CC BY
51
Литература
1. Гриневич Ю.А., Фильчаков Ф.В. Адаптивная иммунотерапия и ее влияние на эффективность лечения онкологического профиля // Онкология. 2003. Т. 5. № 2. С. 90 - 95.
2. Хансон К.П., Моисеенко В.М. Биотерапия злокачественных новообразований // Проблемы клинической медицины. 2005. № 3. С. 10 - 15.
3. Steiner, H.H., Bonsanto M.M., Beckhove R et al. Antitumor vaccination of patients with glioblastoma multiforme: A pilot study to assess feasibility, safety and clinical // Benefit. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 4272 - 4281.
4. Washburn B., Weigand M. A., Grosse-Wilde A. et al. TNF-related apoptosis-inducing ligand mediates tumoricidal activity of human monocytes
stimulated by Newcastle disease virus // J. Immunol. 2003. 170: 1814 - 1821.
5. Pecora A.L., Rizvi N., Cohen G.I. et al. Phase I trial of intravenous administration of PV701, an oncolytic virus, in patients with advanced solid cancers // J. Clin. Oncol. 2002; 20: 2251 - 2266.
6. Nakaya T., Cros J., Park M.-S., Nakaya Y. et al. Recombinant Newcastle disease virus as a vaccine vector // J. Virol. 2001; 75: 11868 - 11873.
7. Csatary L.K., Csatary E., Moss R.W. Re: Scientific interest in Newcastle disease virus is reviving // J. Natl. Cancer. Inst. 2000; 92: 493 - 493.
8. Nelson N.J. RESPONSE: Re: Scientific Interest in Newcastle disease virus is reviving // J. Natl. Cancer. Inst. 2000; 92: 493a - 494.
Белки теплового шока бактерий и «ошибки» иммунной системы
А.О. Арзуманян, И.А. Баснакьян, С.К. Машилов
ГУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН, Москва
Введение
В последние два десятилетия многочисленными исследователями показано, что и прокарио-тические, и эукариотические организмы постоянно подвергаются действию стрессорных, то есть неоптимальных, условий среды (охлаждение, перегревание, гипоксия, голодание, отравление и др.). В результате действия этих стрессоров у микро- и макроорганизмов развивается состояние стресса, сопровождающееся синтезом дополнительных, так называемых стрессорных, белков [1, 2], среди которых наиболее известны иммунодоминантные белки теплового шока (БТШ) бактерий и человека. БТШ разных организмов имеют значительную степень гомологии [6, 10]. Например, выявлена высокая степень гомологии (от 40 до 50%) человеческого митохондриального белка, обозначенного как Р1, с БТШ 65 Mycobacterium tuberculosis и GroEL-белком Escherichia coli [10]. Эта гомология, основанная на общности аминокислотных последовательностей указанных белков, может обусловливать перекрестные иммунологические реакции как между различными видами бактерий, так и между бактериями и аутоантигенами человека [2 - 4].
В то же время гомология БТШ бактерий и человека может оказаться одной из главных причин ошибок иммунной системы в распознавании «свой-чужой», то есть играть не последнюю роль в инициировании или обострении аутоиммунных заболеваний.
Аутоиммунные заболевания (АИЗ) занимают большое место в патологии человека. В их основе - неспособность иммунной системы отличить чужеродные антигены, в том числе продуцируемые патогенными микроорганизмами, от антигенов собственных клеток тканей и органов, которые становятся аутоантигенами. В таких случаях иммунные реакции, предназначенные чужеродным агентам, направляются против аутоанти-генов. Механизм возникновения этих реакций до настоящего времени изучен недостаточно, и по-
этому еще не разработаны эффективные средства профилактики и лечения АИЗ.
Сведения по данному вопросу в литературе малочисленны, хотя БТШ бактерий изучаются в связи с разработкой новых вакцин, а также не исключена возможность их присутствия в уже существующих вакцинах, что может быть небезопасно для здоровья человека [24, 42]. Помимо этого, высказываются мнения, что БТШ имеют иммуноре-гуляторную функцию, то есть наравне с активацией иммунной системы могут при определенных условиях формировать ее толерантность, - вопрос, который тоже практически не изучен.
Цель настоящей работы - анализ данных литературы о роли БТШ патогенных бактерий в аутоиммунных реакциях человека.
Аутоиммунные заболевания, ассоциированные с БТШ бактерий
Известно, что некоторые АИЗ ассоциированы с определенными бактериями. Например, болезнь Лайма у человека - воспалительное заболевание, поражающее различные органы, включая нервную и сердечно-сосудистую системы, суставы и мышцы [27]. Ее возбудителями являются спирохеты Borrelia burgdorferi. На поздних этапах этой болезни в патогенез включаются аутоиммунные механизмы - вследствие длительного взаимодействия иммунной системы с данными бактериями и их компонентами.
В результате исследований была показана корреляционная связь между ревматоидным артритом и наличием инфекций мочевыводящих путей, обусловленных Proteus mirabilis [8].
Рядом авторов установлено, что не только сами бактерии как целостные организмы, но и их компоненты или продукты метаболизма, одними из которых являются БТШ, могут обусловливать аутоиммунные заболевания (табл. 1).
На моделях животных с АИЗ, например аутоиммунным артритом (у крыс) и диабетом 1-го типа
Таблица 1.
Аутоиммунные заболевания человека, ассоциированные с БТШ бактерий
Заболевание Бактерии БТШ бактерий Источник
Ревматоидный артрит Mycobacterium tuberculosis БТШ 65 Van Eden et al., 1989
Сахарный диабет 1-го типа Mycobacterium tuberculosis БТШ 65 Res P. et al., 1991
Гастрит Helicobacter pylori БТШ 60 Kamoshida et al., 1999
Ювенильный хронический артрит Mycobacterium bovis БТШ 65 Gonzales et al.,1999
Сальмонеллез Salmonella typhimurium БТШ 60 Soloski et al, 2001
Атеросклероз Mycobacterium tuberculosis Helicobacter pylori Chlamydia pneumoniae БТШ 65 БТШ 60 Xu Q., 1992 Mayr M. et al., 2000 Wick G. et al., 2001, 2004 Van Eden, 2005
(у мышей), вызванными инъекцией животным БТШ 65 Mycobacterium tuberculosis, показана важная роль БТШ в развитии этих заболеваний [25]. Она состоит в специфическом Т-клеточном распознавании одного из эпитопов микобактериального БТШ 65. Замечено, что этот эпитоп имеет структурную гомологию с эпитопами пептидогликанов хрящевой ткани суставов. Авторы считают, что данная гомология может играть роль в развитии аутоиммунного артрита у людей [33].
Моноклональные антитела против эпитопов БТШ 60 Helicobacter pylori проявили перекрестную реактивность в отношении структур аппарата Гольджи эпителиальных клеток желудка [12]. Следовательно, можно говорить о гомологии БТШ Helicobacter pylori с некоторыми субстанциями эпителиальных клеток желудка, то есть о роли БТШ в эпитопной мимикрии.
В результате изучения связи БТШ с патогенезом АИЗ обнаружено, что у взрослого контингента больных ревматоидным артритом бактериальные БТШ 65 кДа Mycobacterium tuberculosis или Mycobacterium bovis перекрестно реагируют с БТШ тканей суставных хрящей [9]. Поэтому был изучен Т-клеточный иммунный ответ на БТШ 65 Mycobacterium bovis у детей, больных ювениль-ным хроническим полиартритом. Проведено исследование, в котором участвовало 20 больных и 20 здоровых детей. В результате у пациентов с ранними стадиями заболевания был зарегистрирован сильный иммунологический ответ на две фракции микобактериальных БТШ: 65 кДа и расположенные между 32,5 и 27,5 кДа. У пациентов, болеющих более пяти лет, преобладал ответ на антигенные фракции, занимающие интервал 27,5 - 18,5 кДа. Данные результаты подтверждают гипотезу о том, что БТШ 65 M. bovis вовлечены в патогенез ювенильного хронического полиартрита. При этом пациенты на ранних и на поздних стадиях реагируют на разные фракции антигена.
На мышиной модели сальмонеллезной инфекции показано, что Т-клетки, распознающие бактериальные стрессорные белки (GroEL), также перекрестно распознают гомологичные пептиды молекул БТШ 60 млекопитающих [28]. Это наблюдение может быть важным не только для понимания реакций хозяина, вовлеченных в уничтожение инфекции, но и для выявления связи между инфекцией, обусловленной грамотрицательными бактериями, и АИЗ.
Проведенные серологические и клинические исследования продемонстрировали корреляцию между сывороточными антителами к БТШ бактерий (Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori) при атеросклерозе, то есть выявили их потенциальную роль в развитии заболевания [16, 34, 39 - 41].
БТШ бактерий как триггеры механизмов АИЗ
Имеется ряд работ, в которых обсуждается значение БТШ бактерий в развитии АИЗ, в частности ревматоидных заболеваний [29]. Предполагается, что при определенных условиях, например при сильном иммунном ответе, между БТШ бактерий и человека возникают перекрестные иммунологические реакции в результате сходства первичных последовательностей этих белков. И если это происходит, то БТШ человека становятся аутоантигена-ми, что приводит к возникновению аутоиммунных реакций и развитию АИЗ.
Существует представление о двух механизмах действия БТШ бактерий в качестве триггеров АИЗ: Т-клеточном и В-клеточном [5].
В норме в организме человека имеются неактивированные аутореактивные Т-хелперы (Тх), неспособные распознавать аутоантигены тканевых клеток - таких, как антигены органоспеци-фических эпителиальных клеток («непрофессиональные» антигенпрезентирующие клетки, например островковые ß-клетки поджелудочной желе-
зы, лишенные В7 или других костимулирующих молекул). Эта неспособность обусловлена низкой концентрацией аутоантигена или низкой аффинностью к нему рецепторов Т-хелперов и может быть преодолена в результате связывания этими клетками перекрестно реагирующих бактериальных антигенов, в частности БТШ. Такое связывание возможно, если этот антиген презентируется «профессиональными» антигенпрезентирующи-ми клетками (дендритные клетки, макрофаги) в большем количестве, чем аутоантиген, или рецептор аутореактивных Т-хелперов обладает большей «врожденной» аффинностью к нему, а также благодаря действию костимулирующих молекул, находящихся на поверхности «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток. В результате аутореактивные Т-хелперы активируются и могут взаимодействовать с аутоантигенами на «непрофессиональных» антигенпрезентирующих клетках, что приводит к развитию АИЗ.
В норме В-клетка презентирует аутоантиген, но не получает помощи от аутореактивных Т-хел-перов, поскольку они функциально неактивны. Однако, если В-клетки презентируют неаутотоле-рантным Т-хелперам чужеродный (например, бактериальный) антиген (например, БТШ), имеющий общие эпитопы с аутоантигеном, то впоследствии В-клетки активируются и продуцируют антитела. Но эти антитела будут распознавать и аутоантиге-ны - в результате сходства последних с бактериальными антигенами. Следовательно, будут развиваться АИЗ.
Изучение возможности использования БТШ бактерий для профилактики и лечения АИЗ
На мышиной модели (мыши генетически восприимчивы к индукции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита) рассеянного склероза человека показана возможность защиты мышей от заражения Bordetella pertussis и Mycobacterium tuberculosis, являющимися этиологическими факторами данного заболевания [15]. Это достигалось предварительной иммунизацией мышей коклюшным токсином Bordetella pertussis или БТШ 65 Mycobacterium tuberculosis.
Установлено, что экстракт из клеток E. coli ОМ-89, содержащий БТШ 65, является эффективным в лечении ревматоидного артрита при условии его перорального применения [7, 19, 34]. Авторы считают, что если человеческий БТШ 65 - гомолог бактериального БТШ 65 - является мишенью иммунной системы при АИЗ, то эффективность ОМ-89 объясняется индукцией толерантности или переключением ответа Тх1-клеточного на Тх2-клеточный. Если же человеческий БТШ 65 не является мишенью для иммунной системы при ревматоидном артрите, то ОМ-89 может вызывать супрессию воспаления в суставах посредством индукции эффекторных клеток, секретирующих трансформирующий фактор роста ß.
Иммунизация крыс, болеющих аутоиммунным артритом, диабетом или энцефалитом, посредством экстракта ОМ-89 из клеток E. coli, содержащего БТШ 60 и 70, или препаратов микобактери-альных БТШ 60 и 70 приводила к одинаковому терапевтическому эффекту [37]. Авторы считают, что этот эффект обусловлен возникновением специфической толерантности к БТШ путем регуляции Т-клеточного иммунного ответа.
Известно, что у крыс можно вызвать адъювант-ный артрит путем иммунизациии Mycobacterium tuberculosis [22]. Однако развитие заболевания может быть предотвращено предварительной иммунизацией крыс БТШ 65 микобактерий [17]. В эксперименте было доказано, что не только бактериальные, но и человеческие БТШ (60, 70 и 90) подавляют развитие заболевания за счет индукции специфического Т-клеточного ответа [23].
На моделях животных (крыс и мышей) с аутоиммунными заболеваниями, такими как адъю-вантный артрит и атеросклероз, показано, что иммунизация БТШ защищает от развития различных форм АИЗ путем регуляции Т-клеточного иммунного ответа [35]. Данный эффект обусловлен выработкой Т-клетками, специфическими к БТШ, интерлейкина-10, который обусловливает противовоспалительный эффект [20, 21, 26, 30, 31, 38]. На тех же моделях животных были исследованы другие иммуногенные бактериальные антигены, например супероксид дисмутаза E. coli или альдолаза S. aureus, обладающие сходными с БТШ иммуногенными свойствами. Однако иммунизация ими животных не давала эффекта, подобного действию БТШ.
Заключение
Роль белков теплового шока в патологии человека до настоящего времени изучена недостаточно. БТШ различных микроорганизмов эволюционно имеют значительную степень гомологии и являются иммунодоминантными антигенами. Поэтому они могли бы использоваться в разработках поливалентных вакцин нового поколения. В то же время наличие гомологии в структуре БТШ бактерий и БТШ органов и тканей человека может обусловливать триггерную функцию этих белков в запуске механизмов аутоиммунных заболеваний [18]. В ряде работ показано, что иммунный ответ на БТШ бактерий ассоциирован как с экспериментально вызванными, так и со спонтанными АИЗ у животных. Таким образом, была продемонстрирована вовлеченность БТШ бактерий в патогенез АИЗ. Показано, что при длительном контакте организма человека с возбудителем обнаруживается большое количество Т-клеток, специфичных к БТШ бактерий, даже в крови здорового индивидуума при отсутствии каких-либо клинических проявлений инфекции. Доказано, что со временем появляются Т-клетки, специфичные к эпитопам человеческих БТШ. Иными словами, иммунные реакции, стимулируемые консервативными участками бактериальных БТШ, могут быть
направлены против аутоантигенов, таким образом, вероятно, приводя к развитию АИЗ. Указанные функции выполняют гамма/дельта-Т-клетки и частично альфа/бета-Т-клетки [11]. Нам представляются весьма перспективными исследования, направленные на исключение отрицательного, повышающего вероятность возникновения аутоиммунных реакций, влияния БТШ бактерий на организм человека.
В последние годы появились данные о возможности предупреждения аутоиммунных реакций путем формирования толерантности иммунной системы на основе использования бактериальных БТШ [13, 14, 32, 34, 36].
После того как эти и другие исследования позволят исключить негативное воздействие БТШ
бактерий на организм человека, встанет вопрос о разработке вакцин на основе белков теплового шока. Значение таких препаратов для вакцинопро-филактики невозможно переоценить, потому что они смогут защищать человека не только от набора известных возбудителей инфекционных заболеваний, но и от новых видов, предназначенных для биотерроризма.
Изложенные данные свидетельствуют о целесообразности многостороннего изучения БТШ патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и могут быть полезными как в фундаментальных исследованиях биологии бактериальной клетки, так и в прикладных разработках иммунобиологических препаратов. ш
Литература
1. Баснакьян И.А. Культивирование микроорганизмов с заданными свойствами. - М.: Медицина, 1992. - 192 с.
2. Баснакьян И.А. Стресс у бактерий. - М.: Медицина, 2003. - 135 с.
3. Баснакьян И.А., Сюндюкова Р.А., Мирясова Л.В. Стресс у Bordetella pertussis // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. 3 (16). С. 35 - 38.
4. Баснакьян И.А., Алексахина Н.Н., Ястребова Н.Е. и др. Менингококк в состоянии стресса перекрестно реагирует с антигенами других бактерий и человека // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. 3. С. 9 - 14.
5. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. - М.: Мир, 2000. -592 с.
6. Arakere G., Kessel M., Nguyen N. et al. Characterization of a stress protein from group В Neisseria meningitidis // J. Bacteriology. 1993. Jun. 175 (11). P. 3664 - 3668.
7. Chiavaroli C., Moore А. An hypothesis to link the opposing immunological effectsnduced by the bacterial lysate OM-89 in urinary tract infection and rheumatoid arthritis // BioDrugs. 2006. 20 (3). P. 141 - 9.
8. Ebringer A., Rashid Т. Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease triggered by Proteus urinary tract infection // Clinical & Developmental Immunology. 2006. Mar. 13 (1). P. 41 - 48.
9. Gonzalez В.А., King J., Gonzalez C. et al. Vergara T-lymphocyte immunological response to different antigenic fractions of Mycobacterium bovis in juvenile chronic polyarthritis // Revista Medica de Chile. 1999. Apr. 127 (4). P 389 - 398.
10. Jindal S., Dudani A.K., Singh U. et al. Primary structure of human mitochondrial protein homologous to the bacterial and plant chaperonins and to the 65-kilodalton mycobacterial antigen // Mol. Cell Biol. 1989. May. 9 (5). P. 2279 - 2283.
11. Kaufmann S.H., Schoel B., van Embden J.D. et al. Heat-shock protein 60: implications for pathogenesis of and protection against bacterial infections // Immunological Reviews. 1991. Jun. 121. P. 67 - 90.
12. Kamoshida S., Shingo S., Kamiya S. et al. Heat shock protein 60 (HSP60) immunoreactivity in gastric epithelium associated with Helicobacter pylori infection: A pitfall in immunohistochemically interpreting HSP60-mediated autoimmune responses // Pathology International. Jan., 1999. 49 (1). P. 88 - 90.
13. Kamphuis S., Kuis W., de Jager W. et al. Tolerogenic immune responses to novel T-cell epitopes from heat-shock protein 60 in juvenile idiopathic arthritis // Lancet. 2005. Jul. 2 - 8. 366 (9479). P 50 - 56.
14. Kamphuis S., Albani S., Prakken B.J. Heat-shock protein 60 as a tool for novel therapeutic strategies that target the induction of regulatory T cells in human arthritis // Expert Opin Biol Ther. 2006. Jun. 6 (6). P. 579 - 89.
15. Lehmann D., Ben-Nun A. Mice pre-exposed to Bordetella pertussis or Mycobacterium tuberculosis are // J. of Autoimmunity. 1992. Dec. l5 (6). P. 675 - 690.
16. Mayr M., Kiechl S., Willeit J. et al. Infections, immunity, and atherosclerosis: associations of antibodies to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori and Oytomegalovirus with immune reactions to heat shock protein 60 and carotid or femoral atherosclerosis // Circulation. 2000. Aug 22. 102 (8). P. 833 - 839.
17. Multhoff G. Heat shock proteins in immunity // Handb Exp Pharmacol. 2006. 172. P. 279 - 304.
18. Minota S. Autoimmune diseases and stress proteins // Japanese J. of Clinical Pathology. 1997. Jan. 45 (1). P. 19 - 26.
19. Polla B.S., Baladi S., Fuller K. et al. Presence of hsp65 in bacterial extracts (OM-89): a possible mediator of orally-induced tolerance? // Experientia. 1995. Aug. 16. 51 (8). P. 775 - 779.
20. Prakken B.J., Roord S., Kooten P.J. et al. Inhibition of adjuvant-induced arthritis by interleiukin-10-driven regulatory cells induced via nasal administration of a peptide analog of an arthritis-related heat-shock protein 60 T cell eputope // Arthritis Rheum. 2002. 46. P. 1937 - 1946.
21. Prakken B.J., Wendling U., van der Zee R. et al. Induction of IL10 and inhibition of experimental arthritis are specific features of microbal
heat-shock proteins that are absent for other evolutionarily conserved immunodominant proteins // J. Immunol. 2001. 167. P. 4147 - 4153.
22. Quintana F.J., Carmi P., Mor F. et al. Inhibition of adjuvant-induced arthritis by DNA vaccination with the 70-kd or the 90-kd human heat shock protein: immune cross-regulation with the 60-kd heat shock protein // Artritis Rheum. 2004. Nov. 50 (1). P 3712 - 3720.
23. Quintana F.J., Cohen I.R. DNA vaccines coding for heat-shock proteins (HSPs): tools for the activation of HSP-specific regulatory T cells // Expert Opin Biol Ther. 2005. Apr. 5 (4). P. 545 - 554.
24. Raska M., Weigl E. Heat shock proteins in autoimmune diseases // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2005. Dec. 149 (2). P. 243 - 249.
25. Res P., Thole J., de Vries R. Heat-shock proteins and autoimmunity in humans // Springer Seminars in Immunopathology. 1991. 13 (1). P 81 - 98.
26. Rha Y.H., Taube C., Haczku A. et al. Effect of microbal heat shock proteins on airway inflammation and hyperresponsiveness // J. Immunol. 2002. 169. P. 5300 - 5307.
27. Singh S.K., Girschick H.J. Lyme borreliosis: from infection to autoimmunity // Clinical Microbiology & Infection. 2004. Jul. 10 (7). P. 598 - 614.
28. Soloski M.J., Metcalf E.S. The involvement of class Ib molecules in the host response to infection with Salmonella and its relevance to autoimmunity // Microbes & Infection. 2001. Nov-Dec. 3 (14 - 15). P. 1249 - 59.
29. Schultz D.R., Arnold P.I. Heat shock (stress) proteins and autoimmunity in rheumatic diseases // Seminars in Arthritis & Rheumatism. 1993. Jun. 22 (6). P. 357 - 374.
30. Tanaka S., Kimura Y., Mitani A. et al. Activation of T cells recognizing an epitope of heat-shock protein 70 can protect against rat adjuvant arthritis // J Immunol. 1999. 163. P. 5560 - 5565.
31. Ulmansky R., Cohen C.J., Szafer F. et al. Resistance to adjuvant arthritis is due to protective antibodies against heat shock protein surface epitopes and the induction of IL-10 secretion // J. Immunol. 2002. Jun 15. 168 (12). P. 6463 - 6469.
32. Van Eden W. Possible role of bacterial heat-shock proteins in autoimmune diseases // Zentralblatt fur Bakteriologie. 1993. Apr. 278 (2 - 3). P 377- 82.
33. Van Eden W., Hogervorst E.J., van der Zee R. et al. The mycobacterial 65 kD heat-shock protein and autoimmune arthritis // Rheumatology International. 1989. 9 (3 - 5). P 187 - 191.
34. Van Eden W. Immunoregulatory T-cell response to heat shock proteins and suppression of experimental autoimmunity // Transfusion edicine & Hemotherapy. 2005. 32 (6). P. 400 - 409.
35. Van Eden W., Hauet-Broere F., Berlo S. et al. Stress proteins as inducers and targets of regulatory T cells in arthritis // Int Rev Immunol. 2005. May-Aug. 24 (3 - 4). P. 181 - 197.
36. Van Eden W. Immunoregulation of autoimmune diseases // Hum Immunol. 2006. Jun. 67 (6). P 446 - 53.
37. Wendling U. Farine J. TitleOral administration of HSP-containing E. coli extract OM-89 has suppressive effects in autoimmunity: Regulation of utoimmune processes by modulating peripheral immunity towards hsp's? // C. Biotherapy (Dordrecht). 1998. 10 (3). P 223 - 227.
38. Wendling U., Paul L., van der Zee R. et al. A conserved mycobacterial heat shock protein (hsp) 70 sequence prevents adjuvant arthritis upon nasal administration and induces IL-10-producing T cells that cross-react with the mammalian self-hsp70 homologue // J. Immunol. 2000. Mar 1. 164 (5). P. 2711 - 2717.
39. Wick G., Knoflach M., Xu Q. Autoimmune and inflammatory mechanisms in atherosclerosis // Annu Rev Immunol. 2004. 22. P 36 - 403.
40. Wick G., Perschinka H., Millonig G. Atherosclerosis as an autoimmune disease: an update // Trends Immunol. 2001. 22. P. 665 - 669.
41. Xu Q., Dietrich H., Steiner H.J. et al. Induction of arteriosclerosis in normocholesterolemic rabbits by imuzation with heat shock proteins 65 // Thromb. 1992. 12. P 789 - 799.
42. Yang X.D., Feige U. Heat shock proteins in autoimmune disease. From causative antigen to specific therapy? // Experiential. 1992. Jul 15. 48 (7). P 650-656.
