CC BY
29
Бемипарин -низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тромбоэмболий
Е.М. Шулутко
Гематологический научный центр РАМН,
Москва
Применение гепаринов в клинической практике имеет 70-летнюю историю. Первая публикация об использовании гепарина относится к 1938 году [1], поэтому опыт применения препаратов этой группы чрезвычайно велик. Показания к использованию гепаринов многообразны [2]:
• лечение острого коронарного синдрома;
• предупреждение и лечение тромбоэмболиче-ских осложнений трансмурального инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) после хирургических вмешательств, при длительной иммобилизации, или наличии нескольких факторов риска;
• лечение ТГВ, ТЭЛА, острых артериальных тромбозов;
• предупреждение и лечение острых тромбозов у больных в состоянии шока (негеморрагического);
• предупреждение реокклюзии после ангиопластики;
• предупреждение реокклюзии при проведении тромболитической терапии;
• предупреждение тромбозов и тромбоэмболий при протезировании клапанов сердца;
• профилактика тромбозов во время беременности;
• лечение синдрома ДВС (I, начало II и IV стадии);
• предупреждения свёртывания крови при проведении гемодиализа и гемофильтрации.
Применение гепаринов как НФГ, так и НМГ включено в отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика ТЭЛА при хирургических и иных инвазивных вмешательствах» 2004 г.
Нефракционированный гепарин (НФГ) - гетерогенная смесь полисахаридов со средней молекулярной массой 15 000 дальтон. Гепарин связывается с антитромбином III (АТШ), образуя комплекс, который инактивирует активированные факторы Па, Ка, Ха, XIa и ХПа. Из них, фактор Ха и фактор Па (тромбин) наиболее чувствительны к ингибированию. НФГ - мощный антикоагулянт с узким терапевтическим окном, коротким периодом полувыведения (T1/2) и низкой биодоступностью после подкожного введения. Фракциони-
рование НФГ посредством химической или ферментативной деполимеризации позволяет получать фракции с более короткой длиной полисаха-ридных цепей и, соответственно, более низкой молекулярной массой. Таким путём был создан новый класс антикоагулянтов - низкомолекулярные гепарины (НМГ). История их клинического применения насчитывает почти 20 лет. Различные НМГ имеют среднюю молекулярную массу в диапазоне от 4000 до 7000 дальтон и различаются диапазоном распределения полисахаридных цепочек вокруг средней величины. Фракции ниже критической длины (молекулярная масса < 5400 дальтон) проявляют антагонизм по отношению к активированному фактору свертывания крови Ха (анти-Ха активность). Фракции выше критической длины проявляют антагонизм как в отношении Ха (анти-Ха), так и в отношении 11а (анти-11а) активированных факторов, как это имеет место у НФГ. Фракции с молекулярной массой ниже критической имеют значительно более продолжительный период полувыведения и большую биодоступность после подкожного введения, чем фракции с молекулярной массой выше критической. НМГ сохраняют анти-Ха активность, но имеют менее выраженную способность инактивировать фактор 11а, чем НФГ, из-за низкого содержания фракций, превышающих критическую молекулярную массу Соотношение анти-Ха : анти-11а активности для НФГ около 1:1, а для стандартных НМГ оно обычно располагается в интервале между 2:1-5:1. Ещё более высокое соотношение может сопровождаться более выраженной антитромботиче-ской эффективностью и, следовательно, потенциальным клиническим преимуществом.
НФГ и НМГ - антикоагулянты выбора для лечения и профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ) [3], болезней, которые включают ТГВ и ТЭЛА, когда необходим быстрый антитромбиче-ский эффект. Основываясь на результатах мета-анализов можно заключить, что НМГ столь же эффективны и безопасны как НФГ для предотвращения ВТЭ у пациентов умеренного риска в общей хирургии [4, 5] и более эффективны, чем НФГ для предотвращения ВТЭ у больных высокого риска в ортопедической хирургии [4, 6]. Лечение НМГ пациентов с острыми ВТЭ может приводить к уменьшению частоты рецидивов [7] и снижению смертности [8].
В сравнении с НФГ, НМГ имеют ряд преимуществ:
• более высокую биодоступность;
• более продолжительный период полувыведения после подкожной инъекции;
• удобство дозирования из-за более широкого терапевтического диапазона и прогнозируемого ответа;
• отсутствие необходимости рутинного лабораторного контроля действия антикоагулянта;
• однократное ежедневное подкожное введение;
• возможность амбулаторного применения.
Несмотря на появление в последние годы новых групп антикоагулянтов (синтетические пентаса-хариды, прямые ингибиторы тромбина и др.), гепарины остаются лидирующими в схемах профилактики и лечения сосудистых заболеваний у разных категорий больных. С этих позиций представляет интерес препарат второго поколения из группы НМГ - бемипарин натрий ^Ьог®, Бер-лин-Хеми/Менарини).
Фармакология
Бемипарин натрий получен путём щелочной де-полимеризаци НФГ (коммерческого гепарина нат-
о о
OJ
ю
го
Таблица. Сравнительные характеристики НМГ
НМГ Метод деполимеризации Средняя ММ (дальтон) Соотношение анти-Ха : анти-Па Время полувыведения (часы) Литературная ссылка
Бемипарин Щелочной 3600 8,0 5,2-5,4 [16, 18, 19]
Дальтепарин Азотистокислотный 6000 1,9-3,2 2,3-2,8 [37, 38]
Эноксапарин Щелочной 4500 3,3-5,3 4,0-4,4 [37, 38]
Нардопарин Азотистокислотный 4300 2,5-4,0 3,7 [37]
о о
OJ
ю
J
го
рия из слизистой кишечника свиньи). Он является представителем второго поколения НМГ со средней молекулярной массой 3600 дальтон и узким диапазоном распределения цепей [9]. Более 80 % цепей имеют молекулярную массу менее 6000 дальтон. Антикоагулянтный эффект бемипарина зависит от анти-Ха активности, но может модулироваться другими эффектами, например освобождением ингибитора пути тканевого фактора из эндо-телиальных клеток [3, 10]. Бемипарин связывается с макрофагами и белками опухолевых клеток в меньшей степени, чем другие НМГ или НФГ [11, 12], что, вероятно, предотвращает снижение анти-коагулянтного потенциала и обеспечивает более предсказуемый дозозависимый эффект.
Каждый НМГ отличается от других средней молекулярной массой, распределением цепей и соотношением анти-Ха : анти-11а активности, что обусловлено различиями методов производства. Соотношение анти-Ха : анти-11а активности у бемипарина 8 : 1 [13] выше, чем у дальтепарина, эноксапарина, и надропарина (таблица). Дозы бемипарина выражают в Международных единицах (МЕ) анти-Ха активности. Фармакокинетика бемипарина после подкожного введения зависит от доз [14, 15]. Максимальный плазменный анти-Ха эффект профилактических доз 2500 и 3500 МЕ наступает через 2-3 часа после подкожного введения, достигая пика активности при 0,34 и 0,45 МЕ/мл соответственно [14, 16]. Анти-11а активность при этих дозах не обнаруживается. Максимальный плазменный анти-Ха эффект при лечебных дозах 5000, 7500, 10000 и 12500 МЕ (60, 90, 120 и 150 мг) наступает через 3-4 часа после подкожного введения, достигая пика активности при 0,54, 1,22, 1,42, 2,03 МЕ/мл [15]. Максимальная плазменная анти-11а активность 0,01 МЕ/мл обнаружена при дозах 7500, 10000 и 12500 МЕ. При исследовании у здоровых добровольцев бемипарин в дозе 3500 МЕ проявляет более значимую анти-Ха активность, чем эноксапарин в дозе 4000 МЕ [16]. В тестированной дозе анти-11а активность бемипарина не выявляется.
Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ) -это натуральный антикоагулянт, синтезируемый эндотелиальными клетками, который обеспечивает антитромботический потенциал сосудистого эндотелия. Низкий ИПТФ значительно увеличивает риск ТГВ у больных с мутацией фактора V Лейден. Напротив, высокий уровень ИПТФ наблюдается в ответ на терапию НМГ [17]. Однако остаются разночтения в том, зависит ли действие на ИПТФ от антитромботического действия гепари-нов. Бемипарин оказался более эффективным, чем НФГ или дальтепарин в модулировании in vitro экспрессии, реализации и активности ИПТФ [18]. Бемипарин вызывает 3-5-кратное увеличение свободного ИПТФ у добровольцев [19]. Влияние на ИПТФ выявляется на 2 часа раньше, чем анти-Ха эффект и оба эффекта сохраняются в течение 8 часов, что приводит к выраженному антикоагулянт-ному синергизму. У пациентов, получающих бемипарин, выявляется значительно более высокий уровень ИПТФ, чем у пациентов, получающих НФГ [9]. Бемипарин снижает генную экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 in vitro [20], что
позволяет предполагать фибринолитические возможности этого препарата. Повышение доз бемипарина от 0,5 до 5 МЕ/мл сопровождается тенденцией к снижению агрегации эритроцитов in vitro
[21], что может быть полезным в лечении больных с повышенной агрегацией эритроцитов, например пациентов с заболеваниями сердца.
Каждый НМГ характеризуется специфическим антитромботическим и геморрагическим профилем. Бемипарин вызывает дозозависимое увеличение кровопотери на модели желудочного кровотечения у крыс после внутривенного введения в дозах 2, 4 и 8 мг/кг. Эти дозы выше, чем используемые для достижения антитромботического эффекта препарата. Бемипарин увеличивает кровопотерю в меньшей степени, чем эноксапарин в той же дозе
[22]. Бемипарин проявляет минимальную анти-11а активность в дозах более 5000 МЕ и не удлиняет значительно коагуляционные тесты такие как АЧТВ, ТВ и ПВ у здоровых добровольцев. Эти результаты подтверждены и у больных [9, 23].
Как и у других НМГ, анти-Ха активность бемипарина частично нейтрализуется протаминсульфа-том. У 12 здоровых добровольцев протаминсуль-фат снижал анти-Ха активность подкожно введенного бемипарина на 30 % через 4 часа после введения протаминсульфата в дозе 1,4 мг на каждые 100 МЕ анти-Ха [25]. Не было отмечено удлинения ТВ или времени кровотечения в этой дозе.
Бемипарин натрий быстро всасывается после подкожной инъекции. Биодоступность приближается к 96 % [14]. Максимальная плазменная концентрация, оцениваемая по анти-Ха активности, достигается через 2-4 часа после подкожной инъекции бемипарина. Низкий объём распределения -5,1 литра после внутривенного введения [14] свидетельствует о том, что бемипарин распределяется только в пределах сосудистого русла.
Бемипарин в дозах, используемых в клинической практике: от 2500 до 12500 МЕ, имеет период полувыведения около 5,2-5,4 часов [14, 15], что значительно превышает соответствующие показатели дальтепарина, эноксапарина и нардопарина [26, 27]. Анти-Ха активность определяется в течение 12 часов после профилактических доз [14, 16] и в течение более чем 18 часов после лечебных доз [15] бемипарина, введённого подкожно. Длительность периода полувыведения и анти-Ха активности позволяет использовать бемипарин в виде однократной ежедневной подкожной инъекции.
У хирургических больных старших возрастных групп кумулятивный эффект бемипарина отсутствует [9, 23], а плазменный уровень анти-Ха активности такой же, как у здоровых добровольцев [14-16]. У пожилых больных с сердечной недостаточностью профилактическая доза 3500 МЕ в сутки в течение 4-10 дней вызывает подавление маркеров гиперкоагуляции со значительным снижением образования тромбина [28]. Бемипарин снижает плазменный уровень D-димеров, тромбин-АТ комплексов, фрагментов протромбина 1 и 2, а также фактора VIIа. В то же время, уровень протеина С, инактивирующего фактор Vа и фактор VII^, существенно повышается. Нет данных об использовании бемипарина у беременных женщин и у детей. Так же как и для других НМГ, целесообразно кон-
тролировать степень анти-Ха активности у пациентов с тяжёлым ожирением, почечной недостаточностью [3] и массой тела менее 50 кг [10].
Профилактическая и терапевтическая эффективность
Эффективность бемипарина для профилактики ВТЭ в абдоминальной хирургии изучена в двойном слепом исследовании у 166 рандомизированных больных в сравнении с НФГ [23]. Введение препаратов начинали через 2 часа после окончания операции и продолжали в течение 7 дней: бемипарин в дозе 2500 МЕ 1 раз в сутки подкожно, НФГ -5000 МЕ 2 раза в сутки подкожно. Оба варианта профилактики оказались одинаково эффективны: случаев ТГВ (при ультразвуковом контроле), ТЭЛА или смерти больных не было. Частота геморрагических осложнений в группе бемипарина была значительно ниже, чем в группе НФГ: гематома в зоне операции - у 5% и 15% больных соответственно; тяжёлые кровотечения у 6,1 % больных группы НФГ и отсутствовали в группе бемипарина. У одного больного на седьмой день лечения беми-парином выявлена тромбоцитопения средней степени тяжести (199 х 109/л) без признаков тромбозов или геморрагий. Послеоперационная анти-Ха активность была значительно выше в группе бемипарина, чем в группе НФГ (0,26 и 0,06 МЕ/мл соответственно; р < 0,001). Разница в других биологических параметрах не зарегистрирована.
Изучению эффективности бемипарина для профилактики ВТЭ у пациентов высокого риска после больших ортопедических операций посвящено несколько исследований. Рандомизированное проспективное двойное слепое клиническое исследование проведено для сравнения эффективности и безопасности бемипарина и НФГ у больных при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [9]. В исследование включены 289 больных, получавших бемипарин в дозе 3500 МЕ один раз в сутки и инъекцию плацебо (группа бемипарина) или НФГ 5000 МЕ дважды в день (группа НФГ) с началом введения за 2 часа до операции. Группы идентичны по риску ВТЭ и риску кровотечений. Окончательная эффективность определялась по частоте ТГВ по данным ультразвукового контроля на 12 ± 4 день или симптомной ТЭЛА, подтверждённой вентиляционно-перфузионным сканированием лёгких. Послеоперационный период осложнился ВТЭ у 34 больных: 9 (7,2 %) в группе бемипарина и 25 (18,7 %) в группе гепарина. Не было разницы в частоте кровотечений и гематом в ране. Не потребовалось повторных операций для остановки кровотечения. Один больной в группе бемипарина умер после операции от желудочного кровотечения. Ни один из 72 больных, которым выполнена эпидуральная анестезия, не имел неврологических осложнений. Сравнение коагуляционных параметров между группами показало значительно более высокую анти-Ха активность (0,3 против 0,1 МЕ/мл) и более высокий уровень ИПТФ (198 против 176 %) в группе бемипарина.
Небольшое пилотное исследование у больных с тотальным эндопротезированием тазобедренного сустава показало, что профилактическое введение бемипарина в дозе 3500 МЕ в сутки подкожно можно начинать через 6 часов после операции с хорошим уровнем безопасности и без потери эффективности [24]. При билатеральной флебографии ТГВ был выявлен у 7 % больных, что совпало с данными ранее выполненного исследования [9], в котором введение бемипарина начиналось до операции. Случаев смертельной ТЭЛА не было.
Позднее было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование для
сравнения эффективности и безопасности бемипарина и эноксапарина для профилактики ВТЭ при эндопротезировании коленного сустава у 381 пациента [29]. Оба препарата вводили подкожно 1 раз в сутки: бемипарин в дозе 3500 МЕ с началом введения через 6 часов после операции; эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) с началом введения за 12 часов до операции. Частота ВТЭ была 32,1 и 36,9 % соответственно. Частота проксимального глубокого венозного тромбоза была 1,8 против 4,2 % у бемипарина и эноксапарина соответственно. Частота ТЭЛА также была ниже в группе бемипарина (0 против 1,2 %). Интересно, что имелась тенденция к преимуществам бемипарина над эноксапарином в частоте симптомного ВТЭ (1,2 % против 4,2 %). Тяжёлые геморрагические осложнения были одинаковы (1,6 %) в обеих группах; отмечена тенденция к меньшему числу гематом в области операции и осложнений в местах инъекций в группе бемипарина. Смертей в исследовании не было. Таким образом, бемипарин при первом введении через 6 часов после операции также эффективен и безопасен для профилактики ВТЭ, как эноксапарин при первоначальном введении за 12 часов до операции. Очевидно, что послеоперационное введение НМГ минимизирует риск возникновения спинальных гематом при проведении спинальной и эпидуральной анестезии, что совпадает с рекомендациями по снижению риска этих осложнений [37]. Начало профилактики после операции позволяет госпитализировать больного в день операции, а не накануне, что лучше для больного и снижает стоимость пребывания в стационаре.
Изучение эффективности, безопасности и экономической целесообразности использования бемипарина для лечения и вторичной профилактики ВТЭ проведено в нескольких исследованиях [30-34].
В многоцентровом клиническом исследовании с ослеплённым учётом результатов сравнивались два режима использования бемипарина со стандартными режимами гепарина и антагонистов витамина К (АВК) в остром периоде и при длительном лечении тромбоза глубоких вен [30]. Пациенты с острым симптомным ТГВ рандомизированы на три группы по 126 пациентов в каждой. Начальный этап лечения проводился: НФГ в дозе 5000 МЕ внутривенно болюсно с последующей ин-фузией 30 тыс.-40 тыс. в день при ежедневном определении АЧТВ (1,5-2,5 нормы) в течение 1 недели (группа А); бемипарином 115 МЕ/кг в сутки подкожно в течение 1 недели (группа В); бемипарином 115 МЕ/кг в сутки подкожно в течение 10 дней (группа С). Пациенты групп А и В получали варфарин внутрь с третьего дня в дозе 10 мг в сутки в течение первых трёх дней с последующей коррекцией дозы до стабилизации показателя международного нормализованного отношения (МНО) в интервале от 2,0 до 3,0 в течение 12 недель. Больные группы С продолжали лечение бемипарином с 11-го дня до 12 недель в дозе 3500 МЕ в сутки. В группах А, В и С соответственно у 52, 72 и 72 % больных при флебографии выявлено уменьшение размеров тромбов к 14-му дню, что свидетельствует о преимуществе бемипарина перед НФГ. Венография или допплеровское исследование показало реканализацию тромба на 84-й день в 75,3, 79,8 и 81,5 % случаев в группах А, В и С. Не было достоверной разницы в частоте рецидивов ВТЭ в период изучения (3,6, 0,9 и 2,9 % соответственно). Частота геморрагических осложнений и летальных исходов во всех трёх группах одинакова. Сравнительная оценка средней стоимости лечения пациентов разных групп показала экономическую целесообразность использова-
о о оо
ю
го
£
ния бемипарина в терапии ТГВ как в острой фазе, так и при длительном применении [31].
Современное лечение ВТЭ в остром периоде может проводиться с использованием внутривенной инфузии НФГ или подкожных инъекций НМГ. Последние имеют преимущество благодаря простоте дозирования и отсутствию необходимости лабораторного контроля у большинства больных, что позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях. Оценка клинических и экономических результатов применения бемипарина для лечения ВТЭ в амбулаторных условиях проведена в проспективном открытом нерандомизированном исследовании у 583 больных, 149 из которых по медицинским показаниям проходили лечение в стационаре, а 434 были отобраны для амбулаторного лечения [32]. У 19 (3,3 %) из 583 пациентов ТГВ различной локализации был осложнён ТЭЛА. Бе-мипарин назначался в дозе 115 МЕ/кг в сутки подкожно в течение 7-10 дней. В дальнейшем часть больных продолжала лечение бемипарином в средней дозе 5000 МЕ в сутки в течение трёх месяцев. В другой группе пациенты на второй день лечения начинали приём АВК под контролем МНО (2,0-3,0). Рецидивы ВТЭ отмечены только в трёх случаях за весь период наблюдения (два в амбулаторной группе и один в стационарной группе). Осложнения значимо не различались в обеих группах. Длительное лечение бемипарином сопровождалось значительно меньшим числом и тяжестью осложнений, чем лечение АВК: тяжёлые кровотечения 0,4 и 1,7 % (р = 0,047), общее число кровотечений 1,4 и 5,2 % (р = 0,041), всего осложнений 2,2 и 6,0 % (р = 0,043) соответственно. Не было случаев гепа-рин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) второго типа. Амбулаторное лечение ВТЭ бемипарином в отобранной группе больных привело к существенному снижению затрат в сравнении со стационарным лечением, сохраняя эффективность и безопасность. Бемипарин может быть более безопасной и равной по стоимости альтернативой АВК для длительной терапии ВТЭ.
Эффективность бемипарина для длительной вторичной профилактики ТГВ изучена в проспективном исследовании у 352 больных [33]. После лечения острого тромбоза с использованием бемипарина или другого НМГ в течение 8 дней, профилактика рецидива тромбоза проводилась бемипарином в дозе 3500 МЕ в сутки в течение 3 месяцев. Рецидив проксимального ТГВ выявлен только у 1 больного (0,3 %) в период лечения бемипарином
и у 3 больных (0,9 %) в течение трёх месяцев после окончания профилактики. Осложнения наблюдались в 2,1 % случаев: тяжёлое кровотечение -0,3 %, незначительное кровотечение - 0,9 %, тром-боцитопения первого типа - 0,9 %. Случаев смерти пациентов не было.
В клинической практике нередко необходимо выполнение инвазивных процедур пациентам, принимающим АВК. Для минимизации риска кровотечений или тромбозов приём АВК прекращается за 3-5 дней до процедуры и возобновляется на следующие сутки после её проведения. На период снижения эффекта АВК назначаются профилактические дозы НФГ или НМГ. В качестве «терапии моста» бемипарин использован у 98 пациентов среднего возраста 71 (39-87) год при проведении колоноско-пии или/и гастроскопии (всего 103 процедуры) [34]. Схема профилактики: дни -5, -4: отмена варфари-на; дни -3, -2, -1, 0 : бемипарин 3500 МЕ в сутки подкожно; дни +1, +2, +3, +4 : бемипарин 3500 МЕ в сутки и варфарин; день +5 и далее только варфа-рин. Не было тромбоэмболических или геморрагических осложнений, связанных с бемипарином. Предложенная схема использования бемипарина признана эффективной и безопасной.
Предупреждение коагуляции в экстракорпоральном контуре при гемодиализе
Сравнение эффективности и безопасности бемипарина и НФГ для предупреждения коагуляции в экстракорпоральном контуре при гемодиализе у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) выполнено у 67 больных во время 2815 сеансов гемодиализа (1426 сеансов с бемипарином и 1389 - с НФГ). Бемипарин в дозе 2500 МЕ или 3500 МЕ у больных весом < 60 кг или > 60 кг соответственно вводили в артериальную линию экстракорпорального контура однократно в начале сеанса гемодиализа. Введение НФГ начинали с инъекции 1000 МЕ в артериальную линию в начале сеанса, затем продолжали введение НФГ в дозе 1000 МЕ в час. Средняя продолжительность сеанса гемодиализа -3,9 часа. Процент диализов, при которых выявлялись признаки коагуляции в контуре, определялся по визуальной шкале, градуированной от 0 (отсутствие сгустков) до 4 (тотальная обструкция). Результаты в группах бемипарина и НФГ были одинаковы: 3,5 % против 4,1 % соответственно. Уровни анти-Ха активности были значительно вы-
о о
OJ
ю
го
Информация о препарате
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА.
Антикоагулянты, гепарин и его производные.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
Абсорбция: после подкожного введения бемипарин-натрий быстро всасывается, биодоступность составляет 96 %. Максимальная анти-Ха активность в плазме крови при введении препарата в профилактических дозах - 2500 МЕ и 3500 МЕ - достигается через 2-3 ч с пиками активности порядка 0,34 ± 0,08 и 0,45 ± 0,07 МЕ анти-Ха/мл соответственно. Анти-11а активность при введении препарата в вышеуказанных дозах не обнаруживается. Максимальная анти-Ха активность в плазме крови при введении препарата в терапевтических дозах - 5000, 7500, 10 000 и 12 500 МЕ - достигается через 3-4 ч с пиками активности порядка 0,54 ± 0,06, 1,22 ± 0,27, 1,42 ± 0,19 и 2,03 ± 0,25 МЕ анти-Ха/мл соответственно. Анти-11а активность порядка 0,01 МЕ/мл была обнаружена при введении препарата в следующих дозах: 7500, 10000 и 12500 МЕ. Элиминация: при введении бемипарина-натрия в дозе 2500-12 500 МЕ период полувыведения составляет около 5-6 ч, поэтому препарат на-
Цибор 2500, Цибор 3500 (Berlin-Chemie AG/Menarini Group)
Бемипарин-натрий Раствор для подкожного введения
значают 1 раз в сутки.
В настоящее время данных, описывающих способность бемипарина-натрия связываться с белками плазмы, его метаболизм и выделение у человека, не имеется.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
• Профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах и ортопедических операциях.
• Профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразования (без хирургического вмешательства).
• Вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска.
• Профилактика свёртывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.
Разделы: Способ применения и дозы, Фармакологическое действие, Применение при беременности и кормлении грудью, Побочные действия, Передозировка - см. в инструкции по применению препарата.
ше во время сеансов с бемипарином (0,5 МЕ/мл против 0,2 МЕ/мл соответственно; р < 0,001). Тяжёлых кровотечений не было. Частота и степень кровоточивости в области артерио-венозной фистулы была одинакова в обеих группах.
Безопасность и переносимость
Различные варианты кровотечений представлены в разных исследованиях как основные осложнения гепаринотерапии. У больных при абдоминальных операциях бемипарин в дозе 2500 МЕ в сутки подкожно оказался безопаснее, чем НФГ в отношении как тяжёлых кровотечений, так и раневых гематом. В ортопедии при эндопротезиро-вании тазобедренного сустава бемипарин в дозе 3500 МЕ в день подкожно был столь же безопасен, как НФГ в дозе 5000 МЕ дважды в сутки подкожно. При эндопротезировании коленного сустава бемипарин в дозе 3500 МЕ через 6 часов после операции был также безопасен как эноксапа-рин 40 мг за 12 часов до операции [29]. Создаётся впечатление, что бемипарин даёт меньше гематом в зоне операции и статистически достоверно меньше осложнений в местах инъекций.
При использовании гепарина описаны два типа ГИТ [35]. Первый тип - неиммунная ГИТ, характеризуется умеренным снижением числа тромбоцитов в периферической крови (10-30 %), которое не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями. В отличие от первого, второй тип ГИТ, иммунообусловленный, проявляется значительным снижением числа тромбоцитов (на 50 % и более) и клинически связан с серьёзными кровотечениями, тромботическими осложнениями и летальными исходами. В сравнительных исследованиях частота первого типа ГИТ у больных группы бемипарина была одинаковой с группой НФГ или эноксапарина. Кровотечений и тромботиче-ских осложнений, связанных с тяжёлой ГИТ второго типа, не было.
Повышение трансаминаз сыворотки - обычный и хорошо известный эффект гепаринотерапии [46]. По доступной литературе это биохимическое отклонение не связано с повышением билирубина или снижением функции печени и не похоже, чтобы связанное с НФГ или НМГ повышение трансаминаз прямо происходило от гепатоцеллюлярно-го повреждения [36] Однако это повышение требует дальнейших тестов для исключения других причин повышения трансаминаз (гепатит, печёночная недостаточность, ТЭЛА или инфаркт). В сравнительном исследовании [29] больные, получавшие бемипарин, имели меньшее повышение аланиновой аминотрансферазы, чем пациенты, получавшие эноксапарин (р = 0,05). Всего 4 больных: 3 в группе эноксапарина и 1 в группе бемипарина имели повышение аланиновой или аспартат ами-нотрансфераз более, чем в три раза от нормы.
Аллергические реакции на бемипарин не характерны, хотя не могут быть исключены. Гиперка-лиемия и метаболический ацидоз могут возникать у больных с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Эти состояния требуют дальнейших исследований.
Рекомендации
Бемипарин эффективен для профилактики и лечения ВТЭ, а также предотвращения коагуляции в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа. Рекомендуемая профилактическая доза при общехирургических операциях и среднем риске ВТЭ - 2500 МЕ в день подкожно. Для профилактики ВТЭ у больных с высоким риском при ортопедических операциях доза бемипарина составляет 3500 МЕ в день подкожно. В обоих слу-
чаях первичная доза вводится за 2 часа до или через 6 часов после операции. Профилактическое лечение продолжается 7-10 дней после операции до тех пор, пока больной становится мобильным и риск ВТЭ снижается. Инъекции лучше проводить в жировую ткань брюшной стенки поочередно слева и справа.
Лечение диагностированного ТГВ требует однократного подкожного введения бемипарина в дозе 115 МЕ/кг в течение 7 ± 2 дней. Соответственно при массе больного до 50 кг - 5000 МЕ, от 50 до 70 кг - 7500 МЕ, более 70 кг - 10 тыс. МЕ. Если масса тела более 100 кг - рассчитать на кг массы. С третьих суток назначают непрямые антикоагулянты АВК, лечение которыми продолжается до трёх месяцев. Не следует прекращать введение бемипарина до достижения адекватной антикоагу-лянтной активности АВК. При противопоказаниях к лечению непрямыми антикоагулянтами бемипарин целесообразно применять для длительного лечения ТГВ в дозе 3500 МЕ в день подкожно продолжительностью до 3 месяцев.
Для профилактики коагуляции в экстракорпоральном контуре при гемодиализе достаточна однократная инъекция бемипарина в артериальную линию в начале диализа. Доза бемипарина 2500 МЕ или 3500 МЕ при массе тела до 60 кг или больше 60 кг соответственно.
Как и другие НМГ, бемипарин противопоказан при аллергии к гепаринам, ГИТ второго типа, тяжёлых поражениях печени или поджелудочной железы, активном кровотечении или бактериальном эндокардите. Необходима особая осторожность у больных с печёночной или почечной недостаточностью, неконтролируемым высоким артериальным давлением, анамнестическими данными о гастродуоденальных язвах, тромбоцитопенией и другими состояниями, повышающими риск развития кровотечений или у пациентов, которым предстоит спинальная или эпидуральная анестезия или люмбальная пункция. У больных с тяжёлой почечной недостаточностью следует определять уровень анти-Ха активности в связи с возможностью замедленного выведения препарата. Рекомендуется регулярный подсчёт числа тромбоцитов. Одновременное применение бемипарина и оральных антикоагулянтов, НПВС, антагонистов рецепторов гли-копротеина IIb/IIIa, системных глюкокортикоидов или декстранов увеличивает риск кровотечения. Если комбинации нельзя избежать, следует усилить клинический и лабораторный контроль.
Заключение
Бемипарин имеет самую низкую молекулярную массу (3600 дальтон), самый длинный период полувыведения и наибольшее соотношение анти-Ха : ан-ти-Па активности (8 : 1) из всех НМГ. Бемипарин увеличивает выделение ИПТФ из клеток эндотелия в большей степени, чем НФГ или дельтепарин. Эти свойства подтверждают принадлежность его ко второму поколению НМГ и позволяют иметь лучшее соотношение эффективность/безопасность, чем другие НМГ. В дозе 2500 МЕ в сутки бемипарин также эффективен, как НФГ, в профилактике ТГВ при среднем риске в абдоминальной хирургии и безопаснее в плане кровотечений и гематом. В дозе 3500 МЕ в день бемипарин значимо снижает риск ВТЭ по сравнению с НФГ у больных с высоким риском в ортопедии. Возможность послеоперационного начала профилактики снижает риск гематомы при спинальной или эпидуральной анестезии. Бемипарин более эффективен, чем НФГ в уменьшении массы тромба при лечении острого ТГВ. Эффективность и безопасность бемипарина для профилактики рецидива венозного тромбоза
о о
OJ
ю
го
о о
OJ
ю
J
го
одинаковы с НФГ. Бемипарин может служить альтернативой варфарину при длительном лечении ТГВ. Бемипарин эффективно профилактирует образование сгустков в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа при однократном введении в артериальную линию.
Литература
1. Murray G., BestC. Heparin and thrombosis: the present situation // JAMA. 1938; 110: 118-22.
2. Руксин В.В. Гепарины в клинической практике. Санкт-Петербург 2000.
3. Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. // Chest. 2001; 119: Suppl 1: 64S-94S.
4. Nurmohamed M.T., Rosendaal F.R., BuIIer H.R. et al. Low molecular weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta-analysis // Lancet. 1992; 340: 152-156.
5. Mismetti P., Laporte S., Darmon J.Y., Buchmuller A., Decousus H. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous throm-boembolism in general surgery // Br. J. Surg. 2001; 88: 913-930.
6. Howard A.W., Aaron S.D. Low molecular weight heparin decreases proximal and distal deep venous thrombosis following total knee arthroplasty. A metaanalysis of randomized trials // Thromb. Haemost. 1998; 79: 902-906.
7. Lensing A.W., Prins M.H., Davidson B.L., Hirsh J. Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis // Arch. Intern. Med. 1995; 155: 601-607.
8. Gould M.K., Dembitzer A.D., Doyle R.L., Hastie T.J., Garber A.M. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A meta-analysis of randomized, controlled trials // Ann. Intern. Med. 1999; 130: 800-809.
9. Kakkar W., Howes J., Sharma V., Kadziola Z. A comparative, double-blind, randomized trial of a new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty // Thromb. Haemost. 2000; 83: 523-529.
10. Weitz J.L. Low-molecular-weight heparins // N. Engl.J. Med. 1997; 337: 688-699.
11. Gebska M.A., Titley I., Paterson H.F. et al. High-affinity binding sites for heparin generated on leukocytes during apoptosis arise from nuclear structures segregated during cell death // Blood. 2002; 99: 2221-2227.
12. Morita S., Gebska M.A., Kakkar A.K., Scully M.F. High affinity binding of heparin by necrotic tumour cells neutralises anticoagulant activity - implications for cancer related thromboembolism and heparin therapy // Thromb. Haemost. 2001; 86: 616-622.
13. Canovas M., DE Luna M., Basi N. RO-11, a new low molecular weight heparin. Proceedings of the 13th International Congress on Thrombosis. Bilbao, Spain (1994).
14. Falkon L., Saenz-Campos D., Antonijoan R., Martin S., Barbanoj M., Fontcuberta J. Bioavailability and pharmacokinetics of a new low molecular weight heparin (RO-11). A three way cross-over study in healthy volunteers // Thromb. Res. 1995; 78: 77-86.
15. Falkon L., Bayes M., Frontera G., Gari M., Barbanoj M., Fontcuberta J. Pharmacokinetics and tolerability of a new low molecular mass heparin (RO-11) in healthy volunteers - a dose-finding study within the therapeutical range // Thromb. Haemost. 1997; 77: 133-136.
16. Borrell M., Antonijoan R.M., Ortin R. et al. Pharmacokinetic profiles of two LMWH: Bemiparin 3,500 IU and Enoxaparin 4,000 IU after subcutaneous administration in healthy volunteers // Thromb. Haemost. 2001; 86: Suppl: CD3578 (Abstract).
17. Kakkar W., Hoppenstead D., Fareed J. et al. Randomized trial of different regimens of heparin and in vivo thrombin generation in acute deep vein thrombosis // Blood. 2002; 99: 1965-1970.
18. Westmuckett A.D., Kakkar V.V., Hamuro T., Lupu F., Lupu C. Bemiparin and fluid flow modulate the expression, activity and release of tissue factor pathway inhibitor in human endothelial cells in vitro // Thromb. Haemost. 2001; 86: 1547-1554.
19. Falkon L., Gari M., Barbanoj M., Amiral J., Fontouberta J. Tissue factor pathway inhibitor and anti-FXa kinetic profiles of a new low-molecular-mass heparin, bemiparin, at therapeutic subcutaneous doses // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998; 9: 137-141.
20. Perez-Ruiz A., Montes R., Carrasco P., Rocha E. Effects of a low molecular weight heparin, bemiparin, and unfractionated heparin on hemostatic properties of endothelium // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2002; 8: 65-71.
21. Martinez M., Vaya A., Lopez-Camacho C., Coll-Sangrona E., Mira Y., Aznar J. High and low molecular weight heparins do not modify red blood cell aggregability in vitro // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2000; 23:67-70.
22. Canovas M., Luna M., Basi N., Lopez-Belmonte L. RO-11, a new low molecular weight heparin. Proceedings of Advances in Anticoagulant, Antithrombotic and Thrombolytic Drugs. Boston, USA. 1992.
23. Moreno Gonzalez E., Fontcuberta J., De La Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery // Hepatogastroenterology. 1996; 43: 744-747.
24. Planes A., Vochelle N., Gonzalez De Suso M.J., Claracq J.P. Profilaxis antitrombotica poscirugia ortopedica con bemiparina, heparina de bajo peso molecular de segunda generacion // Rev. Anestesiol. Reanim. 2001; 48: 258-263.
25. Antonijoan R.M., Borrell M., Zsolt I. et al. Interaction between protamine sulphate and a new LMWH at therapeutic doses in healthy volunteers: Bemiparin 7500 IU // Thromb. Haemost. 2001; 86: Suppl: CD3581 (Abstract).
26. Collignon F., Frydman A., Caplain H. et al. Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins - dalteparin, enoxaparin, nadroparin - administered subcutaneously in heathy volunteers (doses for prevention of thromboembolism) // Thromb. Haemost. 1995; 73: 630-640.
27. Eriksson B.I., Soderberg K., Widlund L., Wandeli B., Tengborn L. A comparative study of three low-molecular weight heparins (LMWH) and unfractionated heparin (UH) in healthy volunteers // Thromb. Haemost. 1995; 73: 398-401.
28. De Lorenzo F., Newberry D., Scully M. et al. Low molecular weight heparin (bemiparin sodium) and the coagulation profile of patients with heart Mure // Am. Heart J. 2002; 143: 689-695.
29. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E., Paz-Jimenez J., Planes A. Efficacy and safety of bemiparin compared with Enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized doubleblind clinical trial // J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 425-432.
30. Kakkar W., Gebska M., Kadziola Z., Saba N., Carrasco P. Low-molecular- weight heparin in the acute and long-term treatment of deep-vein-thrombosis // Thromb. Haemost. 2003; 89: 674-680.
31. Gómez-Outes A., Rocha E., Martínez-González J., Kakkar V.V. Cost effectiveness of bemiparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis // Pharmacoeconomics. 2006; 24: 81-92.
32. Santamaría A, Juarez S., Reche A, Gómez-Outes A, Martínez-González J., Fontcuberta J. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA study // Int J Clin Pract. 2006; 60: 5: 518-25.
33. Lecumberri R., Rosario E., Pacho J., Rocha E. Fixed-dose low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the long-term treatment of venous throm-boembolism in patients with transient risk factors in standard clinical practice: the FLEBUS study // J Thromb Haemost. 2006; 4: 2504-8.
34. Constans M., Santamaría A., Mateo J., Pujol N., Souto J.C., Fontcuber-ta J. Low-molecular-weight heparin as bridging therapy during interruption of oral anticoagulation in patients undergoing colonoscopy or gastroscopy // Int J Clin Pract. 2007; 61: 212-7.
35. Bick R.L., Frenkel P. Clinical aspects of heparin-induced thrombocy-topenia and thrombosis and other side effects of heparin therapy // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 1999; 5: Suppl: 1: S7-S15.
36. Carlson M.K., Gleason P.P., Sen S. Elevation of hepatic transaminases after enoxaparin use: case report and review of unfractionated and low-molecular-weight heparin-induced hepatotoxicity // Pharmacotherapy. 2001; 21: 108-113.
37. Lumpkin M.M. FDA public health advisory // Anesthesiology. 1998; 88: 27A-28A.
