CC BY
18В помощь практическому врачу
Базисная медикаментозная реабилитация больных с COVID-поражением лёгких на амбулаторном этапе
B.В. Килесса, Н.В. Жукова, М.Г. Шкадова, Е.А. Костюкова
Basic drug rehabilitation of patients with COVID lung disease at the outpatient stage
V.V. Kilessa, N.V. Zhukova, M.G. Shkadova, E.A. Kostyukova
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Медицинская академия имени
C.И. Георгиевского, г. Симферополь
Ключевые слова: COVID-поражение лёгких, реабилитация, глюкокортикоиды, антикоагулянты.
Резюме
Базисная медикаментозная реабилитация больных с COVID-поражением лёгких на амбулаторном этапе
В.В. Килесса, Н.В. Жукова, М.Г Шкадова, Е.А. Костюкова
Ведение больных СОУШ-19 с поражением легким представляет собой комплексную программу. В практической деятельности при выписке больных из стационара наблюдаются факты преждевременного трактования существующих (остаточных) изменений в паренхиме легких как проявлений легочного фиброза, что безосновательно минимизирует противовоспалительную и антикоагу-лянтную терапию. С целью совершенствования базисной медикаментозной реабилитации больных, перенесших острую и подострую фазы СОУШ-поражения лёгких, рекомендуется применение таблетированного глюкокортикоида и перорального антикоагулянта до полной ликвидации признаков острых воспалительных изменений - «матового стекла» и консолидации - по данным компьютерной томографии органов грудной клетки, а также устранения признаков тромбогемор-рагических изменений в ткани легкого, что будет выступать и методом профилактики фиброзных изменений в лёгких. Показанием к проведению контрольной компьютерной томограммы высокого разрешения и критерием прекращения приема выше указанных лекарственных средств являются нормальные параметры С-реактивного белка, Д-димера и ферритина. Ключевые слова: СОУШ-поражение лёгких, реабилитация, глюкокортикоиды, антикоагулянты
Килесса Владимир Владимирович - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) Медицинскои академии имени С.И. Георгиевского Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского». Контактная информация: г. Симферополь, бульвар Ленина 5/7, E-mail: CorpuImo@yandex.ru
Жукова Наталья Валерьевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского». Контактная информация: E-mail: CorpuImo@yandex.ru, 295051, бульвар Ленина 5/7, г. Симферополь
Шкадова Марина Геннадьевна - ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины) Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского». Контактная информация: E-mail: CorpuImo@yandex.ru, 295051, бульвар Ленина 5/7, г. Симферополь
Костюкова Елена Андреевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского». Контактная информация: E-mail: CorpuImo@yandex.ru, 295051, бульвар Ленина 5/7, г. Симферополь
Abstract
Basic drug rehabilitation of patients with COVID lung disease at the outpatient stage
V.V. Kilessa, N.VZhukova, M.G. Shkadova, E.A. Kostyukova
The management of Covid-19 patients with lung involvement is a comprehensive program. In practice, when patients are discharged from the hospital, there are facts of premature interpretation of existing (residual) changes in the lung parenchyma as manifestations of pulmonary fibrosis, which unreasonably minimizes anti-inflammatory and anticoagulant therapy. In order to improve the basic drug rehabilitation of patients who have undergone acute and subacute phases of Covid lung injury, it is recommended to use a tableted glucocorticoid and an oral anticoagulant until the signs of acute inflammatory changes -«ground glass» are completely eliminated and consolidation - according to computed tomography of the chest organs, and elimination of signs of thrombohemorrhagic changes in the lung tissue, which will also act as a method of preventing fibrotic changes in the lungs. The indication for a control high-resolution computed tomogram and the criterion for stopping the intake of the above drugs are normal parameters of C-reactive protein, D-dimer and ferritin.
Key words: Covid lung disease, rehabilitation, glucocorticoids, anticoagulants.
В 2019-2021 гг XXI века разразилась пандемия новой коронавирусной инфекции, которой было дано обозначение COVID-19, по причине начала пандемии в 2019 году. Несомненно, вакцинация от новой коронавирусной инфекции (COVID-19) значительно приблизит нас к состоянию «коллективного иммунитета», но не исключит возникновение отдельных случаев заболевания в будущем. Сегодня в лечении COVID-поражения лёгких достигнуты весьма впечатляющие результаты, но остаётся открытым вопрос, что следует в первую очередь принимать пациенту после его выписки из стационара. Речь идет о том, как долго принимать глюкокортикостероид (ГКС) и антикоагулянт, если сохраняются изменения в лёгких по типу «матовое стекло», консолидация, которая порой оценивается как легочной фиброз. Рекомендации по реабилитации (rehabilitation от лат. re - вновь, habilis -удобный, приспособленный) больных, перенесших COVID - поражение лёгких, главным образом, основаны на использовании лечебной физкультуры, физиотерапии, санаторно-курортного лечения. Основу же медикаментозной реабилитации составляет ингаляционное применение в2-агониста длительного действия и антихолинергического средства, что правомочно при бронхиальной обструкции [1, 2].
Клиническая, рентгенологическая и лабораторная картина COVID-поражения лёгких отлична от иной вирусной и тем более бактериальной, не только глубиной морфологических и функциональных расстройств, но и длительностью её течения, часто далеко выходящей за рамки 21 суточного, привычного нам, срока лечения пневмонии. Как известно, такая пневмония трактуется как «затяжная» и базисным препаратом её лечения является перораль-но принимаемый ГКС.
Сегодня принято считать, что вирус COVID-19 одномоментно поражает: альвеолоциты, что приводит к диффузному альвеолярному повреждению,
альвеолярная фаза которого длится от 4-х до 37 суток [3], эндотелий кровеносных сосудов малого круга кровообращения, что обусловливает развитие ангиогенного отёка лёгкого [11] с тромбогеморра-гическим синдромом в микроциркуляторном русле и тромбообразованием в артериях и венах.
В развитии заболевания описаны 3 этапа: этап инвазии (носоглотка, ЖКТ), этап генерализации ви-русемии, этап полиорганной недостаточности [4]. Для выздоравливающих пациентов необходимо обозначить и 4 этап - этап реабилитации, который может продолжаться длительно.
Если механизм проникновения вируса в организм человека объясняется наличием у вирусных частиц рецепторов к ангиотензинпревращающему ферменту-2, который расположен на люминаль-ной поверхности эпителиоцитов, эндотелиоцитов, моноцитах и макрофагах [5, 6, 7], то как объяснить «генерализацию», подразумевающую размножение вирусов? Вирус SARS-COV-2 - одноцепочечный РНК-содержащий вирус [4]. Известно, что молекулы РНК имеют тенденцию к образованию двунитчатых участков с Уотсон-Криковскими парами нуклеоти-дов, связывая друг с другом отдельные фрагменты молекулы (вторичная структура РНК). В основе этого феномена лежит принцип самоорганизации од-ноцепочечной РНК [8]. Логично предположить, что вирусные частицы используют РНК эпителиальных и эндотелиальных клеток, моноцитов и макрофагов для самовоспроизведения вирусных частиц, что, в свою очередь, приводит к цитолизу клеточных элементов, с развитием аутоиммунного компонента воспалительного процесса; ведь еще в 1899 г. И.И. Мечников [9] констатировал, что в животном организме антитела образуются не только при внедрении инфекции, но и при резорбции собственных повреждённых клеток.
Этап полиорганной недостаточности развивается следствие системного васкулита, гипоксической
и циркуляторной гипоксии тканей, некроза эпителия почечных канальцев и т.д.
Под этапом реабилитации следует понимать комплекс мер восстановления после ликвидации острых явлений, устранения угрозы жизни пациента.
Для того, чтобы представить необходимость базисной медикаментозной реабилитации, прежде всего следует обратиться к патологоанатомической картине заболевания. Так, по данным исследований [3], у умерших наблюдается уплотнение одного или обоих лёгких, увеличение их массы, слизистая оболочка трахеи и бронхов имеет серо-розовый цвет, иногда с небольшим количеством жидкого бурого секрета. При гистологическом исследовании материала, авторы наблюдали десквамацию бронхиального и бронхиолярного эпителия, внутриаль-веолярный отек, гиалиновые мембраны в части альвеол, в просвете альвеол скопления альвеолярных макрофагов, моноцитов, гигантских многоядерных уродливых клеток альвеолярного эпителия. Стенки альвеол инфильтрированы СЭ4+Т-лимфоцитами, продолжительность жизни которых составляет 4-х до 6 месяцев [10], являющихся мощным источником цитокинов с десквамацией альвеолоцитов I и II типов, пролиферацией альвеолоцитов II типа, с расширением капилляров межальвеолярных перегородок с лимфоидно-моноцитарной инфильтрацией их стенок. Выявлены фибриновые (гиалиновые) обту-рирующие тромбы в просветах капилляров, арте-риол и венул в сочетании с внутриальвеолярными кровоизлияниями. Описаны участки организующей пневмонии и интерстициального фиброза.
Вирусные частицы были обнаружены в эпителии бронхов и цитоплазме альвеолоцитов II типа. В капиллярах межальвеолярных перегородок во всех случаях обнаруживались мегакариоциты. Как известно [11], из одного мегакариоцита образуется порядка 3.000-4.000 тысяч кровяных пластинок. В экссудативную фазу обнаруживался внутриальвео-лярный отек, гиалиновые мембраны, полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок и ветвей легочной артерии и вен в большом числе случаев со сладжами эритроцитов, фибриновыми и организующимися тромбами, очагами периваскулярных кровоизлияний. В фазу пролиферации диффузного альвеолярного повреждения в просветах альвеол обнаруживали фибрин разной степени зрелости, полиповидную грануляционную ткань в виде мелких фрагментов, поля организующей пневмонии со щелевидными структурами, выстланными кубическим или метаплазированным эпителием.
У части умерших определяли интерстициальное воспаление, с утолщением и отеком межальвеолярных перегородок, периваскулярно обнаруживали отёчную миксоидную ткань. Авторы обращают внимание на существенный факт, что фаза альвеолярного повреждения не коррелирует с продолжительностью заболевания, описанного в медицинских документах.
В лёгких у выживших, выздоравливающих пациентов наблюдается то же самое. Как ответить на вопрос, как долго продолжать приём ГКС и антикоагулянта? Прежде всего, следует ориентироваться на данные компьютерной томограммы высокого разрешения. Так, особое значение имеет компьютерная томография в диагностике альвеолитов, имеющих склонность к длительному течению с переходом в хронический неспецифический процесс [12]. Разрастание соединительной ткани часто происходит при недолеченном воспалении и приводит к необратимым изменениям интерстиция. Инфильтрация имеет характерный «губчатый» вид или описывается как «матовое стекло» или «консолидация» [14]. Поражение лёгких при СОУШ носит, прежде всего, тип интерстициального поражения.
В клинических рекомендациях [13] сказано, что рубрика «Идиопатические интерстициальные пневмонии» включает в себя:
• диффузное альвеолярное повреждение;
• десквамативную интерстициальную пневмонию;
• идиопатический легочной фиброз;
• криптогенную организующую пневмонию;
• лимфоидную интерстициальную пневмонию;
• организующую пневмонию;
• острую фибринозную и организующую пневмонию;
• пневмопаренхиматозный фиброэлазтоз.
Используемые в настоящее время в клинической
и морфологической практике рубрики «идиопати-ческие интерстициальные пневмонии» или «идио-патический легочной фиброз», включают в себя как острые, так и хронические формы болезни.
С учётом описанной выше морфологической картины изменений в лёгких при Covid-19, становится очевидным, что при СОУШ-поражении лёгких наблюдаются одномоментно признаки практически всех вариантов альвеолитов, лишь с одной поправкой, что при лимфоидной интерстициальной пневмонии описана инфильтрация межальвеолярных перегородок В-лимфоцитами, тогда как при СОУШ-поражении - СЭ4+Т-лимфоцитами. Но остаётся твёрдая уверенность в том, что СОУШ-поражение лёгких является вариантом неспецифической вирусной пневмонии, следовательно, в вопросах медикаментозной реабилитации следует исходить из этого факта.
В своё время, в клиническом трактовании «фи-брозирующего альвеолита» [14], прежде всего, исходили из представления о существовании острой интерстициальной пневмонии, с продолжительностью не более 3-х недель и идиопатического лёгочного фиброза, диагноз которого выставляется, как правило, после 6 месяцев от первоначального альвеолярного повреждения.
Критериями острого альвеолита являются: КТ-картина «матового стекла», узелковых уплотнений. Для лёгочного фиброза характерны: тракционные бронхоэктазы, сотовые изменения в лёгких, пре-
имущественно субплеврально, в нижних отделах, нерегулярные линейные тени. В рекомендациях [14] указано, что базисными средствами лечения данной патологии в острую фазу являются ГКС и цитостатики. Очевидно, что зная этиологию аль-веолита, будет не уместным использовать термин «идиопатический» (idiopathic - термин, используемый применительно к заболеванию, которое вызвано неустановленной причиной), а, пожалуй, будет корректно характеризовать патологию как острый COVID-альвеолит, COVID-легочной фиброз (> 6мес.), подострый COVID-альвеолит (от 3х недель до 6 месяцев). Если сохраняются «острые» признаки болезни - матовое стекло», консолидация, то нет оснований торопиться с диагнозом «легочной фиброз» и прекращать противовоспалительную терапию.
Глюкокортикостероиды обеспечивают мощный противовоспалительный эффект. Со стороны эндо-телиальных клеток угнетают экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосовместимо-сти, клеточных молекул адгезии (ICAM-1, ELAM-1, Е-селектин), провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли, ИЛ-6, ИЛ-1, циклооксигеназы 2, рецепторов эндотелина, стабилизируют сосудистую проницаемость. Со стороны фибробластов подавляют их пролиферацию и синтез белка, ингиби-руют синтез ИЛ-6, ИЛ-8, подавляют синтез металло-протеиназ (стромелизин, коллагеназа) [15].
Поэтому первостепенной задачей будет ликвидация не только острых, но и подострых затяжных воспалительных изменений в лёгких, что осуществляется, в первую очередь, с помощью базисного противовоспалительного средства глюкокортико-стероида, минимальная терапевтически эффективная доза, как известно, для преднизолона составляет 15 мг в сутки, для метилпреднизолона - 12 мг в сутки. Препарат принимается перорально.
В современных рекомендациях по диагностике и лечению идиопатического легочного фиброза не рекомендуется применять глюкокортикостероиды, варфарин [16]. С этим трудно не согласиться, если речь идет исключительно о фиброзе легких. Но как быть с острым интерстициальным его повреждением, имеющим затяжной подострый характер течения?
Учитывая тот факт, что васкулит и тромбогемор-рагический синдром в сосудах малого круга кровообращения - второй облигатный компонент болезни, то необходимо и применение перорального антикоагулянта. Кроме того, антикоагулянт угнетает развитие фибробластов и коллагеновых волокон, т.к. фибрин является основой для формирования соединительнотканных рубцов [17]. В свою очередь, воспалительный процесс лежит в основе фибринообразования [18].
Таким образом, при Covid-поражении лёгких необходимо применение глюкокортикоида и антикоагулянта до полной ликвидации изменений - «матового стекла» и консолидации с целью профилактики фиброзных изменений в лёгких. Сигналом к
проведению контрольной томографии высокого разрешения будут служить нормальные цифры СРБ, ферритина и D-димера.
Литература
1. Временные методические рекомендации (медицинская реабилитация при оказании специализированной медицинской помощи пациентам с COVID-19). Версия 10 от 08.02.2021 г. С.106-107.
2. Временные методические рекомендации (медицинская реабилитация при новой коронавирусной инфекции Covid-19). Версия 1 от 11.07.2020 — С.35.
3. Самсонова М.В., Черняев АЛ., Омарова Ж.Р., и др. Особенности патологической анатомии легких при COVID-19. Пульмонология. 2020;30(5):519-532. htps://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-519-532
4. Кубанов АА., Дерябин Д.Г. Новый взгляд на патогенез Covid-19: заболевание является генерализованным вирусным васкулитом, а возникающее при этом поражение легких — вариантом ангиогенного отека легких// Вестник Российской академии медицинских наук.- 2020.- т.75. №2 — С.115-117.
5. Roujian Lu, Xiang Zhao, Juan Li, Peihua Niu, Bo Yang, Honglong Wu, Wenling Wang, Hao Song, Baoying Huang, Na Zhu, Yuhai Bi, Xuejun Ma, Faxian Zhan, Liang Wang, Tao Hu, et at. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel Coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395(10224):565-574. htps://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30251-8
6. Wei Cao, Taisheng Li. COVID-19: towards understanding of pathogenesis. Cell Res. 2020,-30(5):367-369. htps://doi.org/10.1038/s41422-020-0327-4
7. Hoffmann M, Kleine-WeberH, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-80.e8. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052
8. Гультяев А.П., Монаков Ю.Н. Метод построения вторичной структуры РНК на основе принципов самоорганизации// Биополимеры и клетка.- 1990.- №6.
9. Мечников И..И.. цит. по Струков А.И., Бегларян А.Г. Патологическая анатомия и патогенез коллагеновых болезней. Медгиз.- 1963.- 322
с.
10. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М., «Медицина», 1981. — 312 с.
11. Тимербаев В.Н. Кровяные пластинки и их роль в гемостазе// Казанский медицинский журнал. — 1972.- №3.- С.73-79.
12. Позмогов А.И., Терновой С.К., БабийЯ.С., Лепехин Н.М. Томография грудной клетки. Киев «Здоров'я» — 1992-287 с.
13. Новая классификация идиопатических интерстициальных пневмоний: совместный документ Американского торакального и Европейского респираторного обществ//Пульмонология, 2013.- №5.- С.9-24.
14. Пульмонология. Национальное руководство. ГЭОТАР-Медиа. — 2014,- 782 с.
15. Решетняк Т.М., Середавкина Н.В., Дыдыкина И.С., Насонов ЕЛ. Глюкокортикостероиды в терапии системной красной волчанки// Клиницист. — 2013. — №3-4.- С-14-26.
16. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. и др. Диагностика и лечение идиопатического легочного фиброза. Федеральные клинические рекомендации. htpsp/doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-4-399419
17. Швец В.Я., Панхасис Е.В. Антикоагулянты ирегенерация//Ка-занскиймедицинский журнал. 1968.- №6.- С.70-72.
18. Братчик А.М. Клинические проблемы фибринолиза. Киев. «Здоров'я».- 1993. — 362 с.
