CC BY
162
Научный обзор
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616-083.98:616-085.214.24 БОНААР М.В., ДОМОРАЦЬКИЙ O.E.
Нацюнальна медична академ'т п'слядипломно!осв'пи ¡мен П.Л. Шупика, м. Ки!в
БЕНЗОД|АЗЕПНИ в ПРАКТИК AiKAPß МЕДИЦИНИ НЕВ|ДКЛАДНИХ CTAHiB
Резюме. Стаття метить характеристику класу бензодiазеniнiв. Наведено ^тчну фармакологт, фармакоктетику, фармакодинамжу й дат з клтчного застосування окремих видiв бензодiазепiнiв.
Термш «бензод1азепши» вщображае хiмiчну приналежнють до лiкувальних препаратiв з 5-арил-1,4-бензодiазепiновою структурою, яка з'явилась у результат об'еднання бензольного кшьця в семи-членне бензодiазепiнове.
Зараз у клтчнш практицi використовують-ся близько 25 похщних бензодiазепiну, серед яких в ш'екцшних формах iснують наступш: дiазепам (валiум, дiаземульс, стесолщ, релашум, седуксен, сибазон), флюнiтразепам (рогiпнол), лоразепам (ативан), мщазолам (гiпновел, дормiкум, добралам, фульсед), клоназепам (рiвотрил, клоноптин), хлор-дiазепоксид (лiбрiум). Для потреб анестезюлогп в уск кра!нах свiту добре вивчеш i найбшьш широко застосовуються три препарати: мщазолам, дiазепам i лоразепам.
Бензодiазепiни проявляють сво! клтчш ефекти завдяки взаемоди зi специфiчними бензодiазеm-новими рецепторами ЦНС. Висока шдльшсть цих рецепторiв знайдена в корi головного мозку, трохи менша — у структурах лiмбiчноl системи, корi мо-зочка, таламусi та гшоталамуа, гiпокампi, нюховiй цибулинi, чорнш субстанцп, нижньому пагорбку i найменша — у волосатому тiлi, стовбурi головного мозку та спинному мозку. Бша речовина мозку не мютить специфiчних бензодiазепiнових рецепторiв. Оскшьки ГАМК-рецептори розмщеш переважно у ЦНС, це пояснюе мiнiмальний вплив бензодiазепi-шв за й межами (мiнiмальнi циркуляторш впливи).
На сьогоднi iдентифiкованi три рiзновиди бензо-дiазепiнових рецепторiв. Два рiзновиди центральних бензодiазепiнових рецепторiв (омега-1 та омега-2) пов'язанi з рецепторами типу А гамма-амшомас-ляно! кислоти (ГАМК). Бензодiазепiни посилю-ють гальмiвний вплив ГАМК на м1жнейрональний зв'язок. ГАМК взаeмодie з ГАМКергiчними рецепторами клггинних мембран нейронiв. Щ рецептори е складовою частиною мембранних хлоридних ка-налiв. У разi активацп ГАМКергiчних рецепторiв збiльшуеться плин юшв хлору всередину нейронiв, у результата чого розвиваеться гiперполяризацiя клггинно! мембрани, i нейрони стають бшьш реф-
рактерними (стiйкими) до будь-яких збуджуючих стимулiв. Вирiзняють 5 рiзновидiв ГАМКергiчних рецепторiв, кожен iз яких мае декшька пiдвидiв — альфа, бета, гамма тощо. Усi вони можуть входити до одного ГАМКерпчного рецепторного комплексу. Бензодiазепiновi рецептори головним чином пов'язаш з альфа-тдвидом ГАМКергiчних рецеп-торiв. Взаемод1я з рiзними пщвидами ГАМКерпч-них рецепторiв визначае рiзнi варiанти дп бензодь азепiнiв.
Третiй рiзновид бензодiазепiнових рецепторiв (омега-3) не взаемодiе з ГАМКерпчними рецепторами i не впливае на функщю мембранних каналiв хлору. Щ рецептори ще називають периферичними бензодiазепiновими рецепторами.
Остаточно ефект активацп кожного рiзновиду бензодiазепiнових рецепторiв не встановлений. Од-нак визначено, що активацiя омега-1-рецепторiв бшьш селективно зумовлюе седативний i гшнотич-ний ефекти бензодiазепiнiв, а активацiя омега-2-бензодiазепiнових рецепторiв пов'язана насамперед з протисудомним ефектом i атаксiею. Бензодiазепi-новi рецептори типу омега-3 не беруть участ в реа-лiзацГl седативного ефекту бензодiазепiнiв.
Вирiзняють 3 типи лтавддв, що впливають на бензодiазепiновi рецептори: агонiсти, антагоню-ти та шверсоваш агонiсти. Агонiсти й антагошсти зв'язують однi i тi ж дшянки рецепторiв, формуючи рiзнi зворотш зв'язки з ними. Антагонiсти (напри-клад, флумазенiл) не мають власно! активностi, але зв'язуються з рецепторами i блокують дiю агонiстiв та шверсованих агонiстiв. Iнверсованi агонiсти (на-приклад, бета-карболiни) зменшують гальмiвний вплив ГАМК, що призводить до виникнення триво-ги i судом. 1снують також ендогеннi агонiсти з бен-зодiазепiновими властивостями.
Агонiсти центральних бензодiазепiнових рецеп-торiв прямо не впливають на перемщення iонiв
© Бондар М.В., Доморацький О.Е., 2013 © «Медицина невщкладних сташв», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
хлору через клгганш мембрани нейрошв, але пщ-вищують чутливiсть ГАМКергiчних рецепторiв до ГАМК. Цим пояснюеться i велика широта терапев-тично! дГ! бензодiазепiнiв, оскiльки гх акгивнiсть об-межуеться природженою, генетично зумовленою, максимально можливою вщповщдю ГАМКергiчних структур на ГАМК.
Бензодiазепiни розрiзняються мiж собою за ефективнiстю кожно! фармаколопчно! дл, яка за-лежить вiд спорщненосп, стереоспецифiчностi та штенсивносп зв'язування з рецепторами. Сила лпанду визначаеться його спорiдненiстю з бензо-дiазепiновими рецепторами, а тривалiсть ефекту — швидюстю видалення бензодiазепiну з рецепторiв. За силою свое! гшнотично! дГ! бензодiазепiни роз-ташовуються в такш послГдовностГ: лоразепам > мь дазолам > флунiтрозепам > дiазепам.
Для 6ГльшостГ бензодiазепiнiв на вщмшу вГд усГх Гнших седативно-гiпнотичних препара^в специ-ФГчним рецепторним антагонiстом е флумазенГл.
На сьогоднГ встановлено, що з ГАМК-бензодiазепiновим рецепторним комплексом у пев-них дiлянках можуть зв'язуватись барбiтурати (тю-пентал натрш включно) та деякi небензодiазепiновi седативш препарати, такi як зопГклон i золпiдем, якГ впливають на бензодiазепiнреактивнi структури. Барбiтурати з6Гльшують тривалiсть вщкриття юн-них каналГв, а бензодГазетни пГдвищують частоту вщкриття цих каналГв.
KAiHiHHa фармаколопя окремих бензод1азеп1н1в
Мщазолам
Мщазолам (дормГкум, фульсед, гГпновел, добра-лам). МГдазолам — це перший водорозчинний бен-зодГазепГн для внутрГшньовенного введення, який був всебГчно описаний у 1978 рощ групою авторГв на чолГ з J. Conne (Салтанов А.И., 2007). На сьогоднГ мщазолам е базовим препаратом для премедикацГ! i седацГ! в анестезюлогп дорослих i дГтей. МГдазолам широко використовуеться в бврош та Гнших кра!-нах, а в США е единим бензодГазетном, який рекомендовано U. S. Food and Drug Administration для використання в новонароджених.
За хiмiчною будовою мщазолам е 8-хлор-6-(2-фторфенГл) -1 - метил-4Н -ГмГдазол [ 1,5 -а] бензодь азепГном (Неймарк М.И., 2005). ХГмГчна формула мщазоламу складаеться зГ з'еднаних мгж собою Гмь дазольного й дГазепамного кглець, рН — нижче 4,0. В умовах нормального рН плазми вщбуваеться утво-рення в молекулГ мщазоламу ще одного кГльця, що пщвищуе його жиророзчиннГсть. Цей процес тривае протягом 10 хвилин. Вщсутшсть у розчиш мщазола-му органГчних розчинниюв забезпечуе вГдсутнГсть подразнюючо! дГ! на стшку судини, що спостерпа-еться в разГ внутрГшньовенного застосування розчи-ну дГазепаму. Розчин мГдазоламу не можна змшува-ти з розчинами кислот.
1мщазольне кГльце в положеннях 1 i 2 змГнюе властивостГ, якГ притаманнГ класичним бензодГазе-тнам, а саме: субстанцГя мае властивостГ основи,
стабгльна у водному розчиш i дуже швидко метабо-лiзуeться. Мiдазолам-основа мае лiпофiльнi власти-востi, тому легко проникае через ГЕБ i дiе на ЦНС.
Фармакоюнетика. Мiдазолам швидко метабо-лiзуеться в органiзмi шляхом гiдроксилювання i глюкурошзацп. Пiсля одноразового швидкого в/в введення протягом перших 15 хвилин концентрац^ мщазоламу в плазмi кров! знижуеться до 10—20 % в1д вихщно!. Через 2 години концентрац^ мщазола-му становить близько 5 % вщ вихщного показника. Вщ 30 до 60 % мщазоламу метаболiзуеться в печiнцi. 60—80 % основного метаболиу мiдазоламу 1-гщро-ксиметилмщазоламу у вигляд1 глюкурон1ду протягом 24 годин виводиться з оргашзму з сечею. За-гальний плазмовий ^ренс мiдазоламу становить у середньому 400 мл/хв. Клiренс мiдазоламу залежить в1д метаболiчноI здатностi печiнки, частки вгльного мiдазоламу i печiнкового кровотоку. Для швидкого досягнення врiвноважених концентрацш мщазо-ламу в плазмi спочатку необхiдно ввести його в/в болюсно i вiдразу ж розпочати його в/в шфузш з пост1йною швидюстю. Кл1н1чний ефект мщазола-му починае проявлятися в разi його концентрацп в плазмi 40 нг/мл, на фош концентрацп понад 80 нг/мл розвиваеться виражена седацiя, а при концентрацп понад 100нг/млхворi,якправило,засинають.Урiвно-важена концентрацп мщазоламу в плазмi 100 нг/мл досягаеться пщтримуючою в/в iнфузiею його з1 швидк1стю 30 мкг/кг/год.
У хворих з абдомiнальною патологiею перiод натввиведення (Т ) мiдазоламу з органiзму може дещо подовжуватись у зв'язку з1 зменшенням печiн-кового кровотоку.
Печiнковий метаболiзм у дггей в1ком в1д 3 до 9 роюв вiдповiдае такому у дорослих.
У хворих похилого в1ку перiод Т1/2 мiдазоламу з оргашзму подовжуеться, загальний клiренс змен-шуеться, а об'ем розпод1лу i стутнь зв'язування з быками не змшюються. Таким чином, хворим похилого вжу показане зменшення дози мщазоламу на 25—50 %, осюльки з вжом чутлив1сть ЦНС до мщазоламу збгльшуеться. Деякими дослiдниками для досягнення бажаного ефекту рекомендуеться ретельне титрування дози мiдазоламу у хворих похилого вжу.
У разi в/м введення мщазоламу останнш через 20 хвилин практично повнютю всмоктуеться, бюдос-тупн1сть дорiвнюе 90 %. У результат цього концентрацп мщазоламу в плазмi досягае свого максимуму приблизно протягом 20 хвилин i через 1,5 години практично вщповщае концентрацп, як тсля в/в введення.
У хворих ¡з хрон1чною нирковою недостатнiстю (ХНН) об'ем розпод1лу i клiренс мiдазоламу збшь-шуеться, однак перюд Т^2 не змiнюеться. У ще! категори хворих для досягнення бажаного ефекту рекомендуеться титрування дози мщазоламу, оскгльки у них частка незв'язаного з быками плазми мщазоламу бгльша, нГж в шших хворих, а чутлив1сть ЦНС до фармаколопчно! дл мiдазоламу може збшь-шуватись.
Мщазолам метаболiзуeться в основному в печш-щ. У випадках тяжких захворювань печiнки можна очiкувати порушень i3 боку ферментних систем пе-чiнки i печiнкового кровотоку. У хворих i3 цирозом печiнки спостерпаеться значне збiльшення перiоду Т1/2 мщазоламу i вiрогiдне зниження його ^ренсу, що клiнiчно проявляеться подовженням i посилен-ням седативного ефекту. Ось чому хворим i3 тяжким хрончним ураженням печiнки рекомендуеться обережне призначення мiдазоламу. Вважаеться, що тсля одноразового в/в болюсного введення мщазоламу хворим iз компенсованим цирозом печш-ки фармакокiнетика мiдазоламу змшюеться мало. Якщо препарат вводиться одноразово, то щ змiни не мають великого клiнiчного значення. Якщо ж здшснюеться в/в iнфузiя або багаторазове введення мщазоламу, то слщ очжувати сповшьненого виве-дення й посилення фармакологiчних ефектiв.
Мiдазолам мае високу спорiдненiсть iз бензодiа-зепiновими рецепторами (удвiчi вищу за дiазепам). Препарат мае анксюлггичну, снодiйну, протису-домну, мюрелаксуючу, антеградно-амнестичну дiю, i тому його використовують як снодiйний за-сiб. В органiзмi людини 95 % введеного препарату зв'язуеться з бшками плазми кров^ однак цей по-казник менший, н1ж у дiазепаму. Цим пояснюеть-ся бшьш сильний седативний ефект мiдазоламу у хворих iз гiпопротешемiею. Пiсля надходження в органiзм мiдазолам спочатку розподшяеться в добре перфузованих/васкуляризованих тканинах (наприклад, у головному мозку), а тiльки потiм в малоперфузованих — наприклад, у жировш ткани-нi. Виведення мщазоламу з оргашзму залежить вiд його трансформацп в печiнцi з утворенням 4-гщ-роксимщазоламу. Цей метаболiт майже не мае седативного ефекту. Початкова фаза перерозподшу у мщазоламу коротша, н1ж у дiазепаму, що зумовлюе бiльш швидке i ранне пробудження. Мiдазолам ви-водиться з оргашзму переважно нирками у виглядi глюкуронщв. Перiод Т1/2 мiдазоламу з оргашзму становить 2—3 години, що менше, нж у дiазепаму, але бшьше, нж у тiопенталу натрiю i пропофолу. Цей перiод подовжуеться майже вдвiчi у хворих по-хилого вжу i на фонi об'емних оперативних втру-чань, iмовiрно, за рахунок зниження перфузп пе-чшки i змiн метаболiзму. Мiдазолам меншою мiрою проникае через плацентарний бар'ер порiвняно з дiазепамом.
Фармакодинамжа. Мщазолам проявляе свою дiю через взаемодш зi специфiчними бензодiазе-пiновими рецепторами, яю розташованi в корi головного мозку, гшокамш та мозочку. Мiдазолам потенцiюе депресивну дiю гамма-амшомасляно! кислоти на мiжнейрональнi зв'язки. ГАМК вщкри-вае мембраннi канали нейрошв для iонiв хлору, якi накопичуються внутрiшньоклiтинно, зумовлюють гiперполяризацiю клiтинних мембран i зниження функцюнально! активностi нейрошв.
Як i дiазепам, мiдазолам викликае дозозалеж-нi ефекти — вщ транквшзаци до повно! анестезп, зi значними вiдмiнностями в рiзних пащенпв. Mi-
дазолам у дозах вщ 0,05 до 1,0 мг/кг викликае со-нливiсть i амнезiю, яю часто е бажаними в багатьох клшчних ситуацiях (наприклад, пщ час проведення ендоскопiчних дослiджень). Антеградна амнезiя е обов'язковим ефектом усiх бензодiазепiнiв.
Мiдазолам, як i iншi бензодiазепiни, мае проти-судомну дiю — може використовуватись у випадках л^вання епшепсщ протигалюцинаторний ефект — може використовуватись для попередження галю-цинацш пiсля введення кетамiну або для лiкування алкогольного делiрiю.
Бензодiазепiни, навиъ у високих дозах, справля-ють слабкий депресивний вплив на серце i крово-обп\ Мщазолам швидше й ефективнiше, н1ж тюпен-тал натрiю, знижуе периферичний судинний отр за рахунок зменшення перед- i пiслянавантаження. У зв'язку з поступовим початком дп препарату цей ефект мщазоламу часто залишаеться непомiченим, але вiн може бути небезпечним у хворих з гшоволе-мiею.
У разi в/в введення мщазоламу в дозi 0,15 мг/кг за 15 секунд через 3 хвилини систолiчний i дiасто-лiчний тиск знижуються в середньому на 6 ± 2 мм рт.ст. i на 8 ± 2 мм рт.ст. вщповщно, частота серце-вих скорочень зростае через 1 хвилину пiсля введення в середньому на 13 ± 2/хв. Вважаеться, що така динамiка показниюв гемодинамiки пiд дiею мщазо-ламу клшчного значення не мае.
Мщазолам, як i дiазепам, у разi в/в введення безпосередньо пригнiчуе дихальний центр, хоча, з урахуванням його мюрелаксуючо! дп, пригнiчення дихання частково може бути зумовлене певним по-рушенням функцш дихально! мускулатури. Однак, як показали кшшчш дослiдження, в/в введення мь дазоламу в рекомендованих дозах не супроводжу-еться клiнiчно значимим пригнiченням дихання.
Мiсцева переносимiсть у разi парентерального застосування мiдазоламу дуже добра, побiчнi мюце-вi явища виникають рщко.
Клiнiчне застосування. Ампульний розчин мщазоламу використовуеться в/м i ректально для премедикацп в разi проведення загально! анестез!!. Мiдазолам, як препарат для премедикацп, мае таю переваги:
— виражеш анксiолiтична дiя, седацiя i антеградна амнез1я;
— швидкий початок дп;
— практично повна вщсутнють впливу на показ-ники гемодинамiки i дихання у разi використання терапевтичних доз;
— коротка тривалють дп;
— чудова мюцева переносимiсть.
Для премедикацп у дорослих за 30 хвилин до початку загально! анестезп рекомендуеться в/м iн'екцiя мщазоламу в дозi 0,07—0,1 мг/кг залеж-но вщ вiку i загального стану пащента. Дiтям для премедикацп мщазолам призначаеться в/м у дозi 0,15—0,2 мг/кг. В/м введення мщазоламу можна комбшувати з холшолггичними препаратами i анал-гетиками, якщо у пащента перед оперативним втру-чанням наявний больовий синдром.
У дГтей для премедикацГ! може використовува-тись ампульний розчин мiдазоламу ректально в дозi 0,35—0,45 мг/кг за 20—30 хвилин до початку загаль-но! анестезГ!. Препарат вводиться ректально за до-помогою пластикового аплжатора, який одягаеться на шприц. Об'ем рщини може бути збГльшений до 10 мл за рахунок додавання води (Эпштейн С. Л., 2005).
Згщно з даними лiтератури, дози мщазоламу для iндукцГi в загальну анестезш коливаються вiд 0,1 до 0,6 мг/кг в/в. Режим дозування залежить вiд вiку, премедикацГ!, стану здоров'я, необхщно! швидкостi введення в наркоз i концентрацГ! альбумiну в сиро-ватцi.
Хворi вiком понад 60 роив бiльш чутливi до мь дазоламу, i у них процес введення в наркоз за допо-могою цього препарату вiдбуваeться швидше.
У хворих у тяжкому стан (III i IV клас за ASA) дози мщазоламу для щдукцц в наркоз необхщно зменшувати на 20—30 %. Встановлено, що у хворих високого ризику (III клас за ASA) мщазолам е хоро-шою альтернативою дiазепаму. Ниркова недостат-нiсть може сприяти процесу прискорення введення в наркоз i збГльшенню тривалостi анестезГ!.
У разi швидкого в/в введення мiдазоламу анесте-з1я розвиваеться скорiше, н1ж у випадках повГльного його введення. КрГм того, час шдукцп в наркоз ско-рочуеться у випадках бГльш низьких концентрацш альбумiну в плазмi кровь
Виявилось, що для пщтримки загально! анестезГ! мiдазоламом необхiдна менша кГльюсть додаткових введень анестетикiв i аналгетиюв, н1ж коли для пщ-тримки анестезГ! використовуеться тiопентал на-трш. Мiдазолам також викликае 61льш виражену амнезш.
Швидка 1ндукц1я в наркоз i коротка тривалють дГ!, гладкий перебп перiоду шдукцп в наркоз, вира-жена амнезГя i вщсутшсть мюцевоподразнюючо! дГ! роблять мщазолам щеальним препаратом для шдук-цГ! в наркоз i його тдтримання.
Для шдукцп в наркоз рекомендуються дози мща-золаму в1д 0,15 до 0,6 мг/кг в/в залежно в1д рГзно-виду оперативного втручання, стану хворого i рГзно-виду премедикацп.
Без попередньо! премедикацГ! хворим вжом до 55 рок1в мiдазолам для шдукщ! в наркоз вводиться в/в у доз1 0,3—0,35 мг/кг протягом 20—30 с. Якщо необхщно подовжити шдукцго, то додатково вводиться в/в 25 % вщ початково! дози мiдазоламу з штерва-лом 2 хв. У рефрактерних випадках можна вводити мiдазолам у доз1 0,6 мг/кг, однак за таких обставин час пробудження в1дпов1дно подовжуеться.
Хворим в1ком понад 55 роюв для щдукцц в загальну анестезго мщазолам вводять в/в у доз1 0,3 мг/кг. У хворих з тяжким загальним станом початкова щдук-цшна доза мщазоламу становить 0,2—0,25 мг/кг в/в.
Для хворих, як1 отримали таблетовану премеди-кащю напередодш операцГ! (флюнГтрозепам, дГа-зепам), а за годину до початку операцГ! в/м атротн та наркотичний аналгетик або атарактик, достат-ньою дозою мщазоламу для ввщно! анестезГ! е доза
0,15—0,35 мг/кг в/в. У хворих молодше 55 роив ця доза дорiвнюe 0,25 мг/кг, в oci6 вжом понад 55 роив — 0,2 мг/кг, у хворих у тяжкому загальному ста-Hi — 0,15 мг/кг.
Мщазолам в основному використовуеться як компонент атаралгез!! в комбiнацiях з фентан!лом, альфентан!лом i кетамiном. J. de Castro рекомендуе таку послщовшсть в/в анестезГ! мiдазоламом i фен-танiлом без премедикацГ!: ввiдна анестезiя — мщазо-лам у доз! 15—30 мг/70 кг маси тГла (МТ) + фентанiл у доз! 100—200 мкг/70 кг МТ + панкурошум у доз! 0,25—1,0 мг/70 кг МТ; штубацГя трахе! на фон! шга-ляцГ! 100% кисню; пщтримка анестезГ! (у раз! потреби) — фентанГл у доз! 100—200 мкг/70 кг МТ + закис азоту (60 %) + мюрелаксант; пробудження — атротн + неостигмш (у раз! потреби). J. de Castro пщ-креслюе, що ризик залишкового седативного ефек-ту збГльшуеться, якщо доза мщазоламу перевищуе 0,15 мг/кг.
У випадках короткочасних оперативних втру-чань можлива одноразова в/в !н'екц!я мщазоламу в доз! 0,15—0,3 мг/кг разом, наприклад, з фентанГлом у доз! 1,0—1,5 мкг/кг. У раз! проведення тривалих оперативних втручань б!льш!сть авторГв рекоменду-ють застосовувати шфузГ! мщазоламу, зазвичай з по-чатковою навантажувальною дозою мщазоламу, яка вводиться ш'екцшно. В таких випадках рекоменду-ють щдукщю в наркоз здшснювати в/в введенням мщазоламу в доз! 0,3 мг/кг i в/в введенням фента-нГлу в доз! 200—300 мкг/70 кг МТ. Вщразу ж тсля болюсного введення розпочинають в/в !нфуз!ю мщазоламу з постшною швидюстю 0,25 мг/кг/год, закшчуючи !"! тГльки за 30 хвилин до закшчення операцГ!. 1нтубащю трахе! здшснюють на фон! введення мюрелаксанпв. У раз! необхщносп протягом операцГ! додатково вводять по 100—200 мкг фентанГлу. Для вентиляцГ! використовують киснево-повГтря-ну сумш. Така методика використання мщазоламу забезпечуе швидке засинання протягом 45 с, при цьому штубацГя трахе! супроводжуеться мшмаль-ними змшами артерГального тиску (АТ) i частоти серцевих скорочень (ЧСС), а незначш зниження АТ i ЧСС тсля ввщного наркозу повертаються до ви-хщного р!вня тсля початку операцГ!. Рекомендова-ш !нфуз!йн! дози мщазоламу: 0,03—0,1 мг/кг/год у комбшацГ! з кетамшом i 0,03—0,3 мг/кг/год у комбь нацГ! з наркотичними аналгетиками. У хГрурпчних хворих !з групи високого ризику, у хворих похило-го вГку Г ослаблених дози мГдазоламу повиннГ бути зменшеними. Основну проблему застосування мь дазоламу (тривалу п!сляоперац!йну седащю) можна вирГшити шляхом в/в застосування специфГчного антагонГста бензодГазепГнГв — флюмазенГлу (Смородников А.А., 2005).
У раз! проведення в/в седацГ! з! збереженням свь домост! мщазолам не варто вводити швидко або бо-люсно. Його вводять методом титрування дози. Для поступового титрування дози краще брати розчин в ампулах, що мютить 1 мг мщазоламу в 1 мл, хоча також може використовуватись розчин Гз концен-тращею 5 мг мщазоламу в 1 мл. Щ розчини можна
розводити iзотонiчними розчинами натрш хлориду або глюкози.
1ндивщуальна реакцiя хворого на в/в введен-ня мiдазоламу залежить в!д вiку i загального стану здоров'я хворого (наявносп порушень iз боку сер-цево-судинно! системи i/або системи оргашв ди-хання), а також вщ препаратiв, що використовують-ся одночасно.
У дорослих вжом до 60 роюв мiдазолам вводять в/в шляхом пов!льного титрування до появи бажа-ного ефекту (наприклад, нерозб!рливо! мови). По-чаткова доза мщазоламу не повинна перевищувати 2,5 мг в/в; ii вводять протягом 2 хвилин. Якщо необ-хiдно поглибити седацiю, то через 2 хвилини препарат вводять повторно у дозi 25 % вщ початково!. Зазвичай необхщна глибина седац!! досягаеться тс-ля в/в сумарно! дози мщазоламу, яка не перевищуе 5 мг.
Якщо одночасно з мщазоламом вводяться iншi препарати, що пригнiчують ЦНС, то дозу мщазола-му необх1дно зменшити приблизно на 30 % i швид-кiсть його в/в введення повинна бути зменшена. Початкова доза не повинна перевищувати 1,5 мг, а повторш — 1 мг. Швидюсть в/в введення болюсно! дози мщазоламу та iнтервал м!ж повторними вве-деннями не повиннi бути меншими за 2 хвилини. У ще! категор!! хворих не рекомендуеться перевищувати сумарну дозу мщазоламу 3,5 мг. Одночасне застосування препарапв, що пригнiчують ЦНС, ви-магае зменшення дози мiдазоламу на 50 %.
Основним показанням для використання мща-золаму в практицi штенсивно! терап!! (IT) е седацiя, що застосовуеться для забезпечення можливостi тривало! штучно! вентиляцп легень або для прове-дення ендоскоп!!, кардюверс!! тощо. Залежно вiд обставин мiдазолам вводять в шдивщуально пщ-браних дозах шляхом ш'екц!! або шфузп, можли-ве також уведення в комбшащ! з аналгетиком. Як правило, одночасно призначають такi аналгетики, як морфш, фентанiл, альфентанiл, петидин або ке-тамiн.
Для седац!! хворих вщд!лень IT дозу мiдазоламу необхiдно пщбирати iндивiдуально, титруючи !! до отримання бажаного р!вня седац!! залежно вщ кль шчно! потреби, тяжкост! стану i в!ку хворого, а також вщ р!зновиду препарат!в, як! застосовуються одночасно.
Навантажувальна доза м!дазоламу може стано-вити 0,03—0,3 мг/кг в/в. 1нфузшна доза м!дазоламу для пщтримання достатнього р!вня седац!! може ко-ливатися в!д 0,03 до 0,2 мг/кг/год.
У хворих !з гшоволем!ею, судинним спазмом i г!потерм!ею дозу мщазоламу необхщно зменшувати (можна обштись без навантажувально! дози).
Ампульний розчин мщазоламу можна розводити 0,9% розчином натрго хлориду, 5% i 10% розчинами глюкози, 5% розчином фруктози, розчинами Ршге-ра i Гартмана у сшввщношенш 15 мг мщазоламу на 100—1000 мл шфузшного розчину. Щ розчини зали-шаються ф!зично i х!м!чно стаб!льними при юмнат-н!й температур! протягом 24 годин.
К1нетика виведення мщазоламу з оргашзму пiсля болюсного введення не в!^зняеться вiд тако! пiсля його в/в шфузп. У хворих старечого в^, а також у пащентш iз синдромом полiорганно! дисфункцП, яким мщазолам вводиться iнфузiйно з метою тривало! седац!!, перюд Т може зб1льшуватись у 6 разiв. Таким чином, швидкiсть iнфузi! мщазоламу необхщно постшно коригувати залежно вщ клiнiчних ознак рiвня седац!!.
Мщазолам може використовуватись у програмi л^вання прееклампсП та еклампсП як протису-домний препарат у початковш дозi 0,03—0,3 мг/кг, пiдтримуюча доза — 0,03—0,2 мг/кг/год. Для забезпечення седацп тсля вилучення плода мщазолам використовуеться в/в у дозi 3—5 мг. З метою седацп i адаптацП до апарату ШВЛ в акушерськiй практицi м!дазолам застосовуеться у дозi 0,03—0,2 мг/кг/год. Вважаеться, що седацiя е невiд'емним компонентом терапп тяжких форм прееклампсП i анестезiологiч-ного забезпечення пологiв. Седацiя в акушерськiй практицi може бути устшно досягнута за допомо-гою мщазоламу (Неймарк М.И., 2005).
Мазепам
Кшшчна фармаколопя д1азепаму. Дiазепам (ва-лiум, дiаземульс, стесол!д, реланiум, седуксен, си-базон, фауста) е похщним бензодiазепiну. Вiн не розчиняеться у вод^ тому розчинником препаратiв дiазепаму е пропiленглiколь у поеднаннi з етано-лом, бензоатом натрiю i бензойною кислотою. Саме з цими розчинниками пов'язують подразнюючу дiю препарапв дiазепаму на венозну стiнку i помутнiн-ня розчинiв у разi !х розведення iншими розчинами, ^м води для iн'екцiй та автокровь
Мшмальною седативною дозою дiазепаму е доза 0,1 мг/кг в/в, а середньою — 0,3 мг/кг в/в. Введений в/в дiазепам зв'язуеться з быками плазми кровi i частково депонуеться в жировш тканиш. Ось чому його концентрац!я в плазмi спочатку швидко зни-жуеться, а через 6—8 годин знову наростае за ра-хунок перерозподшу з жирово! тканини. Гепарин конкурентно витюняе дiазепам зi зв'язкiв з быками i збiльшуе вiльну фракщю препарату: пiсля введення 1000 ОД гепарину вшьна фракцiя дiазепаму збiльшуеться на 200 %. У разi повторного введення препаратiв дiазепаму спостерiгаеться кумуляцiя д!!. Якщо в/в вводиться 20 мг препарату, то дiазепам i його метаболiти виявляються в кровi протягом 50 годин i б1льше.
Вважаеться, що молекулярний механiзм центрально! д1! дiазепаму реалiзуеться через взаемодiю зi специфiчними бензодiазепiновими рецепторами. Вони морфолопчно i функцiонально зв'язанi з ГАМКерпчними рецепторами i утворюють з ними бензодiазепiн-ГАМКергiчний рецепторний хлор-провiдний канал у цитоплазматичнш мембранi ней-рошв. По цьому каналу iони хлору з надлишком надходять всередину нейрону, зумовлюючи гшер-поляризацiю цитоплазматично! мембрани i знижен-ня !! чутливосп до сприйняття i проведення збуджу-ючо!, у тому числi i больово!, iмпульсацi!. Дiазепам,
знижуючи таким чином збудливють гiпокампа, та-ламуса, л1м61чно! системи й ретикулярно! формацГ!, пригнiчуе активнiсть кори великих твкуль мозку i полегшуе розвиток медикаментозного сну. Бен-зодiазепiни, впливаючи на структури сприйняття, проведення й модулящю больових Гмпульав, пщ-вищують пор1г ст1йкост1 до болю за рахунок пригш-чення його емоцшного компонента. Це, можливо, здiйснюеться шляхом взаемодГ! з ГАМКергiчними структурами, як1, в свою чергу, впливають на функ-цГ! ендогенних ошощерпчних систем. Дiазепам мае протисудомний ефект. Виражена протисудомна д1я спостерiгаеться у випадках епГлепсГ! i центрально! м'язово! гшертензГ! (наприклад, у разi токсичних реакцш на мiсцевi анестетики). Вона реалiзуеться через переривання патолопчно! iмпульсацГ! на рГв-н1 таламуса i л1м61чних структур за рахунок пщви-щення порогу !х збудливостГ ЙмовГрно, що такий же механГзм розвитку мае ефект центрально! мю-релаксацГ!, який розвиваеться на фон застосування бензодГазешшв. ДГазепам викликае розширення ар-терш i вен головного мозку. Як i шш1 бензодГазеш-ни, вш справляе вегетотропний ефект — запоблае виникненню передоперацшних тахжардГ!, аритмГ!, артерГально! гшертензГ! емоцшного генезу.
У разГ в/в введення седативних доз дГазепаму кль шчно значимого пригнГчення дихання не спостерь гаеться. У рщюсних випадках на фон швидкого в/в введення препарату може виникати апное, що по-яснюють пщвищеною шдивщуальною чутливютю. У процес дГазепамового сну виникае розслаблення мускулатури ротоглотки, яке може супроводжува-тись западанням язика з порушенням прохщностГ верхшх дихальних шляхГв. Введення в ротоглотку повГтроводу з метою вщновлення прохщносп верх-н1х дихальних шляхГв, як правило, супроводжуеть-ся кашлем, блювотною реакщею i пробудженням хворого. Коли дГазепам вводиться в/в у дозах для шдукцГ! в наркоз, то на фон втрати свщомосп i ви-никнення центрально! мюрелаксацГ! розвиваеться гшовентиляцГя з1 зниженням хвилинного об'ему дихання на 20—38 %, зниженням рО2, пщвищенням рСО2 на фон збереження чутливостГ дихального центру до СО2. Така особливють вимагае проведення допомГжно! штучно! вентиляцГ! легень за допо-могою маски на фош дГазепамово! ввщно! анестезГ! до штубацГ! трахе!. Синерпзм дГ! дГазепаму i мюре-лаксанпв п1д час загально! анестезГ! не супроводжу-еться тривалою депреаею дихання в шсляоперацш-ному перюдГ
У разГ введення седативних доз дГазепаму крово-постачання мюкарда у хворих з 1ХС збГльшуеться бГльш н1ж на 70 %, а у здорових людей — на 22,5 %. ЗбГльшення коронарного кровотоку зумовлене безпосередньою коронародилатацшною дГею препарату. ДГазепам попереджуе прямий коронаро-звужуючий ефект вазопресину. Вш мае центральну антиаритмГчну д1ю: препарат тдвищуе порГг збуд-ливосп мюкарда i посилюе антиаритмГчний ефект лщокашу. ДГазепам незначно пщвищуе загальний легеневий судинний ошр i тиск у легеневш артерГ!.
У разГ його використання розвиваеться помГрна ар-терГальна гшотензГя, особливо на фош суттево! ri-поволемГ!.
Препарати дГазепаму не впливають на печшко-вий кровотж, портальний тиск i функцГ! печшки.
п1д дГею дГазепаму вщбуваеться деяке збГльшен-ня клубочково! фГльтрацГ! i зменшення ниркового судинного опору, що призводить до деякого зменшення екскрецГ! осмотично активних субстанцш ¡з сечею. Вищевказане зменшення однакове для па-щентш з практично здоровими нирками i хворих ¡з хрошчною нирковою недостатшстю, що дозволяе застосовувати препарати дГазепаму для премедика-цГ! i ввщно! загально! анестезГ! у хворих Гз нирковою недостатшстю. Змши функцш нирок на фош дГ! дГа-зепаму мають оборотний характер.
ДГазепам не впливае на скоротливють матки, що дозволяе застосовувати його в дозах 0,1—0,5 мг/кг у випадках патолопчного переблу вагГгностГ У дозах, що перевищують 0,5 мг/кг, дГазепам незначно знижуе системний артерГальний тиск, що може по-пршувати матково-плацентарний кровообп. ДГа-зепам легко проникае через плацентарний бар'ер, i концентрацГя препарату в кровГ плода досягае кон-центрацГ! в кровГ матерГ
ДГазепам не викликае суттевих зм1н активнос-т1 ендокринно! системи. У доз1 0,2 мг/кг дГазепам знижуе концентрацго вГльного кортизолу в кровГ на фош передоперацшного стресу.
Кшшчне застосування. Клтчна стадшшсть сну в разГ застосування дГазепаму вщсутня; очн1 рефлекси збереженГ У разГ в/в введення 10—20 мг дГазепаму вщчуття страху зменшуеться через 30—90 с, а трива-лють седативного ефекту становить 15—20 хв i бГльше. Снодшний ефект п1сля в/в введення дГазепаму розвиваеться через 1—2 хв. Для досягнення рГвня пригш-чення свщомосп, який нагадував би фГзюлопчний сон, використовують дози дГазепаму 0,25—0,5 мг/кг. Тривалють медикаментозного сну не перевищуе 10 хв, п1сля чого свщомють починае вщновлюватись, хоча орГентацГя пащента в навколишньому сере-довищГ протягом наступних 10 хв залишаеться рГзко порушеною. На вщмшу вщ нейролептиюв, дГазепам не мае виражених антипсихотичних властивостей з тривалим пригшченням свщомостГ в1н е одним з основних компонента збалансовано! загально! анестезГ!, що носить назву «атаралгезГя». Оптимальною дозою дГазепаму для забезпечення атаралгезГ! вважаеться доза 0,3 мг/кг. Аналгетичний компонент атаралгезГ! забезпечуеться ото!дами (частГше фен-танГлом). ПовноцГнна атаралгезГ характеризуеться стабГльнГстю показникГв кровообГгу, помГрною блокадою симпатоадреналово! системи, збереженням функцГонально! активностГ печГнки i нирок, ста-61льн1стю кислотно-основного стану кров^ а також спокГйним пробудженням хворого. Шсля проведення атаралгезГ! вщмГчаеться чГтке зниження больово! чутливостГ протягом перших 5—6 год шсля завер-шення анестезГ!.
Переваги дГазепГново! анестезГ! полягають у тому, що дГазепам потенцГюе д1ю снодГйних, за-
гальних анестетиюв, наркотичних аналгетикiв i нейролептиюв (галоперидолу, дроперидолу). За-вдяки властивостям центрального мюрелаксанта дiазепам дозволяе зменшити дози периферичних мiорелаксантiв. Тривалiсть нейром'язового блоку недеполяризуючих мiорелаксантiв збшьшуеться, а деполяризуючих — скорочуеться. Дiазепам мае ч!г-ку антигiпоксичну дiю, подiбну до натрiю оксибути-рату, але переважае останнiй за тривалiстю дл, що зберiгаеться до 4—5 год пiсля введення.
До недолiкiв дГазепамово! анестезГ! зараховують вiдсутнiсть блокади вагусних реакцiй. Для 1х блокади необхщно комбiнувати дiазепам Гз холГнолГтичними препаратами (атротном, скополамГном). Основним недолГком, який не дозволяе вГднести дГазепам до «справжжнгх» в/в анестетикГв, вважають вщсутшсть точно! дозозалежно! дГ! i в результата цього — непо-стшшсть наркотичного ефекту, що примушуе шди-вГдуально пГдбирати анестетичну дозу препарату. У разГ болюсних в/в введень дГазепаму пГдвищуеться ризик розвитку шсляшфузшних тромбофлебГтГв.
ДГазепГн мае синергГчну дш з мГорелаксантами. Введення останнГх обмежують у другГй половинГ за-гально! анестезГ!. Це необхщно для попередження затримки вГдновлення м'язового тонусу й адекватного самостшного дихання.
Флумазенё
ФлумазенГл е антагонГстом бензодГазепГнових рецепторГв i рецепторГв гамма-амшомасляно! кис-лоти у структурах ЦНС.
За хГмГчною структурою вш належить до групи ГмГдобензодГазепГнГв. Як конкурентний антаго-шст, флумазенГл не витГсняе агонГста з рецептора, а зв'язуеться з рецептором у момент вщокремлен-ня вГд нього агонГста. У зв'язку з тим, що перюд зв'язування лГганда з рецептором тривае декГлька секунд, вщбуваеться динамГчне оновлення зв'язку рецептора з агошстом або антагонГстом. Рецептор займае той лГганд, який мае бГльшу спорГдненГсть Гз рецептором i чия концентрацГя е вищою. Афш-нГсть флумазенГлу до бензодГазепГнового рецептора дуже висока i перевищуе таку в агонГстГв, особливо в дГазепаму. Концентрацгя препарату в зон рецептора визначаеться його дозою i швидкГстю його елГмшацп. ФлумазенГл чинить слабкий фармако-логГчний вплив на центральну нервову систему. Вш не впливае на ЕЕГ i метаболГзм мозку. Посль довнГсть усунення ефекпв бензодГазепГнГв е обо-ротною до порядку !х прояву. Снодшна i седативна дгя бензодГазепГнГв тсля в/в введення флумазенГлу усуваеться швидко (протягом 1—2 хв). ФлумазенГл не викликае депресГ! дихання, не впливае на кро-вообГг навГть у високих дозах i в пащенпв з ГшемГч-ною хворобою серця. Дуже важливим е те, що вш не викликае синдрому гшердинамп серцево-судинно! системи (як, наприклад, налоксон) i не збГльшуе рГвень катехоламжв. Вплив флумазенГлу на бен-зодГазешновГ рецептори селективний, i тому вш не усувае аналгезГю i депресго дихання, зумовленГ за-стосуванням ошощв, не змГнюе мГнГмальну альвео-
лярну концентрацiю летючих анестетикiв, не впливае на ефекти барбггурапв i етанолу. Флумазенiл мае властивють розчинятися i в жирах, i у водi, що дозволяе випускати його у виглящ водного розчи-ну. Можливо, вiдносно слабкий зв'язок з быками плазми сприяе швидкому початку ди флумазенiлу. Останнiй мае найкоротший перiод Т1/2 i найвищий клiренс. Ця особливiсть фармакокiнетики пояснюе можливють реседацп у разi введення агошста бен-зодiазепiнових рецепторiв iз бiльшим перiодом Т1/2. Перiод Т1/2 флумазенiлу бiльш варiабельний у дггей старше одного року (вiд 20 до 75 хв), але в цшому коротший, н1ж у дорослих. Флумазенш ма^е по-внiстю метаболiзуеться в печiнцi. Сумарний клi-ренс флумазеншу наближаеться до швидкостi пе-чiнкового кровотоку. Його метаболiзм та елiмiнацiя сповiльнюються у пацiентiв iз порушенням функцП печiнки. Агонiсти i антагонiсти бензодiазепiнових рецепторiв не впливають на фармакокшетику один одного. Основними показаннями до застосування флумазенiлу е передозування та отруення бензодi-азешнами.
Препарат вводиться в/в болюсно в дозi 0,2—1,0 мг зi швидюстю 0,2 мг/хв. Зазвичай препарат титру-ють до отримання клiнiчного ефекту пробудження. Максимальна разова доза — 1 мг. За необхвдносп повторна доза вводиться через 20 хв.
Початок ди препарату настае через 1—2 хв, шк клшчного ефекту — через 2—10 хв, тривалють ефекту — 45—90 хв (варiабельна, залежить вiд рiвня кон-центрацй бензодiазепiну в плазмi).
Флумазенш може застосовуватись у виглядi в/в шфузп з швидкiстю 0,5—1,0 мкг/кг/хв. Максимальна загальна доза становить 3 мг/год.
Якщо через 5 хв тсля в/в введення кумулятивно! дози флумазешлу (5 мг) не настае пробудження, то необхщно думати, що седативний ефект не пов'язаний iз застосуванням бензодiазепiнiв.
У разi передозування таких бензодiазепiнiв, як дiазепам, флюразепам, лоразепам, мщазолам, блокада бензодiазепiнових рецепторiв флумазеншом призводить до усунення пригнiчення дихання, се-дативного i мiорелаксуючого ефекпв. Гiповентиля-цiя й амнез1я можуть бути не повнiстю усуненi в/в введенням флумазенiлу. Для усунення седативного ефекту, зумовленого передозуванням лоразепаму, дози флумазеншу повиннi бути бшьшими, н1ж у ви-падках передозування дiазепаму. На фонi застосу-вання флумазенглу може спостерiгатись ефект ре-седацП, особливо якщо використовувались велию дози бензодiазепiнiв (наприклад, м!дазолам у доз^ що перевищуе 20 мг).
Флумазенiл не усувае побiчних ефектiв опiоi¡дiв у разi !х передозування.
Застосування флумазенглу може супроводжува-тись симптомами пробудження, судомами, сплута-нiстю свiдомостi, п!двищеною руховою актившстю, серцевими аритмiями. Небезпека виникнення судом зростае у випадках поеднаних отруень бензодь азепiнами i трици^чними антидепресантами. Таким чином, застосування флумазешлу не показане
у рaзi отруень трици^чними антидепресантами. Л^ють судоми, якi виникли на фош застосування флумазенiлу, бензодiазепiнами, фештошом, барбь туратами. Ще однiею причиною виникнення судом може бути застосування флумазеншу в дозах, яю пе-ревищують оптимальнi дози, необхiднi для нейтра-лiзацll бензодiазепiнiв.
Пацiенти, якi л^вались вiд передозування бен-зодiазепiнiв за допомогою флумазенiлу, повиннi уважно мошторуватись протягом 2 годин у зв'язку з можливою реседацiею, респiраторною депресь ею або iншими залишковими побiчними ефектами бензодiазепiнiв.
Не показане застосування флумазеншу у хворих iз залишковою мiорелаксацiею (пiсля використання м'язових релаксанпв).
Пiсля в/в введення флумазеншу в мюцях вве-дення можуть виникати симптоми запалення i бiль, тому флумазенш бажано вводити у вени великого дiаметра. У разi потрапляння флумазеншу за меж1 судини може виникати болючють.
Серед побiчних реакцш на введення флумазеш-лу слщ вiдмiтити такi: з боку серцево-судинно! сис-теми — передсерднi та шлуночковi екстрасистоли,
тахжардш, брадикардго, артерГальну гшертензго, стенокардго, почервоншня обличчя; з боку ЦНС — реседацго, судоми, рухову активнють, емоцшну ла-61льн1сть; з боку ШКТ — нудоту, блювання; у м1сц1 ш'екцГ! — 61ль, тромбофлебгг, висип.
Список л1тератури
1. Неймарк М.И., Геронимус В.Ю. Тактика интенсивной терапии и анестезиологического пособия у беременных с тяжелой преэклампсией и эклампсией // Вестник интенсивной терапии. — 2005. — № 4.
2. Салтанов А.И., Бархударова Н.Ч., Илларионов Ю.В. и др. Мидазолам у детей. Альтернативные пути введения //Анестезиология и реаниматология. — 2007. — 1. — 1. — С. 66-70.
3. Смородников А.А. Опыт применения фулседа в НИИ травматологии и ортопедии // Мат-лы 2-й межрегиональной конференции «Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии», 2005.
4. Эпштейн С.Л., Шабловская И.А. Эффективность и безопасность Фулседа как средства премедикации и интраопера-ционной седации // Вестник интенсивной терапии. — 2005. — 3.
5. Walder B., Elia N., Henzi I., Romand J.R., Tramer M.R. A Lack of Evidence of Superiority of Propofol Versus Midazolam for Sedation in Mechanically Ventilated Critically Ill Patients: A Qualitative and Quantitative Systematic Review// Anesth. Analg. — 2001. — 92. — 975-83.
Отримано 01.10.13 □
Бондар М.В., Аоморацкий O.E.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.А. Шупика, г. Киев
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА МЕДИЦИНЫ НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
Резюме. Статья содержит характеристику класса бензо-диазепинов. Представлены клиническая фармакология, фармакокинетика, фармакодинамика и данные по клиническому применению отдельных видов бензодиазепинов.
Bondar M.V., Domoratsky O.E.
National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Kyiv, Ukraine
BENZODIAZEPINES IN THE PRACTICE OF EMERGENCY PHYSICIAN
Summary. The article contains a description of the class of benzodiazepines. Clinical pharmacology, pharmacokinetics, pharmacodynamics and data on the clinical use of certain types of benzodiazepines are given.
