CC BY
27Беременность и эпилепсия: акушерские и перинатальные исходы
Цивцивадзе Екатерина Борисовна,
кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник ГБУЗ МО МОНИИАГ, katerinabrandt@yahoo.com
Рязанцева Елена Валерьевна,
научный сотрудник акушерского обсервационного отделения. ГБУЗ МО МОНИИАГ, ev_rjazantseva@mail.ru.
Новикова Светлана Викторовна,
д.м.н., руководитель акушерского обсервационного отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ, sv_novikova@list.ru.
Бочарова Ирина Ивановна ,
д.м.н., старший научный сотрудник отделения неонатологии ГБУЗ МО МОНИИАГ, 567891@mail.ru
Климова Инна Владимировна ,
канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории перинатальной диагностики ГБУЗ МО МОНИИАГ, inna.klimova@gmail.com.
Цель исследования: улучшение акушерских и перинатальных исходов у беременных с эпилепсией.
Материалы и методы: работа выполнялась на базе акушерских отделений ГБУЗ МО Московского областного НИИ акушерства и гинекологии (директор д.м.н. профессор Петрухин В.А.). Проведен анализ течения беременности и родов у 129 женщин с эпилепсией в период с 2014 по 2016 год. Изучены характер эпилепсии, количество и продолжительность приступов во время беременности, вид противоэпилептической терапии, исход беременности, массово-ростовые показатели новорожденных, а также перинатальные осложнения. Ключевые слова: эпилепсия, беременность и роды, противо-эпилептическая терапия, врожденные пороки развития.
З П А
е
0
сч
см
01
Эпилепсия - сложное по этиологии и патогенезу нервно-психическое заболевание с прогреди-ентным течением, которое характеризуется поли-морфностью как пароксизмальных проявлений, так и нарушений психической деятельности. Эпилепсия регистрируется с частотой до 1% в популяции и считается одним из наиболее распространенных психоневрологических заболеваний. В России по данным Минздрава РФ частота встречаемости эпилепсии составляет от 1,1 до 8,9 случаев на 1000 человек, а в Московской области - 3,9 на 1000 населения [2]. Благодаря повышению качества диагностики и внедрению в практику новых противоэпилептических препаратов (ПЭП) со значительно лучшей переносимостью повысился процент медикаментозной ремиссии, существенно улучшились качество жизни и адаптация больных эпилепсией. Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обуславливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента. [2,5]. Эпилепсия у женщин— это особенный аспект проблемы, поскольку эпилептические приступы и длительный прием ПЭП могут приводить к нарушениям в репродуктивной сфере женщины [12]. Особенности течения эпилепсии у женщин обусловлена структурно-
функциональными особенностями гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с суточным и месячным циклическими ритмами; присущими только ей физиологическими периодами жизни: беременность, роды, лактация [12]. По данным российских исследователей от 25% до 40% больных эпилепсией составляют женщины детородного возраста. Показаниями для искусственного прерывания беременности при эпилепсии согласно приказу Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 3 декабря 2007 г. N 736 "Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности" являются труднокурабельная эпилепсия с частыми генерализованными припадками, статусное течение заболевания, выраженные изменения личности больной.
Цель исследования - изучить длительность течения и характер эпилепсии, количество, продолжительность приступов во время беременности, вид противоэпилептической терапии, исход беременности, сроки и метод родоразрешения, состояние новорожденных при рождении, в том числе показатели гемостаза новорожденных.
Пациенты и методы: за период с 2014 по 2016 г.г. в условиях МОНИИАГ проводилось наблюде-
ние и родоразрешение 129 беременных с крипто-генной эпилепсией. В ходе исследования использовались общеклинические, ультразвуковые и лабораторные методы диагностики.
Результаты и обсуждения: практикующие неврологи-эпилептологи должны проводить постоянную, планомерную работу среди женщин, больных эпилепсией, учитывая их возможное материнство. С больными обсуждаются вопросы контрацепции с учетом взаимовлияния противоэпилепти-ческих и контрацептивных гормональных препаратов, необходимо помнить о том, что некоторые антиконвульсанты снижают эффективность контрацепции, что в 10% случаев может привести к нежелательной беременности. Беременность у женщин с эпилепсией должна планироваться, а для ее успешного вынашивания необходимо тесное сотрудничество невролога, акушера-гинеколога, генетика, самой пациентки и ее родственников [2, 13, 26]. Лечению подлежат все беременные с активной эпилепсией , основная цель медикаментозного лечения эпилепсии - достижение ремиссии заболевания [4].
Анализ исходной противоэпилептической терапии наших пациенток показал, что в режиме монотерапии, определяемой как «золотой стандарт» лечения эпилепсии, препараты получали 74 женщины. Среди обследованных 3 пациентки самостоятельно отменили ПЭП, а одна снизила дозировку после установления факта беременности. Наиболее часто в режиме монотерапии использовались традиционные антиконвульсанты: валь-проевая кислота у 21 из 74 женщин (28,4%) и кар-бамазепин у 15 (20,3%) пациенток. Из современных антиконвульсантов у 36 (48,6%) наблюдаемых применялся леветирацетам. По данным ряда авторов тератогенный эффект вальпроатов прямо пропорционален дозам: дозировка препаратов вальпроевой кислоты выше 1000 мг/сутки повышают риск тератогенности в 3 раза и более. Среди обследованных пациенток 14 (11%) беременных получали вальпроаты в дозировке 1000 мг и более в сутки в режиме монотерапии или в комбинации с другими антиконвульсантами на этапе зачатия.
Фокальные эпилептические приступы считаются относительно безопасными для плода. Неконтролируемые генерализованные судорожные приступы (ГСП) представляют серьезную опасность для жизни и здоровья матери и плода. В литературе имеются противоречивые данные о динамике судорожных приступов во время беременности [5,6,8]. Популяционные исследования показывают, что в 15-30% наблюдений имеется учащение приступов, другие исследования со схожим дизайном подтверждают обратное. Учащение приступов объясняется возрастанием объема распределения, более высокой почечной элиминацией ПЭП, измененной активностью печеночных ферментов, а также уменьшенным уровнем белка в плазме крови [7, 9, 14, 25].
Анализ собственных данных свидетельствует, что учащение приступов наблюдалось у каждой четвертой беременной, чаще во 2 и 3 триместрах
(26,3% и 22,5% соответственно), что потребовалось введения дополнительного ПЭП у 9 беременных (7%).
Одним из самых опасных осложнений беременности являются врожденные пороки развития, которые выходят на первое место среди причин, приводящих к детской инвалидности и смертности. Важным этапом в изучении этой проблемы стало создание в 90-х г. прошлого века национальных и международных регистров беременностей по эпилепсии и ПЭП, которые позволили централизовать и систематизировать информацию о безопасности антиконвульсантной терапии [20, 24]. В настоящее время известно, что все ПЭП в большей или в меньшей степени обладают потенциальным тератогенным эффектом и могут вызывать ВПР: маль-формации и микроаномалии, а также оказывать негативное влияние на постнатальное развитие когнитивных функций ребенка [3,11,19,21]. Частота встречаемости врожденных мальформаций в общей популяции составляет 2-3%. У детей, рожденных женщинами с эпилепсией на фоне приема ПЭП, этот риск возрастает до 4-9% и более [24]. Большинством исследователей отмечается дозо-зависимый тератогенный эффект ПЭП, а также указывается, что политерапия во время беременности имеет значительно более высокий риск, чем монотерапия. Механизмы, реализующие тератогенный эффект ПЭП, разнообразны и окончательно не изучены. Все исследователи едины во мнении, что существенным звеном в реализации тератогенного эффекта антиконвульсантов является нарушение метаболизма фолатов, приводящее к дефициту фолиевой кислоты[15].
Рекомендуемое количество фолиевой кислоты для женщин с эпилепсией до настоящего времени находится на стадии бурной дискуссии. В Российской Федерации пациенткам группы высокого риска рекомендован прием фолиевой кислоты в суточной дозе 4-5 мг/сут. Дополнительно к проводимой терапии рекомендуется диета с высоким содержанием фолатов в продуктах питания [16, 17,18].
За период наблюдения с 2014 по 2016 гг было рождено 2 ребенка с ВПР: аномалия развития наружных половых органов (беременная получала вальпроевую кислоту 1500мг + леветирацетам 1000мг) и Spina bifida в другом наблюдении (терапия финлепсином 400-400 мг и фенобарбиталом 100 мг в сутки).
Данные литературы о риске акушерских осложнений у женщин, страдающих эпилепсией, противоречив. Результаты ретроспективного исследования Borthen, I. et al., (2011) свидетельствуют о повышенном риске развития тяжелой преэкламп-сии, кровотечений на ранних сроках беременности и операции кесарева сечения с поправкой на возраст матери, образование, курение, состояние здоровья и индекса массы тела> 30 кг/м2 [23]. Диагностика и лечение акушерских осложнений проводится по стандартным протоколам.
Анализ собственных данных свидетельствует, что учащение приступов наблюдалось у каждой
П m
Т
со
IZ
<
е
0
сч
еч
01
четвертой беременной, чаще во II и III триместрах (26,3% и 22,5% соответственно), что потребовало введения дополнительного ПЭП у 9 беременных (7,0%).
У 58 (45,0%) обследованных нами пациенток роды были первыми, первородящих старше 30 лет было 12 (9,3%). Наиболее частыми причинами госпитализации являлись фетоплацентарная недостаточность (n = 17; 13,2%) и угроза прерывания беременности в различные сроки гестации (n = 36; 27,9%), однако в 11 из 36 наблюдений (30,6%) беременные госпитализировались в стационар с формулировкой «угроза прерывания беременности» после развития судорожного приступа. Отеки, обусловленные беременностью, развились у 38 (29,5%) женщин. У 2 пациенток (1,6%) беременность осложнилась умеренной преэклампсией.
По данным литературы, учащение эпилептических приступов во время и после родов наблюдается в 5% случаев и обусловлены изменением дыхания, депривацией сна, болью и эмоциональным стрессом. Однако эпилепсия не является противопоказанием для родов через естественные родовые пути.
Анализ исследований И.Е. Повереновой свидетельствует, что роды через естественные родовые пути произошли в 34,4% наблюдений, в остальных - проводилось плановое кесарево сечение. Во время родов эпилептических приступов у пациенток не возникло [10, 28].
По данным Перинатального Центра г. Красноярска, частота абдоминального родоразрешения у беременных с эпилепсией за 2011 составила 21% от всей экстрагенитальной патологии, явившейся основным показанием для кесарева сечения. В 43,2% наблюдений родоразрешение осуществилось через естественные родовые пути, в 50,0% -путем операции кесарева сечения, в том числе в связи с фоновым заболеванием у матери. В 6,8% случаях способ родоразрешения не известен [27].
Результаты собственных исследований свидетельствуют, что срочные самопроизвольные роды произошли у 108 беременных (83,7%), в том числе в одном наблюдении у беременной с двойней и в одном — у беременной с рубцом на матке после кесарева сечения по поводу эпилепсии. Вакуум-экстракция плода произведена у 3 (2,3%) беременных. Кесарево сечение выполнено 18 (14,0%) пациенткам, из них лишь у 3 женщин эпилепсия явилась основным показанием к оперативному родоразрешению. Судорожных приступов во время родов зарегистрировано не было. Данные о методах родоразрешения беременных с эпилепсией в условиях МОНИИАГ за 2014-2016 гг. представлены на рисунке 1.
Методы обезболивания женщин с эпилепсией не отличаются от общепринятых, предпочтение отдается региональным методам анестезии [1]. Проведенный анализ о методах обезболивания рожениц с эпилепсией в условиях МОНИИАГ свидетельствует о почти 100% применении спиналь-ной анестезии при абдоминальном родоразреше-нии. В 73 (56,6%) наблюдений при самопроизволь-
ных родах применялось медикаментозное обезболивание. Роды под ДПА были проведены у 7 (5,4%) родоразрешенных пациенток. Комбинированная аналгезия (ДПА в сочетании с наркотическими анальгетиками) была применена у 27 (20,9%) рожениц с эпилепсией.
20141:>fi '.ч:|к;ку |:|\
201 ? год 4.i «|i смсппт ,ту 2016 год - 50 беременные
■ 2011
U201b ■ 2016
ы мопроизпольнде ро^ы юч:иррвг>
влкуунэкпракш«
Рис. 1. Методы родоразрешения беременных с эпилепсией в 2014-2016 гг. в условиях Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии, %
Проведенный анализ клинического состояния новорожденных показал, что дети родились с весом от 2100 до 4250 грамм. Частота рождения новорожденных со ЗВУР 1-11 степени составили 20%. В удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 8 на первой минуте родились 85% новорожденных, в состоянии асфиксии средней степени тяжести (оценка по шкале Апгар на первой минуте 5-6 баллов) родились трое детей. На 5 минуте оценка состояния по шкале Апгар у всех детей составила 8 и 9 баллов.
Послеродовый период для женщин, страдающих эпилепсией, является уязвимым в связи с изменением фармакокинетики ПЭП, нарушением качества и продолжительности ночного сна, проблемами грудного вскармливания и послеродовой депрессией, что приводит к учащению эпилептических приступов. Женщины с эпилепсией, принимающих ПЭП, могут кормить грудью, однако часть женщин отказываются от грудного вскармливания, опасаясь негативного влияния ПЭП на ребенка. В то же время, к настоящему времени убедительно показано, что через грудное молоко ребенок получает меньшее количество ПЭП, чем через плаценту во время своего внутриутробного развития [30].
Организация режима сна и бодрствования, избегание сокращения продолжительности ночного сна являются важными шагами для предотвращения эпилептических приступов [2,13]. Уход за ребенком в ночное время, включая его кормление, могут осуществлять родственники пациентки. Кормление ребенка в течение первых двух недель после родоразрешения рекомендуется осуществлять в положении матери лежа или сидя с целью профилактики травм младенца при возникновении эпилептических приступов в послеродовом периоде.
Неосложненное течение послеродового периода отмечено у всех родильниц, выписаны домой в удовлетворительном состоянии, грудное вскармливание проводилось в 98,5 % наблюдений (у 127 женщин), 2 родильницы с сохраняющимися судорожными приступами на политерапии подавили лактацию по собственному желанию.
Заключение: таким решение о беременности у женщины с эпилепсией должно приниматься обдуманно, а вопросы планирования и ведения беременности, родоразрешения, а также дальнейшего наблюдения за беременной и ребенком требуют индивидуального подхода с учетом всех медицинских, социальных и психологических факторов.
Литература
1. Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Егорова
A.Т., Бочанова Е.Н., Веселова О.Ф. Кантимирова Е.А., Садыкова А. В., Шаповалова Е.А. Эпилепсия и беременность: монография. М.: Медика; 2014. 142 с. [Dmitrenko D.V., Shnaider N.A., Egorova A.T., Bochanova E.N., Veselova O.F. , Kantemirova E.A., Sadikova A.V., Shapovalova E.A. Epilepsiya i beremennost': monografiya. M.: Medika; 2014. 142 s. (in Russian)]
2. Власов П.Н., Планирование и ведение беременности у женщин, страдающих эпилепсией 2004
3. Adab N., Kini U., Vinten J. et al. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. - 75. - P. 1575-1583
4. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, Perucca E, Vajda F; EURAP Study Group. Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry.// Epilepsia. 2013 Sep;54(9):1621-7
5. Карлов В.А., Власов П.Н., Краснопольский
B.И., Петрухин В.А. Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности: Методические указания № 2001/130. Москва, 2001. - 15с
6. Pilo C, Wide K, Winbladh B. //Pregnancy, delivery, and neonatal complications after treatment with antiepileptic drugs // Acta Obstet Gynecol Scand. 2006;85(6):643-6;
7. Reisinger TL, Newman M, Loring DW, Pennell PB, Meador KJ.// Antiepileptic drug clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy.// Epilepsy Behav. 2013 Oct;29(1):13-8
8. Richmond JR, Krishnamoorthy P, Andermann E, Benjamin A. // Epilepsy and pregnancy: an obstetric perspective //Am J Obstet Gynecol. 2004 Feb;190(2):371-9
9. Pennell P.B.// Antiepileptic drug pharmacokinetics during pregnancy and lactation. // // 2003 Sep 1;61(6 Suppl 2):S35-42
10. Повереннова И.Е., Якунина А.В., Кузнецова Т.В., Кордонская И.С. // Результаты работы проти-воэпилептической службы на территории самарской области. Саратов. Научно-мед журн. 2012; 8(2): 505-509
11. Meador K. Anatomical and Behavioral Effects of in Utero Exposure to Antiepileptic Drugs. Epilepsy Currents, 2005, vol 5, issue 6, pp. 212-216
12. Карлов В.А., Адамян ЛБ., Жидкова И.А. и др. Эпилепсия и материнство // Ж. Новая Аптека. 2009. - № 3. - С. 89 - 93
13. Yerby M. Pregnancy and the Mother with Epilepsy. North Pacific Epilepsy Research. 2006. // www.seizures.net
14. Nakken K.O., Lillestolen K.M., Tauboll E. et al. Epilepsy and pregnancy—drug use, seizure control and complications Tidsskr. Nor Laegeforen. 2006; 126(19): 2507-25010
15. Wilson R.D., Davies G., Desilets V. et al. The use of folic acid for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2003; 25(11): 959-973
16. Барашнев Ю.И. Эмбриофетопатии: патогенез, клиника, диагностика, профилактика. Рос. вест. перинат. и педиат. 2010; 55(4): 6-12
17. Бицадзе В. О., Макацария А. Д. Принципы профилактики развития дефектов нервной трубки плода. Фарматека. 2007; 1: 26-28
18. Гродницкая Е.Э. Фолацин в профилактике дефектов нервной трубки. Журн.акуш. и жен.бол. 2010; LIX(3): 87-91
19. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, Perucca E, Vajda F; EURAP study group. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011 Jul;10(7):609-17
20. Holmes L.B., Wyszynski D.F. (2004) North American antiepileptic drug pregnancy registry. Epilepsia 45: 1465
21. Tomson T, Battino D. // Teratogenic effects of antiepileptic drugs.// Lancet Neurol. 2012 Sep;11(9):803-13
22. Harden C.L. Pregnancy and epilepsy. // Semin Neurol. - 2007. - V. 27(5). - P. 453-9
23. Borthen I, Eide MG, Daltveit AK, Gilhus NE. BJOG. 2011 Jul;118(8):956-65. Obstetric outcome in women with epilepsy: a hospital-based, retrospective study
24. The EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy. Observations from the EURAP Epilepsy Pregnancy Registry // Neurology. 2006. -66.-P. 353-360.
25. Vajda F.J.E., Hitchcock A., Graham J. et al. Seizure control in antiepileptic drug-treated pregnancy // Epilepsia. — 2008. — Vol. 49(1). — P. 172-176
26. Власов П.Н. Беременность при эпилепсии, проблемы и перспективы. //Эпилепсия и пароксиз-мальные состояния 2011; 4: 45-4
27. Архипов В.В., Хайруллина Ф.Л., Радутный В.Н. Течение беременности и родов у женщин с эпилепсией. Мед. Альманах 2008; 4: 72-74
28. Повереннова И.Е., Якунина А.В., Калинин В.А. Оптимизация тактики ведения женщин детородного возраста, страдающих эпилепсией. Мед. Альманах. 2011. 14(1): 180-183.
29. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001; 108(3): 776-789
П m
Т
30. Калиматова Д.М., Шатунова Е.П., Имиева Т.Б. Клинические и патогенетические особенности течения гриппа А H1N1 у беременных//Инновации и инвестиции. 2015. №1. с.191-193
Pregnancy and epilepsy: obstetric and perinatal outcomes Tsivtsivadze E.B., Ryazantseva E.V., Novikova S.V., Bocharova I.I., Klimova I.V.
Moscow Regional Scientific Research Institute of Obstetrics and Gynecology
The work was carried out on the basis of Moscow Regional Scientific Research Institute of Obstetrics and Gynecology (Director M. D. Professor Petrukhin V. A.). An analysis of the course of pregnancy and childbirth in 129 women with epilepsy between 2014 and 2016 was conducted. The nature of epilepsy, the number, duration of seizures during pregnancy, the type of an-tiepileptic therapy, the outcome of pregnancy and the timing of delivery, the mass-growth rates of newborns, and perinatal complications were studied. Keywords: Epilepsy, pregnancy and childbirth, antiepileptic therapy,
congenital malformations. References
1. Dmitrenko DV, Schneider NA, Egorova AT, Bochanova EN, Veselova OF. Kantimirova EA, Sadykova AV, Shapovalova EA Epilepsy and pregnancy: a monograph. M .: Medica; 2014. 142 p. [Dmitrenko D.V., Shnaider N.A., Egorova A.T., Bochanova E.N., Veselova O.F. , Kantemirova E.A., Sadikova A.V., Shapovalova E.A. Epilepsiya i beremennost ': monografiya. M .: Medika; 2014. 142 s. (in Russian)]
2. Vlasov PN, Planning and conducting pregnancy in women suffer-
ing from epilepsy 2004
3. Adab N., Kini U., Vinten J. et al. The longer term outcome of chil-
dren born to mothers with epilepsy // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. - 75. - P. 1575-1583
4. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A,
Perucca E, Vajda F; EURAP Study Group. Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry.// Epilepsia. 2013 Sep; 54 (9): 1621-7
5. Karlov VA, Vlasov PN, Krasnopolsky VI, Petrukhin VA Therapeu-
tic tactics for epilepsy during pregnancy: Guidelines No. 2001/130. Moscow, 2001. - 15s
6. Pilo C, Wide K, Winbladh B. // Pregnancy, delivery, and neonatal
complications after treatment with antiepileptic drugs // Acta Obstet Gynecol Scand. 2006; 85 (6): 643-6;
7. Reisinger TL, Newman M, Loring DW, Pennell PB, Meador KJ.//Antiepileptic drug clearance and seizure frequency for women with epilepsy.// Epilepsy Behav. 2013 Oct; 29 (1): 13-8
8. Richmond JR, Krishnamoorthy P, Andermann E, Benjamin A. //
Epilepsy and pregnancy: an obstetric perspective // Am J Obstet Gynecol. 2004 Feb; 190 (2): 371-9
9. Pennell P.B.// Antiepileptic drug pharmacokinetics during preg-
nancy and lactation. // // 2003 Sep 1; 61 (6 Suppl 2): S35-42
10. Poverennova IE, Yakunina AV, Kuznetsova TV, Kordonskaya IS // Results of the antiepileptic service in the Samara region. Saratov. Scientific and medical journal. 2012; 8 (2): 505-509
11. Meador K. Anatomical and Behavioral Effects of in Utero Exposure to Antiepileptic Drugs. Epilepsy Currents, 2005, vol. 5, issue 6, pp. 212-216
12. Karlov VA, Adamyan L.B., Zhidkova I.A. and others. Epilepsy and motherhood / / J. New Pharmacy. 2009. - No. 3. - P. 89 - 93
13. Yerby M. Pregnancy and the Mother with Epilepsy. North Pacific Epilepsy Research. 2006. // www.seizures.net
14. Nakken K.O., Lillestolen K.M., Tauboll E. et al. Epilepsy and pregnancy-drug use, seizure control and complications Tidsskr. Nor Laegeforen. 2006; 126 (19): 2507-25010
15. Wilson R.D., Davies G., Desilets V. et al. The use of folic acid for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2003; 25 (11): 959-973
16. Barashnev Yu.I. Embryophytopathies: pathogenesis, clinic, diagnosis, prevention. Ros. West. perinatum. and the pediatrist. 2010; 55 (4): 6-12
17. Bitsadze VO, Makatsaria AD Principles of preventing the development of neural tube defects in the fetus. Pharmatec. 2007; 1: 26-28
18. Grodnitskaya E.E. Folacin in the prevention of neural tube defects. Jurn. Akush. and women. 2010; LIX (3): 87-91
19. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, Perucca E, Vajda F; EURAP study group. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of the data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011 Jul; 10 (7): 609-17
20. Holmes L.B., Wyszynski D.F. (2004) North American antiepileptic drug pregnancy registry. Epilepsia 45: 1465
21. Tomson T, Battino D. // Teratogenic effects of antiepileptic drugs.// Lancet Neurol. 2012 Sep; 11 (9): 803-13
22. Harden C.L. Pregnancy and epilepsy. // Semin Neurol. - 2007. -V. 27 (5). - P. 453-9
23. Borthen I, Eide MG, Daltveit AK, Gilhus NE. BJOG. 2011 Jul; 118 (8): 956-65. Obstetric outcome in women with epilepsy: a hospital-based, retrospective study
24. The EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy. Observations from the EURAP Epilepsy Pregnancy Registry // Neurology. 2006. -66.-P. 353-360.
25. Vajda F.J.E., Hitchcock A., Graham J. et al. Seizure control in antiepileptic drug-treating pregnancy // Epilepsia. - 2008. - Vol. 49 (1). - P. 172-176
26. Vlasov P.N. Pregnancy in epilepsy, problems and prospects. // Epilepsy and paroxysmal conditions of 2011; 4: 45-4
27. Arkhipov VV, Khairullina FL, Radutny VN The course of pregnancy and childbirth in women with epilepsy. Honey. Almanac 2008; 4: 72-74
28. IE Poverennova, AV Yakunina, VA Kalinin. Optimization of the tactics of conducting women of childbearing age, suffering from epilepsy. Honey. Almanac. 2011. 14 (1): 180-183.
29. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001; 108 (3): 776-789
30. Kalimatova D.M., Shatunova E.P., Imieva T.B. Clinical and path-ogenetic features of the course of influenza A H1N1 in pregnant women // Innovations and Investments. 2015. No1. p. 191-193
со
iz <
e
0
СЧ CM
01
