. Вместе с тем следует признать, что потенциал снижения носит индивидуальный характер и определяется влиянием множества факторов, предсказать степень которого в рутинной практике маловероятно. Поэтому весьма актуальны исследования, посвященные разработке технологий объективного математического прогнозирования риска формирования бесплодия, ассоциированного с эндометрио-зом, в том числе с ЭЯ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Литература/References
1. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Аполихина И.А. и др. Эндометриоз: федеральные клинические рекомендации по ведению больньа. М, 2016.
[Adamyan L.V., Andreeva EN., Apolikhina I A. et al. Endometrioz: fe-deral'nye klinicheskie rekomendatsii po vedeniyu bol'nykh. Moscow, 2016 (in Russian).]
2. Adamson GD, Kennedy S, Hummelshoj L. Creating solutions in endometriosis: global collaboration through the World Endometriosis Research Foundation. J Endometrios 2010; 2 (1): 3-6.
3. Gaiczynski K, Jóíwik M, Lewkowicz D et al. Ovarian endometrioma - a possible finding in adolescent girls and young women: a mini-review. J Ovar Res 2019; 12 (1): 104.
4. Benagiano G, Guo SW, Puttemans P et al. Progress in the diagnosis and management of adolescent endometriosis: an opinion. Reprod Bio Med Online 2018; 36:102-14.
5. Macer ML, Taylor HS. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. Obstet Gynecol Clin N Am 2012; 39 (4): 535-49.
6. Оразов М.Р., Радзинскии ВЕ, Хамошина МБ. и др. Эффективность лечения бесплодия, обусловленного рецидивирующим наружным генитальным эндометриозом. Гинекология. 2019; 21 (1): 38-43.
[Orazov M.R., Radzinskiy V.E., Khamoshina M.B. et al. Treatment efficacy of infertility due to recurrent external genital endometriosis. Gynecology. 2019; 21 (1): 38-43 (in Russian).]
7. Radzinskiy VE, Orazov MR, Ivanov II et al. Implantation failures in women with infertility associated endometriosis. Gynecological Endocrinology 2019; 35 (1): 27-30.
8. Evans MB, Decherney AH. Fertility and endometriosis. Clin Obstet Gynecol 2017; 60: 497-502.
9. Cranney R, Condous G, Reid S. An update on the diagnosis, surgical management, and fertility outcomes for women with endometrioma. Acta Obstet Gynecol Scand 2017; 96 (6): 633-43.
10. When more is not better: 10 don'ts in endometriosis management. An ETIC position statement. Hum Reprod Open 2019; 3: hoz009.
11. Donnez J, Nisolle M, Gillet N et al. Large ovarian endometriomas. Hum Reprod 1996; 11 (3): 641-46.
12. Vercellini P, Somigliana E, Vigano P et al. 'Blood On The Tracks' from corpora lutea to endometriomas. BJOG 2009; 116 (3): 366-71.
13.Hughesdon P. The structure of endometrial cysts of the ovary. J Obstet Gynaecol Br Em 1957; 64:481-7.
14.Brosens IA, Puttemans PJ, Deprest J. The endoscopic localization of endometrial implants in the ovarian chocolate cyst. Fertil Steril 1994; 61:1034-8.
15. Gogacz M, Gaiczynski K, Wojtas M et al. Fas-related apoptosis of peritoneal fluid macrophages in endometriosis patients: understanding the disease. J Immunol Res 2017; 2017:3175394.
16.Ria R, Loverro A, Vacca A et al. Angiogenesis extent and expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 agree with progression of ovarian endometriomas. Eur J Clin Invest 2002; 32 (3): 199-206.
17.Bulun SE, Yilmaz BD, Sison C et al. Endometriosis. Endocr Rev. 2019; 40 (4): 1048-79.
18. Rizner TL. Estrogen metabolism and action in endometriosis. Mol Cell Endocrinol 2009; 307 (1-2): 8-18.
19.Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф., Зотова О .А. Особенности метаболизма и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах эндометрия и эндометриозе. Мать и дитя в Кузбассе. 2012; 1: 8-12. [ArtymukN.V., Guljaeva L.F., Zotova OA. Metabolismpeculiaritirs and estrogenes reception in endometrial hyperplasia and endometriosis. Mat' i ditia v Kuzbasse. 2012; 1: 8-12 (in Russian).]
20. Hayashi A, Tanabe A, Kawabe S et al. Dienogest increases the progesterone receptor isoform B/A ratio in patients with ovarian endometriosis. J Ovarian Res 2012; 5 (1): 31.
21. Brosens I, Benagiano G. Clinical significance of neonatal menstruation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016; 196: 57-9.
22. Benagiano G, Bianchi P, Brosens I. Ovarian endometriomas in adolescents often represent active angiogenic disease requiring early diagnosis and careful management. Minerva Ginecol 2017; 69:100-7.
23. Sanchez AM, Vigano P, Somigliana E et al. The distinguishing cellular and molecular features of the endometriotic ovarian cyst: from pathop-hysiology to the potential endometrioma-mediated damage to the ovary. Hum Reprod Update 2014; 20 (2): 217-30.
24. Jwabuchi T, Yoshimoto C, Shigetomi H, Kobayashi H. Oxidative stress and antioxidant defense in endometriosis and its malignant transformation. Oxid Med Cell Longev 2015; 2015: 848595.
25. Мелкозерова О .А, Башмакова Н.В., Окулова Е.О. Генетические и эпигенетические механизмы бесплодия, ассоциированного с гени-тальным эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2019; 8:26-32. [Melkozerova O.A., Bashmakova N.V., Okulova E.O. Genetic and epige-netic mechanisms of infertility associated with genital endometriosis. Obstetrics and gynecology. 2019; 8:26-32 (in Russian)]
26. Ghosh AK, Vaughan DE. PAI-1 in tissue fibrosis. J Cell Physiol 2012; 227 (2): 493-507.
27. Samarakoon R, Overstreet JM, Higgings PJ. TGF-beta signaling in tissue fibro sis: redox controls, target genes and therapeutic opportunities. Cell Signal 2013; 25: 264-8.
28. Rahmioglu N, Nyholt DR, Morris AP et al. Genetic variants underlying risk of endometriosis: insights from meta-analysis of eight genome-wide association and replication datasets. Hum Reprod Update 2014; 20 (5): 702-16.
29. Qiu JJ, Liu YL, Liu MH et al. Ovarian interstitial blood flow changes assessed by transvaginal colour Doppler sonography: predicting ovarian endometrioid cyst-induced injury to ovarian interstitial vessels. Arch Gynecol Obstet 2012; 285 (2): 427-33.
30. Maneschi F, Marasa L, Incandela S et al. Ovarian cortex surrounding benign neoplasms: a histologic study. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 388-93.
31.Cranney R, Condous G, Reid S. An update on the diagnosis, surgical management, and fertility outcomes for women with endometrioma. Acta Obstet Gynecol Scand 2017; 96 (6): 633-43.
32. Khine YM, Taniguchi F, Harada T. Clinical management of endometrio-sis-associated infertility. Reproductive Medicine and Biology 2016; 15 (4): 217-25.
33. Uncu G, Kasapoglu I, Ozerkan K et al. Prospective assessment of the impact of endometriomas and their removal on ovarian reserve and determinants of the rate of decline in ovarian reserve. Hum Reprod 2013; 28 (8): 2140-5.
34.Nieweglowska D, Hajdyla-Banas I, Pitynski K et al. Age-related trends in anti-Mullerian hormone serum level in women with unilateral and bilateral ovarian endometriomas prior to surgery. Reprod Biol Endocrinol 2015; 13:128.
35. Kitajima M, Dolmans MM, Donnez O et al. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endometriomas. Fertil Steril 2014; 101:1031-37.
36.Zulumyan TN, Khamoshina MB, Petrova VD. Estimation of AMH level after surgery for benign non-inflammatory ovarian diseases of young women. Topical Issues in Experimental and Clinical Medicine: Collection of papers of the Scientific Conference for Students, Post-Graduate Students and Young Scientists of Medical Faculties of Russian State Universities Including Foreign Participants: 2012 Nov 22-23, Surgut, Russia; р. 185-6.
37. Xu B, Guo N, Zhang XM et al. Oocyte quality is decreased in women with minimal or mild endometriosis. Sci Rep 2015; 5:10779.
38. Llarena N, Flyckt R. Strategies to preserve and optimize fertility for patients with endometriosis. J Endometr Pelvic Pain Dis 2017; 9: 98-104.
39.AlKudmani B, Gat I, Buell D et al. In vitro Fertilization success rates after surgically treated endometriosis and effect of time interval between surgery and in vitro fertilization. J Min Invas Gynecol 2018; 25 (1): 99-104.
40. Da Broi MG, Navarro PA. Oxidative stress and oocyte quality: ethiopat-hogenic mechanisms of minimal/mild endometriosis-related infertility. Cell Tissue Res 2016; 364:1-7.
41.Giacomini E, Sanchez AM, Sarais V et al. Characteristics of follicular fluid in ovaries with endometriomas. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 209:34-8.
42.Scutiero G, Iannone P, Bernardi G et al. Oxidative stress and endometriosis: a systematic review of the literature. Oxid Med Cell Longev 2017; 2017: 7265238.
43. Da Broi MG, de Albuquerque FO, de Andrade AZ et al. Increased concentration of 8-hydroxy-2-deoxyguanosine in follicular fluid of infertile women with endometriosis. Cell Tissue Res 2016; 366:231-42.
44. Sanchez AM, Viganö P, Somigliana E et al. The endometriotic tissue lining the internal surface of endometrioma: hormonal, genetic, epigene-tic status, and gene expression profile. Reprod Sci 2015; 22:391-401.
45.Altun T, Jindal S, Greenseid K et al. Low follicular fluid IL-6 levels in IVF patients are associated with increased likelihood of clinical pregnancy. J Assist Reprod Genet 2011; 28: 245-51.
46. Singh AK, Dutta M, Chattopadhyay R et al. Intrafollicular interleukin-8, interleukin-12, and adrenomedullin are the promising prognostic markers of oocyte and embryo quality in women with endometriosis. J Assist Reprod Genet 2016; 33:1363-72.
47. Heublein S, Vrekoussis T, Kuhn C et al. Inducers of G-protein coupled estrogen receptor (GPER) in endometriosis: Potential implications for macrophages and follicle maturation. J Reprod Immunol 2013; 97:95-103.
48.Dumesic DA, Meldrum DR, Katz-Jaffe MG et al. Oocyte environment: follicular fluid and cumulus cells are critical for oocyte health. Fertil Steril 2015; 103:303-16.
49. Llarena N, Flyckt R, Falcone T. Fertility Preservation in Women With Endometriosis Reproductive Health. Clinical Medicine Insights: Reproductive Health 2019; 13:1-8.
50.Адамян Л.В., АндрееваЕ.Н., Аполихина И.А. и др.Женское бесплодие: современные подходы к диагностике и лечению. Клинические рекомендации по ведению больньа. М, 2019.
[Adamian L.V., Andreeva EN., Apolikhina I A. et al. Female infertility: modern approaches to diagnosis and treatment. Clinical practice guidelines for patient management. Moscow, 2019 (in Russian).]
51. Streuli I, Benard J, Hugon-Rodin J et al. Shedding light on the fertility preservation debate in women with endometriosis: a SWOT analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018; 229:172-8.
52. Elizur SE, Lebovitz O, Weintraub AY et al. Pelvic inflammatory disease in women with endometriosis is more severe than in those without. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2014; 54 (2):162-5.
53.3улумян Т.Н. Репродуктивное здоровье молодых женщин после оперативного лечения доброкачественных невоспалительных болезней яичников. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М, 2013. [Zulumian TN. Reproduktivnoe zdorov'e molodykh zhenshchin posle operativnogo lecheniia dobrokachestvennykh nevospalitel'nykh bolez-nei iaichnikov. Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Moscow, 2013 (in Russian).]
54.Гаспаров A.C., Гажонова ВЕ, Дорохов СИ. и др. Оценка овари-ального резерва яичников с доброкачественными опухолями после
разных видов хирургического лечения. Кремлевская медицина. Клиническии вестник. 2013; 1:100-5.
[Gasparov A.S., Gazhonova V.E., Dorokhov S.I. et al. Ovarial reserve estimation in benign ovarian tumors after different surgery approaches. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskii vestnik. Clinical annals. 2013; 1: 100-5 (in Russian).] 55.Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Игнатко И.В. и др. Оценка комплексного применения аргоноплазменнои хирургии и фибринового криопреципитата на функциональное состояние яичников у пациенток с эндометриоидными кистами. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2016;15 (6): 5-11.
[Strizhakov AN., Davydov A.I., Ignatko IV. et al. Effect of complex use of argon plasma surgery and fibrin cryoprecipitate on the functional state of ovaries in patients with endometrioid cysts. Voprosy ginekologii, akusherstva iperinatologii. 2016; 15 (6): 5-11 (in Russian).]
56.Asgari Z, Rouholamin S, Hosseini R et al. Comparing ovarian reserve after laparoscopic excision of endometriotic cysts and hemostasis achieved either by bipolar coagulate on or suturing: a randomized clinical trial. Arch Gynecol Obstet 2016; 293:1015-22.
57. Ahmad G, O 'Flynn H, Hindocha A, Watson A. Barrier agents for adhesion prevention after gynaecological surgery. Cochrane Database Syst Rev 2015; 2: CD000475.
58. Dunselman GAJ, Vermeulen N, Becker C et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Report 2014; 29 (3): 400-12.
59.Hamdan M, Dunselman G, Li TC, Cheong Y. The impact of endometrioma on IVF/ICSI outcomes: a systematic review and metaanalysis. Hum Reprod Update 2015; 21: 809-25.
60.Muzii L, Achilli C, Lecce F et al. Second surgery for recurrent endomet-riomas is more harmful to healthy ovarian tissue and ovarian reserve than first surgery. Fertil Steril 2015; 103: 738-43.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Оразов Мекан Рахимбердыевич - д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: omekan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-5342-8129
Хамошина Марина Борисовна - д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: khamoshina@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1940-4534
Абитова Марианна Заурбиевна - аспирант каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: abitovamarianna@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-2684-5322
Михалева Людмила Михайловна - чл.-кор. РАЕ, д-р мед. наук, проф., дир. ФГБНУ «НИИ морфологии человека». E-mail: mikhalevam@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2052-914X
Волкова Снежана Владимировна - аспирант каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: dr.slupus@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2198-7927
Арютин Дмитрий Геннадьевич - канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН, зав. гинекологическим отд-нием ГБУЗ «Государственная клиническая больница №29 им. Н.Э. Баумана». E-mail: aryutin@mail.ru
Шустова Виктория Борисовна - врач акушер-гинеколог, репродуктолог ООО «МедИнСервис» - Центр репродукции и генетики "Nova Clinic". E-mail: shustova.vik@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4397-0042
Mekan R. Orazov - D. Sci. (Med.), Prof., People's Friendship University of Russia. E-mail: omekan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-5342-8129
Marina B. Khamoshina - D. Sci. (Med.), Prof., People's Friendship University of Russia. E-mail: khamoshina@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1940-4534
Marianna Z. Abitova - Graduate Student, People's Friendship University of Russia. E-mail: abitovamarianna@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-2684-5322
Lyudmila M. Mikhaleva - D. Sci. (Med.), Prof., Research Institute of Human Morphology. E-mail: mikhalevam@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2052-914X
Snezhana V. Volkova - Graduate Student, People's Friendship University of Russia. E-mail: dr.slupus@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2198-7927
Dmitry G. Aryutin - Cand. Sci. (Med.), Clinical Assistant of Prof., Peoples' Friendship University of Russia, the head of the gynecological department, Bauman State Clinical Hospital №29. E-mail: aryutin@mail.ru
Victoria B. Shustova - Obstetrician-Gynecologist, Reproductologist of MedInServis -Center of reproductive medicine and genetics "Nova Clinic". E-mail: shustova.vik@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4397-0042
Статья поступила в редакцию / The article received: 31.06.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 30.10.2020
