CC BY
291
Белимумаб: прогресс в лечении системной красной волчанки
Е.Л. Насонов, Т.М. Решетняк, Л.Н. Денисов, М.Л. Станислав, С.К. Соловьев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, Москва
Federal State Budgetary Institution «Scientific Research Institute for Rheumatology» RAMS, Moscow
Контакты: Евгений Львович Насонов [email protected]
Contact: Evgeny Lvovich Nasonov
Поступила 06.09.2012
Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся системным иммуновоспалительным поражением жизненно важных органов и чрезвычайным разнообразием клинических проявлений [1, 2]. По данным эпидемиологических исследований (США), частота СКВ колеблется от 20 до 70 на 100 тыс. человеко-лет [3, 4]. Клинические проявления СКВ варьируют от относительно благоприятного умеренного поражения кожи и суставов до тяжелого поражения почек, центральной нервной (ЦНС), сердечно-сосудистой систем и др., развитие которых в отсутствие терапии быстро приводит к смертельному исходу. Характерной особенностью СКВ являются выраженные нарушения гуморального и клеточного иммунитета, наиболее ярким проявлением которых служит синтез аутоантител к широкому спектру ядерных антигенов. Эти аутоантитела — диагностический серологический биомаркер заболевания, а их отложение в органах-мишенях (наряду с иммунными комплексами) лежит в основе системного воспаления, приводящего к тяжелому, необратимому поражению внутренних органов при СКВ [2, 5].
Для лечения СКВ используется весь арсенал применяемых в ревматологии лекарственных средств, включая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК), аминохинолиновые производные, цитотоксические препараты (циклофосфамид, азатиоприн), иммуномодулирующие агенты (микофено-лата мофетил, циклоспорин А), экстракорпоральные методы очищения крови и др. [1, 5, 6] (табл. 1). Однако большинство из них не получили официального одобрения регулирующих органов и используются при СКВ по не зарегистрированным (off-label) показаниям.
Чрезвычайное разнообразие клинических проявлений и иммунологических нарушений, отсутствие универсальных критериев оценки эффективности лечения, необходимость активной стандартной терапии ГК и цитостатиками по жизненным показаниям (достаточно эффективной у 30—50% пациентов) — все это затрудняет подбор пациентов для проведения рандомизированных плаце-боконтролируемых исследований (РПКИ) лекарственных препаратов при СКВ. Тем не менее понимание необходимости совершен-
ствования фармакотерапии СКВ и расшифровка фундаментальных механизмов иммунопатогенеза этого заболевания стимулировали проведение широкомасштабных клинических исследований различных лекарственных средств, в первую очередь генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [7], некоторые из которых широко используются в ревматологии в течение последних 10 лет. Наиболее практически значимый положительный клинический опыт (в том числе в России) накоплен в отношении анти-В-клеточного препарата ритукси-маб (РТМ) [8]. Однако результаты двух РПКИ (II/III фазы) этого препарата — EXPLORER и LUNAR — дали отрицательные результаты [9, 10], что, по мнению большинства ревматологов, связано в первую очередь с несовершенством протоколов этих РПКИ [11].
Не удивительно, что успешные результаты РПКИ нового ГИБП белимумаба и последовавшая вскоре официальная регистрация этого препарата FDA [12], а затем EMA [13] для лечения СКВ были с энтузиазмом встречены медицинской общественностью. Белимумаб — первый ГИБП, который создан специально для лечения СКВ, что по праву рассматривается как одно из наиболее крупных достижений ревматологии за последние 50 лет [14, 15].
Разработка белимумаба неразрывно связана с прогрессом фундаментальных исследований в области иммунопатологии заболеваний человека и является ярким примером практической реализации концепции трансляционной медицины [16]. Открытие ключевого значения В-клеток в иммунопатогенезе СКВ привлекло внимание к изучению не только самих В-клеток, но и В-кле-точных цитокиновых лигандов в качестве возможных «мишеней» для терапевтических воздействий. Особый интерес привлек В-лимфоцитарный стимулятор (В lymphocyte stimulator — BLyS) [17], известный также как В-клеточный активирующий фактор (B cell-activating factor — BAFF), и лиганд суперсемейства фактора некроза опухоли 13b (ФНОа), который является важнейшим компонентом цитокиновой регуляции функционирования, пролиферации и дифференци-ровки В-клеток [18, 19]. Напомним, что семейство BlyS принадлежит к суперсемейству ФНОа и включает два цитокина (лиганды) — BLyS и APRIL (a proliferation-inducing
в а я
до
Таблица 1 Лекарственные препараты, применяемые при СКВ по зарегистрированным и не зарегистрированным показаниям
Препарат FDA EMA AFSSAPS АРР*
ГК + нд + +
НПВП + нд + +
Аминохинолины + нд + +
Азатиоприн - нд + +
Циклофосфамид - нд + +
Метотрексат - нд - +
Микофенолата мофетил - - - +
Циклоспорин - нд - +
Ритуксимаб - - +
Белимумаб +** +*** нд +
Примечания. FDA (Food and Drug Administration) - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США; EMA (European Medicines Agency) - Европейское медицинское агентство; AFSSAPS (Agence Francaise de Securite Sanitaire des Produits de Sante) - Французское агентство по санитарной безопасности изделий медицинского назначения; АРР - Ассоциация ревматологов России. * - Национальные рекомендации АРР; Стандарты оказания медицинской помощи пациентам с ревматическими заболеваниями Минздрава РФ, 2012; **- серопозитивные пациенты, рефрактерные к стандартной терапии; *** - серопозитивные пациенты, рефрактерные к стандартной терапии, с положительными результатами определения анти-дсДНК и снижением концентрации комплемента.
ligand — лиганд, индуцирующий пролиферацию), которые в процессе иммунного ответа синтезируются различными клетками (моноциты, макрофаги, дендритные клетки и др.). На мембране В-клеток экспрессируются три типа рецепторов для BlyS и APRIL, BLyS-рецептор 3 (BR3), трансмембранный активатор, кальциевый модулятор и цитофилиновый лиганд интерактор (Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophylin ligand Interactor — TACI), а также В-клеточный антиген созревания (B-cell maturation antigen — BCM) [20]. При этом BlyS более сильно взаимодействует с BR3, чем с другими рецепторами, а APRIL — только с TACI и BCMA. Существует две формы BLyS — связанная с клеточной мембраной и растворимая (р), причем только рBLyS проявляет биологическую активность [19]. Сигнализация, индуцированная взаимодействием BLyS-BR3, регулирует гомеостаз пре-иммунных В-клеток, приводит к увеличению «выживаемости» аутоантитело-продуцирующих B-клеток за счет предотвращения их селекции и апоптоза [21]. Данные, полученные при изучении трансгенных мышей с гиперэкспрессией BLyS, свидетельствуют о том, что его гиперпродукция ассоциируется с развитием волчаночнопо-
добных аутоиммунных проявлений [22]. У мышей со спонтанно развивающимся волчаночноподобным синдромом (MRL/Mr-lpr/lpr, NZB/NZW F1) выявлена гиперпродукция BLyS, а введение рBLyS-рецептора существенно продлевает жизни животных [23].
В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с СКВ наблюдается увеличение концентрации BLyS в сыворотке крови, коррелирующее с концентрацией антител к двуспиральной (дс) ДНК (анти-дсДНК) и динамикой активности заболевания [24, 25]. Эти и многие другие данные [15, 26] послужили теоретическим обоснованием для разработки анти-BLyS-препаратов, в первую очередь белимумаба, для лечения СКВ (табл.2).
Белимумаб (Belimumab, BENLISTA, Human Genome Sciences Inc. и GlaxoSmithKline) — полностью человеческие рекомбинантные мАТ (IgG1X), предотвращают взаимодействие рBlyS с клеточными рецепторами аутореактивных «переходных» (transitional) и наивных В-клеток [27], что в свою очередь приводит к подавлению характерной для СКВ В-клеточной гиперреактивности, в частности синтеза аутоантител [28]. Кроме того, блокада BLyS может приводить к снижениию выживаемости В-клеток в ростковых центрах лимфоидных органов, дифференцировки В-кле-ток памяти в аутоантитело-продуцирующие клетки и синтеза провоспалительных цитокинов: интерлейкин (ИЛ) 21, ИЛ17 и др., — которые играют важную роль в иммунопатогенезе СКВ [26].
Белимумаб вводят путем внутривенных инфузий. Продолжительность полужизни (Т1/2) препарата составляет 19—20 дней, объем распределения небольшой (69—112 мл/кг), клиренс медленный (7 мл/кг в день). На фармакокинетику белимумаба не оказывает влияния сопутствующая терапия НПВП, антималярийными препаратами, ГК, метотрексатом, азатиоприном и микофе-нолата мофетилом [29]. Длительность инфузии составляет 1 ч, доза препарата — 10 мг/кг. Первые три инфузии препарата проводят каждые 3 нед, а последующие — каждые 4 нед.
Официальными показаниями для назначения бели-мумаба при СКВ являются умеренная/высокая активность заболевания, наличие выраженных серологических нарушений (положительные результаты определения антинук-леарного фактора — АНФ — и/или анти-дсДНК) и недостаточная эффективность стандартной терапии.
Клинические исследования
Программа клинических исследований белимумаба при СКВ продолжается более 10 лет и включает 4 РПКИ (табл. 3). В основные РПКИ (BeLimumab International SLE
Таблица 2 Анти-BLyS-терапия при СКВ (2012)
Антагонист BLyS, компания-производитель Препарат (способ введения) Специфичность Начало исследований при СКВ Статус
Belimumab, Человеческое мАТ Растворимый 2001 г. Одобрен
HGS/GlaxoSmithKline (внутривенно) BLyS FDA и EMA
Atacicept, Merck KGaA/ Рекомбинантный BLyS + APRIL ~2005 г. Фаза II/III
Bristol-Myers Squibb белок (Рс) (подкожно)
Blisbimod (AMG 623; A-623), Pекомбинантный белковый Растворимый 2004 г. Фаза II
Anthera Pharm/ Amgen антагонист (Peptibody) и мембранный BLyS
Tabalumab (LY2127399), Человеческое Растворимый 2011 г. Фаза III
Eli Lilly мАТ (подкожно) и мембранный BLyS
Примечание. мАТ - моноклональное антитело.
Таблица 3 Характеристика клинических исследований белимумаба при СКВ
Фаза Исследование Характеристика пациентов Число больных Продолжительность лечения (дозы)
I LBSL01 (NCT00657007) [30] СКВ со стабильным течением >2 мес до скрининга 70 21 день (белимумаб 1, 410 или 20 мг/кг; 1 или 2 раза внутривенно, через 21 день)
II LBSL02 (NCT00071487) [31] Активная СКВ (индекс ББ >4) в момент скрининга, стабильная схема лечения СКВ, в анамнезе обнаружение АНФ или анти-дсДНК 449 52-недельное РПКИ и 24-недельная продленная фаза (белимумаб 1, 4, 10 мг/кг внутривенно)
III BLISS-52 (NCT00424476) [33] Активная СКВ (индекс ББ >6), стабильная схема лечения СКВ + АНФ/анти-дсДНК в две различные временные точки 865 52-недельное РПКИ (белимумаб 1 или 10 мг/кг внутривенно)
III BLISS-76 (NCT00410384) [34] Активная СКВ индекс ББ >6), стабильная схема лечения СКВ + АНФ/анти-дсДНК в две различные временные точки 819 76-недельное РПКИ (белимумаб 1 или 10 мг/кг внутривенно); первичная конечная точка к 52-й неделе
Примечание. SS - индекс SELENA-SLEDAI (здесь и в табл. 4, 5).
Study — BLISS-52 и BLISS-76; см. рисунок) вошли 1693 пациента из 31 страны (223 клинических центров), открытая фаза этих исследований продолжается в настоящее время (более 6 лет).
В исследовании фазы I оценивалась безопасность белимумаба в дозах 1, 4, 10 и 20 мг/кг [30]. Пациенты получали одну или две дозы препарата в течение 21 дня. Установлена хорошая переносимость лечения, выявлен широкий спектр иммунологических эффектов, отражающий влияние препарата на различные субпопуляции В-клеток.
Данные, полученные в исследовании фазы I, послужили основанием для проведения РПКИ фазы II [31], в процессе которой пациенты получили лечение бе-лимумабом в дозах 1, 4 и 10 мг/кг или плацебо (ПЛ) на фоне стандартной терапии. Хотя в этом исследовании не была достигнута ни одна из намеченных «первичных конечных точек» [снижение показателя SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assesment—SLE Disease Activity Index) к 24-й неделе, время до первого обострения СКВ на протяжении 52 нед], свидетельствующих о более высокой эффективности бе-лимумаба, чем ПЛ, были сделаны принципиально важные выводы, что позволило более правильно спланировать последующие РПКИ. Эти выводы касались особенностей сопутствующей терапии, времени оценки эффек-
тивности лечения, подбора пациентов в зависимости от базальных иммунологических нарушений ^рогози^в-ные по АНФ > 1:80 и/или анти-дсДНК > 30 МЕ/мл пациенты лучше отвечали на терапию белимумабом) и, что самое главное, послужили основанием для разработки нового индекса эффективности терапии СКВ (SLE responder index — SRI). Этот индекс включает следующие параметры: динамика показателя SELENA-SLEDAI на 4 пункта и более, отсутствие новых случаев обострения в домене органов BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) 1A или 2B и стабильное состояние пациентов по мнению врача (PGA — physician’s global assessment): увеличение менее чем на 0,3 пункта [32]. При учете всех показателей анализа результатов фазы II выявлена существенно более высокая эффективность белимумаба по сравнению с ПЛ.
В настоящее время завершены два РПКИ фазы III — BLISS-52 and BLISS-76 [33, 34], — результаты которых послужили основанием для регистрации препарата. Первичной конечной точкой BLISS-52 и BLISS-76 был индекс SRI, разработанный в рамках исследованиях фазы II (табл. 4). Критериями включения в исследования были стабильная базовая терапия аминохинолиновыми и иммуносупрессивными препаратами (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил), ГК в течение 1 мес. При этом среднее значение индекса SLEDAI у пациен-
СШ^
Пуэрто-Pико
Канада
Мексика
Kоста-Pика
Аргентина
Бразилия
Чили
Колумбия
Перу
Ав.с1рия ^
г Ь. Бельгия ■ Чешская | Республика ^ Франция^® Германия^! ^ Израиль Икшия Нидерланды ^ Польша ^ Румыния* Россия Словакия
-
Испания ■ Великобритания
Австралия
Гонконг
Индия
Корея
Филиппины
Тайвань
Клиническая программа (III фаза; 223 центра, 31 страна) исследований В1_188-52 и В1_188-76. Названия стран, принявших участие в исследовании ВиБ8-52, набраны жирным шрифтом, в исследовании Ви8Б-76 - светлым. * - Румыния принимала участие в обоих исследованиях
Таблица 4 Оценка эффективности белимумаба в исследованиях BLISS-52 и BLISS-76
Конечная точка
Оценка эффективности
Первичная Эффект терапии Ответ по SRI:
через 52 нед • снижение SRI на 4 пункта и более через 52 нед;
с использованием • отсутствие ухудшения PGA (увеличение менее чем на 0,3)
индекса SRI • отсутствие ухудшения в домене BILAG A и не более одного органа
в домене BILAG В (по сравнению с исходным BILAG 1A и 2B) Вторичная Ответ по SRI через 75 нед (BLISS-76)
Число пациентов со снижением SS на 4 пункта через 52 нед Число пациентов без отрицательной динамики PGA Число пациентов без новых органных поражений BILAG 1A и BILAG 1B Среднее значение PGA через 24 нед Средняя динамика SF-36 через 24 нед
Число пациентов, которым удалось снизить дозу преднизолона на 25% и более от исходного до 7,5 мг/сут или ниже между 40-й и 52-й неделями
тов, включенных в исследование, составило 9,6 (преимущественно за счет мышечно-скелетных и кожно-слизистых проявлений). Критерием исключения было тяжелое поражение почек и ЦНС. Основные результаты исследований BLISS-52 и BLISS-76 суммированы в табл. 5 и 6.
В исследование BLISS-52, в котором принимали участие российские ревматологические центры (Москва, Санкт-Петербург, Ярославль)*, было включено 865 пациентов, серопозитивных по АНФ и/или анти-дсДНК [33]. Улучшение индекса SRI через 52 нед достоверно чаще имело место у пациентов, получавших белимумаб (1 и 10 мг/кг), чем ПЛ (51 и 58% против 44%). Различий в частоте нежелательных явлений (НЯ) на фоне лечения белимумабом и ПЛ не отмечено.
В исследование BLISS-76 вошли 819 пациентов, серопозитивных по АНФ и/или анти-дсДНК, длительность исследования составила 76 нед [34]. Не отмечено достоверных различий в эффективности белимумаба в дозе 1 мг/кг по сравнению с ПЛ (40,6% против 33,8%). Однако на фоне лечения белимумабом в дозе 10 мг/кг через 52 нед улучшение индекса SRI имело место достоверно чаще, чем в группе ПЛ (43,2% против 33,8%), хотя не достигало статистической достоверности через 76 нед.
Таким образом, в обоих исследованиях на фоне лечения белимумабом была достигнута первичная конечная точка (снижение SRI), что свидетельствует об эффективности препарата. Обращает на себя внимание меньшая эффективность лечения в исследовании BLISS-76, чем в BLISS-52, и некоторое ее снижение концу 76-й недели. Однако при использовании более «жестких» критериев (снижение SLEDAI на 5, 6 и 7 пунктов) эффективность терапии белимумабом (10 мг/кг) была достоверно выше, чем ПЛ (p<0,05). В обоих исследованиях уменьшение значений индексов SLEDAI и BILAG было в первую очередь связано с положительной динамикой мышечно-
* Учреждения, принимавшие участие в исследовании ВЫ^-52: ФГБУ «НИИР» РАМН, Москва (Е.Л. Насонов, ТМ. Решетняк, Н.Г. Клюквина, М.Л. Станислав, Л.Н. Денисов); ГОУ ДСО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава», Санкт-Петербург (В.И. Мазуров); Городская больница №25 — Городской ревматологический центр, Санкт-Петербург (Г.К. Мациевская); Ленинградская областная клиническая больница (Е.П. Иливанова); Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева, Ярославль (О.Б. Ершова); медико-санитарная часть Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода, Ярославль (Н.П. Шилкина).
скелетных, кожно-слизистых и серологических нарушений. Как и в исследовании фазы II, на фоне лечения белимумабом наблюдалось снижение общей частоты обострений и тяжелых обострений. Этот важный эффект был особенно заметен в открытой фазе рассматриваемых исследований (более 6 лет) и соответствует механизму действия белимумаба (нормализация роста и выживаемости В-клеток), для реализации которого требуется длительное время, а не связан с цитотоксическим действием препарата.
Другой важной «вторичной» конечной точкой было снижение дозы ГК. Тенденция (хотя и статистически не достоверная) к «стероид-сберегающему» эффекту белимумаба была отмечена еще в исследовании фазы II. При суммарном анализе исследований ВО^-52 и Ви^-76 у значительно большего числа пациентов, получавших белимумаб (10 мг/кг), чем ПЛ, было возможным снижение дозы ГК (25% снижение дневной дозы <7,5 мг/сут через 52 нед). Отмечена четкая тенденция к положительной динамике показателей качества жизни (шкала FACIT-Fatigue и SF-36), особенно в исследовании Ви^-52 и при использовании белимумаба в дозе 10 мг/кг.
По данным суммарного анализа пациентов, вошедших в исследования ВО^-52 и ВО^-76, через 52 нед улучшение мышечно-скелетных и кожно-слизистых проявлений (домены BILAG и SELENA-SLEDAI), а также уменьшение выраженности иммунологических нарушений (домен SELENA-SLEDAI) значительно чаще отмечались у пациентов, получавших белимумаб (дозы 1 и 10 мг/кг), чем при приеме ПЛ [35]. У существенно меньшего числа пациентов наблюдалась отрицательная динамика со стороны более редко наблюдавшихся исходно (<16%) форм органной патологии, таких как васкулит, поражение ЦНС, а также гематологических и почечных нарушений.
Особый интерес представляет положительная динамика иммунологических показателей, анализ которой подтверждает клинические данные о выраженном иммуномодулирующем действии препарата (см. табл. 6). Так, по данным Ж Stohl и соавт. [36], на фоне лечения бели-мумабом (анализ пациентов, вошедших в исследования BLISS-52 и BLISS-75) наблюдается нормализация биомаркеров, отражающих активность СКВ, а именно — ги-пергаммаглобулинемии, титров аутоантител (антител
Таблица 5 Эффективность белимумаба при СКВ по данным исследований фазы III
BLISS-52 BLISS-76
Показатель ПЛ + рте» и п о йти о а белимумаб 1 мг/кг + белимумаб 1O мг/кг + ПЛ + pTQUnshTUiia белимумаб 1 мг/кг + белимумаб 1O мг/кг +
U 1 апД a|J 1 пал терапия (n=287) стандартная терапия (n=288) стандартная терапия (n=29O) 1 апДсф 1 пал терапия (n=275) стандартная терапия (n=271) стандартная терапия (n=273)
Первичные конечные точки эффективности: SRI (52-я неделя),% 44 51 58 34 41 (p=0,104) 43 (p=0,021)
ОШ (95% ДИ) по сравнению с ПЛ 1,6 (1,1-2,2) (p=0,0129) 1,8 (1,3-2,6) (p=0,0006) 1,3 (0,9-1,9) (p=0,104) 1,5 (1,3-2,6) (p=0,0207)
Компоненты SRI:
- пациенты со снижением SS >4, % 46 53 58 36 43 47
ОШ (95% ДИ) по сравнению с ПЛ 1,51 (1,07-2,1) (p=0,0189) 1,71 (1,2-2,4) (p=0,0024) 1,36 (0,96-1,93) 1,63 (1,115-2,32) (p=0,0869) (p=0,0062)
- пациенты с отсутствием ухудшения индекса BILAG, % 73 79 81 65 75 69
ОШ (95% ДИ) по сравнению с ПЛ 1,38 (0,93-2,04) (p=0,1) 1,62 (1,09-2,42) (p=0,01) 1,63 (1,12-2,37) (p=0,0108) 1,2 (0,84-1,73) (p=0,3)
- пациенты с отсутствием ухудшения PGA, % 69 79 80 63 73 69
ОШ (95% ДИ) по сравнению с ПЛ 1,68 (1,15-2,47) (p=0,0078) 1,74 (1,18-2,55) (p=0,0048) 1,6 (1,11-2,30) (p=0,012) 1,32 (0,92-1,9) (p=0,125)
Вторичные конечные точки эффективности:
- обострение СКВ через 52 нед* 84 126 119 82 85 84
ОШ (95% ДИ) по сравнению с ПЛ 0,75 (0,62-0,90) (p=0,0026) 0,76 (0,63-0,9) (p=0,0036) 0,89 (0,74-1,08) (p=0,2324) 0,93 (0,78-1,13) (p=0,4796)
- SRI через 76 нед 32 39 39
ОШ (95% ДИ) по сравнению с ПЛ 1,3 (0,9-1,9) (p=0,1) 1,3 (0,9-1,9) (p=0,13)
Снижение дозы преднизолона >25% до <7,5 мг/сут**, % 12 20,6 18,6 12,7 19,2 17,5
Примечания. * - среднее время до первого обострения (дни); ** - между 40-й и 52-й неделями. ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал.
к ДНК, SM-антигену, антирибосомальных антител и ан- По данным R.F. van Vollenhoven и соавт. [37], эффек-
тител к кардиолипину), а также увеличение концентра- тивность белимумаба у пациентов с высоким исходным
ции С3- и С4-компонентов комплемента. Кроме того, значением индекса SELENA-SLEDAI (>10), гипокомпле-
отмечено снижение (на 20—25%) общего числа В-клеток ментемией и увеличением уровня анти-дсДНК (по сравне-
и определенных субпопуляций В-лимфоцитов (наивных нию с ПЛ) была существенно выше, чем в общей популя-
и активированных В-клеток и плазматических клеток), ции пациентов, получавших белимумаб. Кроме того,
в то время как уровень В-клеток памяти в этой подгруппе пациентов наблюдалось существенное
(CD20+/CD27+), а также CD4+ и CD8+ Т-клеток не ме- улучшение отдаленных исходов, таких как частота обост-
нялся. Интересно, что число В-клеток памяти транзи- рений, потребность в ГК и качество жизни. Это соответст-
торно увеличивалось к концу 8-й недели, а затем возвра- вует материалам предыдущих исследований, в которых бы-
щалось к исходному уровню. ло показано, что увеличение числа плазматических клеток
Таблица 6 Динамика иммунологических показателей на фоне лечения белимумабом и ПЛ по данным РПКИ
Фаза II BLISS-52 BLISS-76
Показатель белимумаб (n=336) ПЛ (n=113) белимумаб 1 мг/кг (n=288) белимумаб 1O мг/кг (n=29O) ПЛ (n=287) белимумаб 1 мг/кг (n=271) белимумаб 1O мг/кг (n=273) ПЛ (n=275)
Нормализация С3 (52-я неделя), % 22,7 (р=0,1046) 34,2 (р=0,0005) 14,1 34,2 43,5 (р<0,01) 20,8
Среднее изменение С3 от исходного к 52-й неделе, % -2,1 (р=0,0362) -6,5 2,74 (р=0,0012) 5,6 (р<0,0001) -3,0
Нормализация сниженного С4 (52-я неделя) 36,2 (р=0,0024) 42,9 (р<0,0001) 19,3 33,3 (р<0,001) 46,2 (p<0,001) 17,2
Среднее изменение С4 от исходного к 52-й неделе 22,7 (p<0,0001) 7,7 21,8 (p<0,0001) 30,4 (p<0,0001) 0,0
Анти-дсДНК (переход от позитивного к негативному результату), % 14,6 (p=0,0119) 4,4 13,4 (p=0,0145) 17,0 (p=0,0008) 5,7 17,0 (p<0,05) 14,5 8,3
Таблица 7 Частота НЯ (%) на фоне лечения белимумабом и ПЛ (фазы II и III)
Стандартная терапия + Стандартная терапия + Стандартная терапия + Нежелательные явления ПЛ белимумаб 1 мг/кг белимумаб 10 мг/кг
(п=675) (п=673) (п=674)
Всего 92,4
Тяжелые НЯ 15,9
НЯ (>10%):
головная боль 20,7
ОРВИ 10,3
артралгии 16,6
тошнота 12,1
мочевая инфекция 12,1
диарея 9,2
недомогание 10,4
Тяжелые НЯ (>1%) 15,9
По крайней мере одно НЯ:
пневмония 1,5
фебрильная лихорадка 0,4
мочевая инфекция 0,6
целлюлит 0,3
коррелирует с активностью СКВ [38], а высокий уровень анти-дсДНК и снижение концентрации комплемента ассоциируются с активностью СКВ и риском развития обострений [39, 40].
Нежелательные явления
По данным РПКИ, белимумаб хорошо переносится, наиболее частыми НЯ были инфекционные осложнения, боли в суставах, головные боли, диарея, тошнота, изредка наблюдались инфузионные реакции, ней-тропения и тромбоцитопения (табл. 7). Частота летальных исходов была выше в группах белимумаба, чем ПЛ (0,7 и 0,9% против 0,4%). Очень редко отмечалось развитие тяжелых инфекций и депрессии, однако психические нарушения чаще имели место на фоне белимумаба, чем ПЛ (0,8% против 0,4%). В целом частота НЯ в группах пациентов, леченных белимумабом, не отличалась от таковой в группе ПЛ. Материалы, касающиеся очень хорошей переносимости белимумаба, полученные в процессе РПКИ, были подтверждены в открытой фазе (в течение 4—6 лет) этих исследований [41]. Важно, что на фоне лечения белимумабом (в отличие от РТМ) не наблюдается снижения эффективности вакцинации против пневмококка, столбняка и гриппа [42]. Безопасность комбинированной терапии белимумабом и цик-лофосфамидом или ГИБП (например, РТМ) требует дальнейшего изучения.
В заключение необходимо подчеркнуть, что, несмотря на умеренную эффективность белимумаба при СКВ, в первую очередь у пациентов с иммунологически активным вариантом заболевания, но без тяжелых потенциально смертельных проявлений (волчаночный нефрит, поражение ЦНС), разработка и внедрение пре-
ЛИТЕРАТУРА
1. Клюквина Н.Г. Системная красная волчанка. В кн.: Ревматология: Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова
и В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008;419—46.
2. Rahman A., Isenberg D.A. Systemic lupus erythematosus. N Engl
93,0 92,7
18,6 17,4
20,5 21,1
19,0 17,5
14,9 16,2
13,1 12,9
13,7 12,9
12,0 11,9
10,5 9,8
18,6 17,4
1,0 0,9
0,7 1,3
1,0 0,7
1,0 0,1
парата в клиническую практику — это важный шаг вперед в отношении совершенствования фармакотерапии этого заболевания. В настоящее время только на фоне лечения белимумабом были получены достоверные положительные результаты РПКИ, позволившие зарегистрировать этот препарат для лечения СКВ. В то же время место белимумаба в реальной клинической практике требует дальнейшего изучения. Учитывая данные клинических исследований и механизм действия (подавления накопления патологических аутореактивных В-кле-ток и синтеза аутоантител), создается впечатление, что белимумаб — перспективный препарат для замедления прогрессирования и поддержания ремиссии СКВ, индуцированной высокими дозами ГК, циклофосфамидом или РТМ, для оптимизации поддерживающей терапии ГК, снижения риска необратимого повреждения внутренних органов. Четкая связь между эффективностью белимумаба и иммунными биомаркерами активности СКВ, а также этническими характеристиками пациентов (белимумаб менее эффективен у представителей негроидной расы) открывает новые перспективы в персонификации терапии этого заболевания, повышает значимость стандартизованного иммунологического обследования больных, должно стимулировать поиск новых биомаркеров, позволяющих прогнозировать эффективность терапии.
Создание белимумаба ознаменовало новую эру в лечении СКВ, связанную с началом широкого применения ГИБП и созданием нового класса лекарственных препаратов — ингибиторов В1^, которые могут иметь важный терапевтический потенциал не только при СКВ, но и при широком круге аутоиммунных заболеваний человека.
J Med 2008;358:929-39.
3. Helmick C.G., Felson D.T., Lawrence R.C. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part I. Arthr Rheum 2008;58:15-25
4. Pons-Estel G.J., Alarcon G.S., Scofield L. et al. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin Arthr Rheum 2010;39:257-68.
5. Manson J.J., Ma A., Rogers P. et al. Relationship between anti-dsDNA, anti-nucleosome and anti-alpha-actin antibodies and markers of renal disease in patients with lupus nephritis:
A prospective longitudinal study. Arthr Res Ther 2009;11:R154.
6. Системная красная волчанка. В кн.: Ревматология: Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010;429—81.
7. Wallace D.J. Advances in drug therapy for systemic lupus erythematosus. BMC Med 2010;8:77.
8. Соловьев С.К., Торгашина А.Г., Насонов Е.Л. В кн.: Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб.
Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ИМА-ПРЕСС, 2012;119—52.
9. Merrill J.T., Neuwelt C.M., Wallace D.J. et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: The randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthr Rheum 2010;62:222—33.
10. Rovin B.R., Furie R., Latinis K. et al. Efficacy and safety of Rituximab in patients with active prolipherative lupus nephritis: the LUpis Nephritis Assessment with Rituximab (LUNAR) study. Arthr Rheum 2011, June 10 [Epub. ahead of print].
11. Bruce I.N. Re-evalution of biologic therapy in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2010;22(3):273—7.
12. FDA approves Benlysta to treat lupus. [Last accessed on 2011 Mar 28]. Available from:
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/
ucm246489.htm
13. European Medicines Agency. Benlysta: belimumab. 9cited August 8, 2011). Available from:
www.ema.ruropa.eu/ema/index/jsp?curl=pages/medicines/human
/medicines.002015/human_med_001466.jsp&mid=WC0bac05800
1d124
14. Merrill J.T. Ending the 50-year drought of FDA drug approval for SLE. Bull NYU Hosp Joint Dis 2011;69:238-42.
15. Stohl W. The discovery and development of belimumab: the anti-BlyS-lupus connection. Nature Biotechnol 2012;30:69-77.
16. Littman B.H. Translation strategies to implement personalized medicine: rheumatoid arthritis examples. Personal Med 2009;6:429-37.
17. Lied G.A., Berstad A. Functional and clinical aspects of the B-cell-activation factor (BAFF): a narrative review. Scand J Immunol 2011;73:1-7
18. Moore P.A., Belvedere O., Orr A. et al. BLyS: Member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator. Science 1999;285:260-3.
19. Schneider P., MacKay F., Steiner V. et al. BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth. J Exp Med 1999;189:1747-56.
20. Treml J.F., Hao Y., Stadanlick J.E. et al. The BLyS family: Toward a molecular understanding of B cell homeostasis. Cell Biochem Biophys 2009;53:1-16.
21. Cancro M.P. The BLyS/BAFF family of ligands and receptors:
Key targets in the therapy and understanding of autoimmunity. Ann Rheum Dis 2006;65:34-6.
22. Mackay F., Woodcock S.A., Lawton P. et al. Mice Transgenic for BAFF Develop Lymphocytic Disorders along with Autoimmune Manifestations. J Exp Med 1999;190:1697-710.
23. Gross J.A., Johnston J., Murdi S. et al. TACI and BCMA are receptors for TNF homologue implicated in B-cell autoimmune disease. Nature 2000;404:995-9.
24. StohlW., Metyas S., Tan S.M. et al. B lymphocyte stimulator overexpression in patients with systemic lupus erythematosus: Longitudinal observations. Arthr Rheum 2003;48:3475-86.
25. Petri M., Stohl W., Chatham W. et al. Association of plasma
B lymphocyte stimulator levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2008;58:2453-9.
26. Sanz I. Targeting B cell in SLE: good news at last. Nat Rev Rheum, 2011 [Epub. ahead of print].
27. HalpernW.G., Lappin P., Zanardi T. et al. Chronic administration of belimumab, a BLyS antagonist, decreases tissue and peripheral blood B-lymphocyte populations in cynomolgus monkeys: Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and toxicologic effects. Toxicol Sci 2006;91:586-99.
28. Baker K.P., Edwards B.M., Main S.H. et al. Generation and characterization of LymphoStat-B, a human monoclonal antibody that antagonizes the bioactivities of B lymphocyte stimulator. Arthr Rheum 2003;48:3253-65.
29. Label approved on 03/10/2011 (PDF) for BENLYSTA, BLA no. 125370 [Last accessed 2011 Mar 28]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/12537 0s0000lbl.pdf
30. Furie R., Stohl W., Ginzler E.M. et al. Biologic activity and safety of belimumab, a neutralizing anti-B-lymphocyte stimulator (BLyS) monoclonal antibody: a phase I trial in patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Res Ther 2008;10:R109.
31. Wallace D.J., Stohl W., Ginzler E.M. et al. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of beli-mumab in patients with active systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2009;61;1168-78.
32. Furie R.A., Petri M.A., Wallace D.J. et al. Novel evidence-based systemic lupus erythematosus responder index. Arthr Rheum 2009;61:1143-51.
33. Navarra S.V., Guzman R.M., Gallacher A.E. et al. BLISS-52 Study Group.Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: A randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:721-31.
34. Furie R., Petri M., Zamani E. et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2011;63:3918-30.
35. Manzi S., Sanchez-Guerrero J., Merrill J.T. et al. Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specigic inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from two phase III trials. Ann Rheum Dis 2012;May 1 [Epub. ahead of print].
36. Stohl W., Hiepe F., Latinis K.M. et al. Belimumab reduces autoantibodies, normalizes low complement levels, and reduces select B cell populations in the patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2012;64:2328-37.
37. Van Vollenhoven R.F., Petri M.A., Cervera R. et al. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response. Ann Rheum Dis 2012;5 April [Epub. ahead of print].
38. Jacobi A.M., Odendahl M., Reiter K. et al. Correlation between circulating CD29high plasma cells and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2003;48:1332-42.
39. Petri M., Singh S., Tesfasyone H. et al. Prevalence of flare and influence of demographic and serologic factors on flare risk in systemic lupus erythematosus: a prospective study. J Rheum 2009;36:2476-80.
40. Tseng C.E., Buyon J.P., Kim M. et al. The effect of moderate dose corticosteroids in preventing of severe flares in patients with serologically active, but clinically stable systemic lupus erythematosus: finding of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 2006;54:3623-32.
41. Merril J.T., Ginzler E.M., Wallace D.J. et al. Long-term safety profile of belimumab plus standart therapy in patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 2012;May 24 [Epub. ahead of print].
42. Chatham W., Wallace D.J., Stohl W. et al. Effect of belimumab on vaccine antigen antibodies to influenza, pneumococcal, and tetanus vaccines. In patients with systemic lupus erythematosus in the BLISS-76 trial. J Rheum 2012;39:1632-40.
