БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Успенский Ю.П.; Шабров А.В.; Иванов С.В.; Фоминых Ю.А.; Шотик А.В.

МЛЦ^Ш] https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-198-2-64-76

Базисная терапия воспалительных заболеваний кишечника в Санкт-Петербурге: результаты многоцентрового исследования

Успенский Ю.П.12, ШабровА. В.3, ИвановС. В.2, Фоминых Ю.А.12, ШотикА.В.2

1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, 194100, ул. Литовская, д. 2, Россия

2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, 197022, ул. Льва Толстого, 6-8, Россия

3 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, 197376, ул. Академика Павлова, д. 12, Россия

Для цитирования: Успенский Ю. П., Шабров А. В., Иванов С. В., Фоминых Ю. А., Шотик А. В. Базисная терапия воспалительных заболеваний кишечника в Санкт-Петербурге: результаты многоцентрового исследования. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;198(2): 64-76. DOI: 10.31146/1682-8658-есд-198-2-64-76

Н Для переписки: Успенский Юрий Павлович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии имени профессора

Иванов Сергей Витальевич В. А. Вальдмана; Профессор кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ivanov.sv@mailru Шабров Александр Владимирович, академик РАН, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник

Иванов Сергей Витальевич, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета Фоминых Юлия Александровна, д.м.н., доцент; профессор кафедры факультетской терапии имени профессора В. А. Вальдмана; доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета Шотик Анжелика Витольдовна, ассистент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета

Резюме

Актуальность проблемы. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к числу которых относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), находятся в фокусе внимания исследователей и практикующих врачей во всем мире вследствие прогрессирующего течения данной патологии, высокого риска развития инвалидизирующих осложнений и сложностей подбора терапии. В Санкт-Петербурге распространенность БК составляет около 72 случаев на 100 тыс. населения, распространенность ЯК — около 90 случаев на 100 тыс. населения.

Цель исследования: оценка используемых в амбулаторной и стационарной практике схем базисной терапии ВЗК.

Материалы и методы. Проведено одномоментное многоцентровое исследование, в анализ были включены ретроспективные данные 874 пациентов (БК - 43,7%, ЯК — 56,3%) пациентов, находившихся на лечении в 42-х амбулаторно-поликлинических учреждениях Санкт-Петербурга и в 6-ти городских стационарах за период 2018-2020 гг. (в анализ не входили данные городского центра ВЗК). Для оценки степени гетерогенности подходов к назначению иммуносу-прессоров и глюкокортикоидов в различных учреждениях был проведен нейросетевой анализ.

Результаты исследования. В результате оценки структуры терапии ВЗК были выделены четыре основные используемые комбинации терапии: терапия только препаратами 5-аминосалициловой кислоты (пероральными и/или ректальными) без использования других препаратов (для БК—67,5% и 46,3%, для ЯК—84,2% и 37,5% в амбулаторной и стационарной практике соответственно); терапия глюкокортикоидами в комбинации с любыми препаратами 5-аминсоалициловой кислоты или в виде монотерапии (БК - 8,6% и 32,5%, ЯК — 6,9% и 36,8% в амбулаторной и стационарной практике соответственно); терапия иммуносупрессорами в комбинации с любыми другими препаратами, за исключением генно-инженерной биологической терапии, или в виде монотерапии (БК - 12,9% и 11,3%, ЯК — 3,7% и 11,8% в амбулаторной и стационарной практике соответственно); генно-инженерная биологическая терапия в качестве монотерапии или в комбинации с любыми другими препаратами базисной терапии ВЗК (БК - 8,3% и 5,0%, ЯК — 1,1% и 4,2% в амбулаторной и стационарной практике соответственно). На основании нейросетевого анализа применения глюкокортикоидов и/или иммуносупрессоров в терапии ВЗК, была выявлена гетерогенность терапевтических подходов между амбулаторно-поликлиническими учреждениями: принадлежность пациенту к тому или иному лечебному учреждению для пациентов с ЯК имело первостепенное значение по сравнению с тяжестью заболевания, особенностями поражения ЖКТ и другими факторами для приятия решения о назначении глюкокортикоидов и/или иммуносупрессоров, а для пациентов с БК уступало по степени влияния только тяжести течения заболевания.

Заключение. Особенности терапии ВЗК в Санкт-Петербург в рутинной клинической практике характеризуются преобладанием использования различных форм 5-аминосалициловой кислоты в терапии как ЯК, так и БК, относительно редким использованием иммуносупрессивной терапии при амбулаторном ведении пациента, различными подходами амбулаторных лечебных учреждений к назначению глюкокортикоидов и/или иммуносупрессоров. Оптимизация терапии пациентов с ВЗК в рамках рутинной практики возможна путем проведения образовательных мероприятий, направленных на совершенствование практических знаний в области ВЗК гастроэнтерологов, терапевтов и врачей общей практики, а также посредством создания регионального регистра пациентов с ВЗК.

Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, лечение, 5-аминосали-циловая кислота, глюкокортикоиды, иммуносупрессоры, Санкт-Петербург

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-198-2-64-76

Basic therapy for inflammatory bowel diseases in St. Petersburg, Russia: results of a multicenter study

Yu. P. Uspenskiy12, A.V. Shabrov3, S.V. Ivanov2, Yu.A. Fominykh1'2, A.V. Shotik2

1 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 2, Litovskaya st., Saint Petersburg, 194100, Russia

2 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6-8 L'va Tolstogo street, Saint Petersburg, 197022, Russia

3 Institute of Experimental Medicine, 12, Academician Pavlova st., Saint Petersburg, 197376, Russia

For citation: Uspenskiy Yu. P., Shabrov A. V., Ivanov S. V., Fominykh Yu. A., Shotik A. V. Basic therapy for inflammatory bowel diseases in St. Petersburg, Russia: results of a multicenter study. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;198(2): 64-76. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-198-2-64-76

Yury P. Uspenskiy, Prof, MD, Ph D. Head of Department of faculty therapy named after professor V. A. Valdman; professor of Department of internal diseases of Dentistry faculty; ORCID: 0000-0001-6434-1267 Aleksandr V. Shabrov, Academician of Russian Academy of Science, Prof, MD, Ph D. Leading researcher Sergei V. Ivanov, PhD, associate professor of Department of internal diseases of Dentistry faculty; ORCID: 0000-0003-02543941, Researcher ID: L-9201-2014, Scopus Author ID: 56648937400

Yuliya A. Fominykh, Docent, MD, PhD, professor of Department of faculty therapy named after professor V. A. Valdman;

associate professor of Department of internal diseases of Dentistry faculty; ORCID: 0000-0002-2436-3813

Angelika V. Shotik, assistant professor of Department of internal diseases of Dentistry faculty; ORCID: 0000-0002-0335-6825

Summary

Background. Inflammatory bowel disease (IBD), which includes ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD), are the focus of attention of researchers and practitioners around the world due to the progressive course, the high risk of developing disabling complications and the difficulties of therapy. In St. Petersburg, the prevalence of CD is about 72 cases per 100 thousand people, the prevalence of UC is about 90 cases per 100 thousand people.

Aim. Evaluation of the basic treatment regimens used in outpatient and inpatient practice of basic therapy of IBD in St. Petersburg, Russia.

Materials and methods. The multicenter cross-sectional study was performed. Data about drug therapy, disease features and demographic from 42 outpatient institutions and from 6 city hospitals for the period 2018-2020in St. Petersburg was collected. The analysis included retrospective data of 874 patients (CD - 43.7%, UC — 56.3%) and was not included data from the specialized IBD city hospital department. To assess the degree of heterogeneity of approaches to the appointment of immunosuppressants and glucocorticoids in various institutions, a neural network analysis was performed.

Results of the study. As a result of the assessment of the structure of IBD therapy, four main combinations of therapy used were identified: therapy with 5-aminosalycilic acid drugs alone (oral and/or rectal) without other drugs using (CD - 67.5% and 46.3%, UC — 84.2% and 37.5% in outpatient and inpatient practice, respectively); glucocorticoid therapy in combination with any 5-aminosalycilic acid drugs or as monotherapy (CD - 8.6% and 32.5%, UC — 6.9% and 36.8% in outpatient and inpatient

BY-NC-SA

И Corresponding author: Sergei V. Ivanov

ivanov.sv@maii.ru

practice, respectively); immunosuppressive therapy in combination with any other drugs, with the exception of biologies, or as monotherapy (CD - 12.9% and 11.3%, UC — 3.7% and 11.8% in outpatient and inpatient practice, respectively); biologics as monotherapy or in combination with any other drugs (CD - 8.3% and 5.0%, UC — 1.1% and 4.2% in outpatient and inpatient practice, respectively). Based on the neural network analysis of the use of glucocorticoids and/or immunosuppressants in the treatment of IBD, the heterogeneity of therapeutic approaches between outpatient and polyclinic institutions was revealed: the patient's belonging to a particular medical institution for patients with UC was of paramount importance compared to the severity of the disease, the characteristics of gastrointestinal lesions and other factors for making a decision on the appointment of glucocorticoids and/or immunosuppressants, and for patients with CD was second in degree of influence only to the severity of the course of the disease.

Conclusion. Features of the treatment of IBD in St. Petersburg, Russia in routine clinical practice are characterized by the predominance of the use of various forms of 5-aminosalicylic acid in the treatment of both UC and CD, the relatively rare use of immunosuppressants in outpatient management, various approaches of outpatient medical institutions to the appointment of glucocorticoids and/or immunosuppressants. Optimization of therapy of patients with IBD within the framework of routine practice is possible through educational activities aimed at improving the practical knowledge in the field of IBD of gastroenterologists, therapists and general practitioners, as well as through the creation of a regional register of IBD patients.

Keywords: inflammatory bowel diseases, Crohn's disease, ulcerative colitis, treatment, 5-aminolycillic acid, immunosuppressors, corticosteroids, St. Petersburg

Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.

Введение

К воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК) относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). ЯК - хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки, при этом в патологический процесс обязательно вовлекается прямая кишка. БК, в отличие от ЯК, характеризуется трансму-ральным, сегментарным, в ряде случаев грану-лематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений, которое охватывать все отделы пищеварительного тракта.

Эпидемиологические данные о распространенности ЯК и БК в Российской Федерации ограничены. Согласно данным отдельных эпидемиологических исследований, распространенность ВЗК в России составляет 19,3-29,8 на 100 тыс. населения для ЯК и 3,0-4,5 на 100 тыс. населения для БК, причем во всем мире в последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости ВЗК [1, 2, 3, 4].

Согласно данным, накопленным СПб ГБУЗ «Медицинский информационно-аналитический центр» за период 2018-2020 гг., в Санкт-Петербурге распространенность БК составляет около 72 случаев на 100 тыс. населения, распространенность ЯК составляет около 90 случаев на 100 тыс. населения, соотношение распространенности ЯК: БК соответствует 1,25: 1. В 2021 году были опубликованы результаты исследования, целью которого в том числе было изучение эпидемиологических и клинических особенностей течения ВЗК среди населения Санкт-Петербурга за период 2018-2020 гг. [5]. В результате исследования было обнаружено, что при БК распространенность илеоколита (36%) была сходной с колитом (35%), а частота терминального илеита была существенно меньше (26%), другие же варианты поражения ЖКТ встречались только в 3% случаев. При ЯК левосторонняя лока-

лизация поражения толстой кишки встречалась наиболее часто (56%) в сравнении с тотальным колитом (23%) и проктитом (21%). При сравнении БК и ЯК было обнаружено, что при БК тяжелое течение заболевание встречается более чем в 3 раза чаще.

Несмотря на сравнительно небольшую распространенность ЯК и БК в популяции в сравнении с другой гастроэнтерологической патологией, по тяжести течения, снижению качества жизни пациентов, частоте осложнений и необходимости в оперативном вмешательстве с последующей инвалиди-зацией и социальной дизадаптацией ВЗК занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что создает серьезное бремя для системы здравоохранения [6]. В последние десятилетия внимание практикующих врачей и исследователей к ВЗК связано с постоянным ростом заболеваемости БК и ЯК во всех странах, отсутствием четких знаний об этиологии и патогенезе данной патологии, а также с недостаточной эффективностью существующих подходов к лечению и достаточно часто развивающейся утратой эффекта, побочными реакциями на фоне проводимой терапии, в том числе гормональной и иммуносупрессивной [1, 2].

Современные подходы к терапии ВЗК предполагают использование различных групп лекарственных препаратов, выбор которых определяется диагнозом, тяжестью атаки и тяжестью течения заболевания в целом, распространенностью поражения ЖКТ, внекишечными проявлениями, а также эффективностью проводимой ранее терапии.

Лекарственные препараты, используемые в базисной терапии ВЗК, отличают особенности применения, ключевыми из которых являются следующие [1, 2, 7, 8]:

1. Препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) используются в терапии ЯК как для индукции, так и для поддержания ремиссии, применяются для системной терапии (перораль-ный прием) и для местной терапии (ректальные формы). При БК эффективность данной группы препаратов в настоящее время не имеет достаточной доказательной базы.

2. Глюкокортикоиды при ВЗК назначаются только для индукции ремиссии на срок не более 3-х месяцев: используются системные и топические глюкокортикоиды, при этом системные препараты, как правило, назначаются внутривенно с переходом на пероральный прием. Основными отличиями топических глюкокортикоидов (бу-десонид) от системных (преднизолон, метил-преднизолон) является меньшая частота развития побочных эффектов и, как демонстрирует клиническая практика, меньшая ожидаемая эффективность.

3. Иммуносупрессоры используются только для поддержания ремиссии при ВЗК. При назначении данной группы препаратов (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат) их действие, обусловленное терапевтической концентрацией препарата в организме, развивается, в среднем, в течение трех месяцев для тиопуринов и одного месяца для метотрексата. По причине отсроченного развития эффекта, иммуносупрессоры назначаются на фоне терапии глюкокортикоидами с последующим продолжением лечения данной категорией препаратов после завершения курса гормональной терапии. Основной проблемой использования данной группы препаратов является достаточно высокая частота развития побочных эффектов, которые могут манифестировать в любое время от момента начала имму-носупрессивной терапии.

4. Препараты генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) используются для индукции и поддержания ремиссии. ГИБТ является дорогостоящим лечением, как правило, пациенты получают данную терапию в рамках регионального льготного обеспечения или в рамках получения высокотехнологичных видов медицинской помощи, что определяет необходимость тщательного отбора пациентов для получения данного вида терапии на основании всей совокупности клинических данных.

Появление препаратов ГИБТ фактически произвело революцию в подходах к ведению пациентов с ВЗК, что закономерно привело к развитию концепции «контроля заболевания» выходящей за рамки существовавшего традиционного подхода, направленного на купирование развивающихся с течением времени обострений ВЗК и попытку максимального продления безрецидивного периода с помощью препаратов базисной терапии. Современная же концепция «Лечение до достижения цели» ("Treat to Target") предполагает четкую формулировку целей, своевременную оценку результатов и коррекцию терапии в зависимости от достижения поставленных целей, которыми при ВЗК являются [9]:

• стойкая ремиссия;

• предупреждение необратимых повреждений структур стенки кишки на ранних стадиях заболевания или их прогрессирования на поздних;

• повышение продолжительности и качества жизни пациентов.

В настоящее время выделяют два подхода к ведению пациентов с ВЗК [9]:

1. Подход "Step-up", при котором последовательно в первую очередь используются препараты группы 5-АСК, при их неэффективности назначаются глюкокортикоиды, иммуносупрессоры, и при истощении всех возможностей предыдущих линий терапии принимается решение о назначении ГИБТ. Общие принципы использования подхода "Step-up" представлены в таблице 1.

2. Подход "Top-down", при котором ГИБТ назначаются сразу, без предшествующей базисной терапии или после минимального ее использования. Разновидностью данного подхода можно считать и раннее назначение ГИБТ после первой же неуспешной попытки использования базисной терапии.

В существующей в Санкт-Петербурге и в России в целом клинической практике препараты ГИБТ используются как средство терапии последней линии, и, как правило, применяются после того, как возможности базисной терапии будут исчерпаны, т.е. в случаях, когда использование базисной терапии окажется невозможным вследствие исходной неэффективности, потери ответа на терапию или непереносимости используемых препаратов.

Преобладание подхода "Step-up" в полной мере отражено в опубликованных в 2021 г. [5] результатах исследования в отношении структуры терапии ВЗК в Санкт-Петербурге за период 2018-2020 гг.: подавляющее большинство пациентов с ВЗК (более 80%) получали терапию пероральными препаратами 5-АСК, ректальные формы 5-АСК при ЯК назначались приблизительно в 50% случаев и значительно реже использовались при БК. Глюкокортикоиды применялись в лечении 24% пациентов с БК и 17% пациентов с ЯК, причем, что закономерно, при обоих заболеваниях в условиях стационарного лечения данная группа препаратов использовалась в несколько раз чаще, чем при амбулаторном ведении пациента. Иммуносупрессоры получали 7% пациентов с ЯК и 17% пациентов с БК.

Рассматривая проблематику терапии ВЗК, следует отметить, что основное значение имеет не столько структура терапии БК и ЯК в отношении тех или иных групп препаратов базисной терапии, но и структура их комбинированного использования. Выбор комбинации препаратов регламентирован актуальными клиническими рекомендациями [1, 2, 7, 8] и зависит от локализации поражения кишечника, тяжести атаки заболевания, наличием внеки-шечных проявлений, необходимости применения глюкокортикоидов, эффектом ранее проводимой терапии в анамнезе, приверженностью пациента к проводимой терапии, а также другими клиническими факторами.

Таблица 1

Общие подходы к использованию различных групп препаратов в лечении пациентов с БК и ЯК [1, 2, 7, 8]

Table 1.

General approaches to the use of different groups of drugs in the treatment of patients with Crohn's disease and Ulcerative colitis [1, 2, 7, 8]

Нозология

БК

ЯК

Локализация поражения

Тяжесть атаки

Первая линия терапии

Усиление/изменение терапии

Легкая атака

Топические глюкокортикоиды + пероральные формы 5-АСК (пентаса)