CC BY
62
ТЕРАПИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
О
си
го
_й
X
.С^
Беродуал.
Преимущества
комбинированной
ингаляционной
бронхорасширяющей
терапии
И.Э.Степанян ЦНИИ туберкулеза РАМН, Москва
Потребность назначения бронхорасширяющих средств возникает у пациентов, страдающих острыми и хроническими заболеваниями органов дыхания, которые сопровождаются нарушением проходимости дыхательных путей. Арсенал бронхорасширяющих средств составляют препараты трех фармакологических групп: р-адреноагонисты, анти-холинергики и метилксантины. Преимущества и недостатки препаратов каждой из названных групп хорошо известны и должны учитываться при выборе лечения у конкретного пациента. Довольно часто действия одного бронхорасширяющего препарата оказывается недостаточно для достижения эффекта, и возникает потребность в одновременном назначении бронхолитиков, обладающих разными механизмами действия. Выбор комбинации препаратов всегда должен учитывать не только синергизм действия, но и возможность усиления нежелательных эффектов от совместного применения различных средств. Так, например, хорошо известна возможность усиления кардиотоксического эффекта при одновременном назначении р-адреноагонистов и метилксантинов. Важен выбор оптимального способа введения бронхолитика, и в этом плане несомненно преимущество ингаляционного пути, который приемлем для р-адреноагонистов и антихоли-нергических средств. К тому же назначение комбинированной терапии должно быть оправдано с точки зрения удорожания лечения.
Примером удачной комбинации бронхорасширяющих средств для ингаляционного применения является Беродуал, содержащий селективный р2-ад-реномиметик фенотерола гидробромид и блокатор М-холинорецепторов ипратропия бромид. Феноте-рол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов, он предупреждает развитие бронхоспазма, обусловленного воздействием гистамина, метахоли-на, холодного воздуха и аллергенов. Препарат также ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Кроме того, высокие дозы фе-нотерола усиливают мукоцилиарный транспорт. Фенотерол также проявляет свойства стимулятора дыхания. Влияние фенотерола на сердечную деятельность, проявляющееся увеличением частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено стимуляцией р-адренорецепторов сердца и в терапевтических дозах выражено незначительно. Ипратропия бромид эффективно устраняет бронхоспазм, связанный с влиянием блуждающего нерва, уменьшает секрецию бронхиальных желез. При ингаляцион-
ном введении препарат вызывает бронходилата-цию, обусловленную, главным образом, локальным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.
Идея создания комбинированного бронхолитика, два компонента которого оказывали бы действие на различные механизмы бронхоспазма, оказалась удачной и обеспечила успешное использование препарата на протяжении многих лет.
Свойства Беродуала были всесторонне изучены в многочисленных исследованиях, большинство из которых были проведены в первые годы его применения.
Было показано, что комбинация фенотерола гид-робромида/ипратропия бромида у больных бронхиальной астмой в первый же день приводила к выраженному бронхорасширяющему эффекту, который сохранялся на протяжении 3 мес, и не вызывала тахифилаксии [1].
Сравнение результатов как разового применения, так и длительного лечения сальбутамолом и комбинацией фенотерола гидробромида/ипратропия бромида пациентов с бронхообструктивными заболеваниями выявило преимущество комбинированного препарата, который демонстрировал лучшую эффективность (уменьшение кашля, одышки в дневное и ночное время, предотвращение эпизодов бронхоспазма, уменьшение потребности в дополнительных ингаляциях бронхолитика) и комплаенс пациентов [2-4].
Способность Беродуала уменьшать выраженность индуцированного кашля как у здоровых добровольцев, так и у астматиков, оказалась более выраженной по сравнению с ипратропием и окситропием [5].
Сравнение эффективности комбинированных препаратов фенотерола гидробромида/ипратропия бромида, содержащих различные дозы компонентов (Беродуала - 50 мкг фенотерола, 20 мкг ипратропия и Дуовента - 100 мкг и 40 мкг соответственно) у больных со стабильной бронхиальной астмой было проведено с целью определения оптимального режима дозирования. Результаты применения обоих препаратов по 2 дозы 4 раза в день в течение 3-х месяцев показали идентичность влияния обоих препаратов на показатели пикфлоуметрии и спирографии [6].
Трехмесячное применение фенотерола гидробро-мида/ипратропия бромида (Дуовент) у пациентов с ХОБЛ старше 60 лет показало отчетливое уменьшение симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости, отсутствие тахифилаксии и выраженных нежелательных эффектов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы [7].
В нашей стране опыт применения Беродуала имеет более чем четвертьвековую историю. Препарат зарекомендовал себя как безопасное и высокоэффективное бронхорасширяющее средство [8-9].
Основными показаниями для назначения Беро-дуала (как следует из инструкции по применению препарата) являются: «профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимым бронхоспазмом: хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы (БА), хронического бронхита».
Нарушение проходимости дыхательных путей, обусловленное воспалением, наблюдается не только при таких широко распространенных и детально изученных с точки зрения механизмов развития бронхиальной обструкции болезнях, как ХОБЛ и БА, но и при ряде других заболеваний. Бронхо-обструктивный синдром, обусловленный параспе-
Беродуал®Н
фенотерол 50 мкг + ипратропия бромид 20 мкг
Беродуал Н
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДВОЙНОГО ДЕЙСТВИЯ
Оптимальный выбор при бронхиальной обструкции различной этиологии
Быстрое и длительное действие
за счет двух компонентов, влияющих на два независимых механизма бронхообструкции
Расширенный спектр применения, включающий бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), либо их сочетание у одного больного
Безопасный клиническии профиль за счет снижения дозы симпатомиметика
*
10ыл соответствует ЛЮ ингаляционном дозам
Номер и дата регистрационного удостоверения
П № 013312/01 от 01.10.2007.
Для получения дополнительной информации по препарату обращайтесь в «Берингер Ингельхайм»:
119049, Москва, ул. Донская, 29/9, стр.1 Тел.: +7 495 411 7801, факс: +7 495 411 7802 info@mos.boehringer-ingelheim.com
ТЕРАПИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
цифическим воспалением, возникает при остром бронхите, пневмонии, активном туберкулезе легких и его остаточных изменениях, экзогенном аллергическом альвеолите, легочных эозинофолиях, сар-коидозе органов дыхания. Проблеме изучения нарушений проходимости бронхов при вышеперечисленных заболеваниях уделяют незаслуженно мало внимания, а в медицинской практике вопрос о необходимости бронхорасширяющей терапии возникает только в случаях резко выраженных нарушений, приводящих к дыхательной недостаточности.
Многолетний практический опыт применения Бе-родуала свидетельствует о том, что помимо упомянутых в инструкции заболеваний, препарат высокоэффективен и при ряде других состояний, сопровождающихся бронхиальной обструкцией. Бероду-ал также мог бы найти применение для лечения бронхообструктивного синдрома, выявляемого при многих заболеваниях органов дыхания, не включенных в список показаний для назначения препарата.
В целой серии работ было показано, что при остром бронхите довольно часто наблюдаются бронхо-обструктивные нарушения, и для их быстрого устранения целесообразно назначение короткодействующих р-агонистов или комбинации фенотеро-ла/ипратропия [10-13].
Обструкция мелких бронхов - одна из серьезных причин затяжного течения пневмонии. В случаях нарушения бронхиальной проходимости затяжное течение пневмонии встречается в 2,6 раза чаще, чем у больных с нормальной проходимостью дыхательных путей [14, 15].
Бронхообструктивный синдром встречается не менее чем у 1/3 больных туберкулезом, не имеющих сопутствующих бронхообструктивных заболеваний [16]. Было показано, что использование в комплексном лечении больных туберкулезом легких с бронхообструктивным синдромом ингаляций Беро-дуала уменьшает выраженность респираторных симптомов, ведет к существенному увеличению ОФВ1, позволяет ускорить абациллирование мокроты на 14,8-16,8%, повышает показатель качества жизни пациентов на 19,6-29,6% [17, 18].
Наиболее частыми и выраженными расстройствами механики дыхания у больных саркоидозом органов дыхания является нарушение проходимости бронхов и распределения воздуха в легких, которые играют важную роль в снижении вентиляционной способности легких и повышении энергозатрат на вентиляцию. Уменьшение показателя ОФВ1 было
выявлено у 20,4% больных активным саркоидозом органов дыхания [19].
Признаки нарушения проходимости дыхательных путей, выражавшиеся в снижении отношения ОФВ1/ЖЕЛ при различных клинических вариантах экзогенного аллергического альвеолита птицеводов были выявлены у 13-36% пациентов, причем снижение это было существенным - в пределах 55,2±10,8% -56±14,2% [20].
Таким образом, накопленный к настоящему моменту опыт использования Беродуала и сведения о наличии нарушений проходимости дыхательных путей при ряде заболеваний органов дыхания позволяют расширить список показаний для назначения препарата и включить в него острый бронхит, пневмонию, туберкулез легких и экзогенные аллергические альвеолиты, сопровождающиеся бронхо-обструктивным синдромом.
Создатели Беродуала регулярно модифицируют формы его выпуска с учетом требований времени. В соответствии с современными нормами экологической безопасности в конце XX века был разработан новый ДАИ - Беродуал Н, содержащий в качестве пропеллента безопасный для озонового слоя тет-рафторэтан. Многочисленные сравнительные исследования фреонового и бесфреонового ДАИ Беро-дуала не выявили существенных различий их эффективности и безопасности для пациентов [21-23]. К тому же ДАИ нового поколения не оказывают охлаждающего действия на слизистую дыхательных путей, которое было свойственно фреон-содержа-щим ингаляторам.
Безусловным достоинством Беродуала является возможность применения его в виде раствора для ингаляций с помощью небулайзера. Небулайзерные ингаляции раствора Беродуала широко используют в интенсивной терапии пациентов с обострениями бронхиальной астмы и ХОБЛ любой тяжести, а также назначают для планового лечения в случаях, когда пациенты не могут полноценно использовать дозированный ингалятор (маленькие дети, пациенты преклонного возраста и пр.) [24, 25]. Показания для применения раствора Беродуала через небулайзер возникают в случаях необходимости применения высоких доз бронхолитиков, затруднения координации вдоха и впрыскивания лекарства из ДАИ, при ОФВ1<1 л или при субъективном предпочтении не-булайзера. Использование небулайзерных ингаляций по сравнению с ДАИ на 40% повышает проникновение препарата в дыхательные пути, высоко-
Информация о препарате
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимым бронхоспазмом: хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, хронический бронхит, осложненный или не осложненный эмфиземой.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Дозу следует подбирать индивидуально. При отсутствии иных рекомендаций врача рекомендуется применение следующих доз.
Лечение приступов. Взрослым и детям старше 6 лет назначают 2 ингаляционные дозы. Если в течение 5 минут не наступает облегчения дыхания, можно назначить еще 2 ингаляционные дозы. При неэффективности 4 ингаляций следует без промедления обратиться за врачебной помощью. Прерывистая и длительная терапия: по 1-2 ингаляции на один прием, до 8 ингаляций в день (в среднем по 1-2 ингаляции 3 раза в день).
БЕРОДУАЛ Н (Берингер Ингельхайм, Германия) Ипратропия бромид, Фенотерол 20 мкг + 50 мкг/дозу, 200 доз, аэрозоль для ингаляций
Для получения максимального эффекта необходимо правильно использовать дозированный аэрозоль.
Перед использованием дозированного аэрозоля в первый раз встряхните баллон и дважды нажмите на клапан аэрозоля.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тахиаритмия; повышенная чувствительность к фенотеролу гидробромиду, атропиноподобным веществам или любым другим компонентам препарата, первый триместр беременности, детский возраст до 6 лет.
Разделы: Фармакологическое действие, Побочное действие, Взаимодействие, Передозировка, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата.
эффективно и позволяет существенно уменьшить финансовые затраты на лечение, особенно у пациентов с тяжелой ХОБЛ [26].
Беродуал удобен для применения как в клинической, так и в амбулаторной практике. Высокий уровень безопасности Беродуала делает возможным его широкое использование и у детей младшего возраста, и у пожилых пациентов [27].
Беродуал можно применять при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы. После ингаляции препарата даже в высоких дозах, как правило, не отмечается кардиотоксических реакций. Результаты проведения небулайзерной терапии Беродуалом у пациентов с обострениями бронхиальной астмы и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ИБС, гипертоническая болезнь) показали, что препарат не оказывал заметного кардиотоксического действия [28].
Имеется опыт успешного применения небулай-зерных ингаляций Беродуала у больных ХОБЛ, находившихся на ИВЛ [29].
Безопасность применения Беродуала доказана результатами многих исследований, тем не менее, необходимо помнить об особенностях лекарственных взаимодействий, наличии ряда противопоказаний к применению препарата и возможности возникновения нежелательных эффектов.
Компоненты Беродуала хорошо совместимы между собой в ДАИ и растворе для небулайзера. Одновременное применение других р-адреномиметиков, антихолинергических средств системного действия, ксантиновых производных (например, теофиллина) может усиливать не только бронхорасширяющее действие, но и побочные эффекты Беродуала. Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия Беродуала при одновременном применении р-адреноблокаторов. Гипокалиемия, связанная с применением р-адреномиметиков, может быть усилена одновременным применением ксанти-новых производных, стероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструк-тивных заболеваний дыхательных путей. Гипокалие-мия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигок-син. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мони-торирование уровня калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать р-адренергические средства пациентам, получающим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, так как эти препараты могут усиливать действие р-адренер-гических средств. Ингаляции галогенизированных углеводородных анестетиков, например, галотана, трихлорэтилена или энфлурана, усиливают влияние р-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему. Совместное применение Беродуала с глюкокортикостероидами увеличивает эффективность терапии.
Беродуал нежелательно назначать пациентам с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тахиаритмией, повышенной чувствительностью к фенотерола гидробромиду, атропиноподобным препаратам или другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат при закрытоугольной глаукоме, коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, сахарном диабете, недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелых органических заболеваниях сердца и сосудов, гипертиреозе, феохромоцитоме, гиперплазии пред-
стательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря, муковисцидозе, в 1-м триместре беременности, в период грудного вскармливания. Следует учитывать возможность ингибирующего влияния Беро-дуала на сократительную активность матки.
Наиболее частыми нежелательными эффектами являются тремор рук, нервозность, сухость во рту и изменение вкуса; реже отмечаются головная боль, головокружение, тахикардия, особенно у пациентов с отягощающими факторами.
Симптомы передозировки Беродуала обычно бывают связаны с избыточной стимуляцией р-ад-ренорецепторов под действием фенотерола. Наиболее вероятно появление учащенного сердцебиения, мелкого тремора скелетной мускулатуры, артериальной гипо- или гипертензии, увеличения разницы между систолическим и диастолическим АД, экстрасистолии, стенокардии, аритмии и чувства приливов крови к лицу, усиления бронхообструкции. Применение фенотерола в высоких дозах может приводить к стимуляции Р1-адреноре-цепторов, воздействовать на обмен веществ: вызывать липолиз, гликогенолиз, гипергликемию и ги-покалиемию (за счет повышенного поглощения калия скелетной мускулатурой), угнетать сократительную активность матки. Возможные симптомы передозировки, обусловленные ипратропия бромидом (такие как сухость во рту, нарушение аккомодации глаз), выражены слабо и транзиторны, что объясняется широким терапевтическим диапазоном доз этого препарата и его местным применением.
Лекарственные формы Беродуала постоянно совершенствуются с учетом изменяющихся требований медицинской практики. Наряду с переходом на бесфреоновые формы ДАИ развивается направление по созданию оригинальных беспропеллентных дозирующих систем, например, Респимат. Изучение эффективности ингаляционной терапии Беродуа-лом у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ с использованием Респимата в сравнении с фреоновым ДАИ показало, что профиль безопасности при использовании обоих ингаляционных устройств был одинаков, а эффект от введения 50 мкг фенотеро-ла/20 мкг ипратропия через Респимат был эквивалентен таковому от вдвое большей дозы, введенной с помощью ДАИ, т. е. была доказана высокая экономическая эффективность применения нового ингаляционного устройства [30-31].
Многолетний опыт использования Беродуала у больных с бронхообструктивными заболеваниями дает основание утверждать, что, несмотря на появление новых комбинаций бронхолитиков длительного действия, этот оригинальный комбинированный препарат не утратил своего значения и еще надолго останется в клинической и амбулаторной практике.
Литература
1. Carlone S., Angelici E., Palange P. et al. Tolerance to inhaled Du-ovent. A long-term study. Respiration. 1986; 50: Suppl 2: 218-221.
2. Flint K.C., Hockley B., Johnson N.M. A comparison between a combination of ipratropium bromide plus fenoterol in a single metered dose inhaler (Duovent) and salbutamol in asthma. Postgrad. Med. J. 1983; 59: 724-725.
3. Imhof E., Elsasser S., Karrer W. et al. Comparison of bronchodilator effects of fenoterol/ipratropium bromide and salbutamol in patients with chronic obstructive lung disease. Respiration. 1993; 60: 84-88.
4. Philip-Joet F., Reynaud-Gaubert M., Jirou-Najou J.L., Arnaud A. Comparison of Berodual and salbutamol in asthma: a multicenter evaluation. Respiration. 1990; 57: 379-383.
О
x
<u
J
ro
-O
X
ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
ТЕРАПИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
5. Lowry R., Wood A., Johnson T, Higenbottam T. Antitussive properties of inhaled bronchodilators on induced cough. Chest. 1988; 93: 1186-1189.
6. Fr^lund L., Madsen F., Svendsen U.G., Weeke B. Comparison of two aerosols containing both fenoterol and ipratropium in a high (Du-ovent) and low (Berodual) concentration, respectively. Respiration. 1986 ; 50 : Suppl 2 : 270-273.
7. Cecere L., Funaro G., De Cataldis G. et al. Long-term treatment with 'Duovent' in elderly patients affected by chronic obstructive lung disease. Respiration. 1986; 50: Suppl. 2: 245-248.
8. Чучалин А.Г., Колганова Н.А., Пашкова ТЛ. и др. Беродуал в лечении бронхиальной астмы. Сов. Meд. 1985; 11: 81.
9. Шмелев Е.И., Хмелькова Н.Г., Ноников Д.В. и др. Опыт длительного применения беродуала в лечении больных хроническим обструктивным бронхитом. Teр. архив. 1999; 3: 22-24.
10. Aagaard E., Gonzales R. Management of acute bronchitis in healthy adults. Infect. Dis. Clin. N. Am. 2004; 18: 919-937.
11. Buhagiar B. Acute Bronchitis. Malta Med. J. 2009; 21: 45-48.
12. Smucny J.J., Flynn C.A., Becker L.A. et al. Are b2-agonists Effective Treatment for Acute Bronchitis or Acute Cough in Patients Without Underlying Pulmonary Disease? A Systematic Review. J. Fam. Pract. 2001; 50: 945-951.
13. Wenzel R.P, Fowler III A.A.. Acute Bronchitis. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2125-2130.
14. Логунов О.В., Яковлев В.Н., Корытников К.И. Нарушение бронхиальной проходимости у больных острой пневмонией. Тер. архив. 1979; 51: 27-28.
15. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Медленно разрешающаяся/ неразрешающаяся внебольничная пневмония. РМЖ. 2009; 17: 5: 361-367.
16. Степанян И.Э., Щербакова Г.В., Кубракова Е.П. К вопросу о лечении бронхиальной обструкции у больных туберкулезом органов дыхания. Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2004; 11:
12-18.
17. Визель А.А., Яушев М.Ф., Мустафин Р.Р., Гончарова Л.В. Бронхолитическая активность дозируемых аэрозолей при активном туберкулезе органов дыхания. Пробл. туберк. 1995; 2: 7-9.
18. Шмелев Е.И., Куклина Г.М. Современные принципы лечения бронхиальной обструкции у больных туберкулезом легких. Пробл. туберк. 2001; 7: 36-40.
19. Евфимьевский В.П., Романов В.В. Нарушения механики вентиляции у больных саркоидозом органов дыхания. Пробл. туб. 1989; 9: 34-37.
20. Нефедов В.Б. Функциональные исследования легких. Экзогенные аллергические альвеолиты / Под ред А.Г.Хоменко, Ст. Мюллера, В.Шиллинга. М.: Медицина, 1987; 91-194.
21. Шмелев Е.И. Бесфреоновые жидкостные ингаляторы в лечении обструктивных заболеваний легких. РМЖ. 2002; 23.
22. Maesen F.P., Greefhorst L.P, Smeets J.J. et al. Therapeutic equivalence of a novel HFA134a-containing metered-dose inhaler and the conventional CFC inhaler (Berodual) for the delivery of a fixed combination of fenoterol/ipratropium bromide. A randomized double-blind placebo-controlled crossover study in patients with asthma. Respiration. 1997; 64: 273-280.
23. Huchon G., Hofbauer P., Cannizzaro G. et al. Comparison of the safety of drug delivery via HFA- and CFC-metered dose inhalers in CAO. Eur. Respir. J. 2000; 15: 663-669.
24. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакодинамика ингаляционных бронхолитических средств, применяемых в одной дозе через небу-лайзер у больных с тяжелыми обострениями бронхиальной астмы. Тер. архив. 2002; 3: 17-21.
25. Шмелев Е.И., Хмелькова Н.Г., Абубикиров А.Ф. Применение небулайзерной терапии беродуалом у пациентов с обострением хронического обструктивного бронхита. Тер. архив. 2000; 3: 26-28.
26. Лещенко И.В., Улыбин И.Б., Бушуев А.В. Клиническая и экономическая эффективность небулайзерной терапии в неотложной помощи при приступах бронхиальной астмы. Тер. архив. 2000; 8:
13-16.
27. Балаболкин И. И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003.
28. Маколкин В.И., Овчаренко С.И., Передельская О.А., Аксельрод А.С. Эффект высоких доз бронхолитиков на состояние сердечно-сосудистой системы во время лечения тяжелых обострений бронхиальной астмы. Кардиология. 2004; 2: 65-69.
29. Guerin C., Chevre A., Dessirier P et al. Inhaled fenoterol-ipratro-pium bromide in mechanically ventilated patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159: 1036-1042.
30. ra<ssner F., Hodder R., Bateman E.D. A review of ipratropium bromide/fenoterol hydrobromide (Berodual) delivered via Respimat Soft Mist Inhaler in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Drugs. 2004; 64: 1671-1682.
31. Vincken W., Bantje T, Middle M.V. et al. Long-Term Efficacy and Safety of Ipratropium Bromide plus Fenoterol via Respimat Soft Misttra-de mark Inhaler versus a Pressurised Metered-Dose Inhaler in Asthma. Clin. Drug Investig. 2004; 24: 17-28.
