CC BY
733
© Коллектив авторов, 2015
Н.Н. Мурашкин, Э.Т. Амбарчян, Р.В. Епишев, А.И. Материкин БАРЬЕРНЫЕ СВОЙСТВА КОЖИ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ
ФГБУ НЦЗД МЗ РФ, Москва, РФ N.N. Murashkin, E.T. Ambarchyan, R.V. Epishev, A.I. Materikin
SKIN BARRIER PROPERTIES IN NORM AND PATHOLOGY
Scientific Center of Children's Health, Moscow, Russia
Представлены данные о структурных особенностях эпидермального барьера, роли его нарушений в патогенезе различных дерматозов. Изложены современные сведения, имеющие значение в возникновении патологической сухости кожи. В статье представлены данные о требованиях к современным средствам по уходу за кожей, направленных на борьбу с ксерозом кожи и заболеваниями, при которых данное патологическое состояние встречается.
Ключевые слова: ксероз, сухость кожи, лечебно-косметический уход, эпидермальный барьер, атопический дерматит, ихтиоз, зуд, филаггрин, церамиды.
The article presents data on structural features of epidermal barrier, its disorders role in pathogenesis of various dermatoses. It describes modern information relevant to abnormal skin dryness occurrence. It presents data on requirements for modern pharmacological industry to treat xerosis and skin diseases in which this pathological condition occurs.
Keywords: xerosis, dry skin, therapeutic and cosmetic treatment, epidermal barrier, atopic dermatitis, ichthyosis, pruritus, filaggrin, ceramides.
Кожный покров человека представляет собой естественный и главный барьер, защищающий организм от вредных экзогенных воздействий. Существенную роль в формировании барьерных свойств кожи играет эпидермальный барьер -это собирательное понятие, характеризующее роговой слой, его состояние и происходящие в нем процессы кератинизации, синтез высокоспециализированных межклеточных липидов, образование натурального увлажняющего фактора, десквамацию.
Состояние эпидермального барьера имеет свои особенности в зависимости от возрастных периодов. Особое патогенетическое значение занимает анатомия кожи детей первых лет жизни. В первые 3-6 месяцев после рождения происходят многочисленные структурные преобразования: утолщение эпидермиса и рогового слоя в местах повышенного трения, формируются дермальные сосочки и дифференцируется полноценная функционально значимая связь
эпидермиса с дермой, а также изменение структуры подкожно-жировой клетчатки. На данном этапе жизни необходимо учитывать особенности строения кожи, такие как нежный и рыхлый эпидермис, слабощелочной pH, высокая проницаемость сосудистой стенки и др. [1].
Важнейшей составной частью эпидермального барьера является роговой слой (лат. - stratum corneum). Роговой слой эпидермиса имеет уникальное строение, которое называют «Ъпск and mortar» («кирпич и цемент»), где роль «кирпичей» играют роговые клетки, а «цемента» — межклеточные липиды.
Основной функцией верхнего пласта клеток рогового слоя является отшелушивание, в результате которого происходит очищение кожи от экзогенных токсинов, аллергенов и патогенных микроорганизмов.
Постоянная замена «мертвых чешуек» на «новые чешуйки» в роговом слое позволяет выдержать агрессию внешней среды [2, 3].
Контактная информация:
Мурашкин Николай Николаевич - д.м.н., проф.,
зав. отделением дерматологии
ФГБУ «НЦЗД» МЗ РФ
Адрес: Россия, 119991, г. Москва,
Ломоносовский пр-кт, 2/62
Тел.: (495) 967-14-20,
E-mail: m_nn2001@mail.ru
Статья поступила 7.10.15,
принята к печати 16.11.15.
Contact Information:
Murashkin Nikolai Nikolaevich - Ph.D., Prof., Head
of Dermatology Department, Scientific Center of
Children's Health
Address: Russia, 119991, Moscow,
Lomonosovskiy Prospect, 2/62
Теl.: (495) 967-14-20,
E-mail: m_nn2001@mail.ru
Received on Oct. 7, 2015,
submitted for publication on Nov. 16, 2015.
165
Нижний пласт клеток рогового слоя состоит из корнеоцитов, скрепленных слоем межклеточных липидов, которые ими же синтезируются.
Функционирование кожного барьера зависит от строения и состава системы межклеточных липидов. Основным компонентом липид-ного матрикса, составляющим до 40% всех липидов, являются церамиды, представленные двумя углеводородными цепями разной длины - сфингоидными основаниями. Церамиды являются важнейшими липидами рогового слоя, содержание которых обратно пропорционально зрелости эпидермального барьера. К функциям церамидов относятся транскутанная регуляция потери воды, контроль темпа десквамации, а также влияние на дифференцировку кератино-цитов путем синтеза филаггрина. Так, снижение числа церамидов приводит к нарушению экспрессии сфингомиелиндеацилазаподобных энзимов, обеспечивающих защитные свойства кожи. В этих условиях бактериальная флора, в норме колонизирующая кожу, секретирует церамидазу — фермент, разлагающий церамиды на сфингозин и жирные кислоты, тем самым понижая барьерную функцию кожи. Было выяснено, что дефицит церамида 1 (EOS), компонента межклеточного «цемента», отвечающего за скрепление корнеоцитов с липидами матрикса, является одной из главных причин многих дерматозов, в т.ч. и атопического дерматита (АтД) [2, 3]. Бедный липидами корнеоцит находится в окружении внутреннего белкового (толщиной 15 мм) и наружного липидного (толщиной 5 мм) конвертов. Специальные церамиды кова-лентно связаны с белками рогового конверта. Однослойный липидный слой состоит из церами-дов и представляет собой гидрофобную границу между гидрофильной поверхностью клеточного рогового конверта и высокогидрофобными ламеллярными липидами. Внеклеточные неполярные липиды, окружая корнеоциты, образуют гидрофобный матрикс. Все эти структуры вместе образуют кожный барьер.
Установлено, что сфингоидные основания ковалентно связаны с низшими жирными кислотами (олеиновой, линолевой и др.), выполняющих ряд важных биологических функций. Доказано, что сфингозин также способен регулировать темп обновления эпителиального пласта, препятствуя его быстрой смене без нормальной дифференцировки кератиноцитов [4]. Также в результате недавних исследований показана роль сфингозина как мощного антимикробного фактора, наличие которого в роговом слое обеспечивают защиту кожи от микробных агентов. Установлено, что 1/4 часть всех липидов рогового слоя составляет холестерол, большая часть которого синтезируется кератиноцитами. При различных повреждениях рогового слоя синтез холестерола усиливается [4, 5]. Обмен жирных кислот (пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, линоленовая), связанных с церами-
дами рогового слоя, регулируется рядом энзимов (ацетил-кофермент А-кокарбоксилаза, синтета-за жирных кислот и др.), активация которых происходит в ответ на нарушение барьерных свойств эпидермиса [5-7].
Исследователями последних лет все больше уделяется внимание роли белка филаггрина в развитии нарушений барьерных свойств кожи и связанных с этим патологических состояний. Филаггрин - белок, синтез которого происходит клетками зернистого слоя, главной функцией которого является соблюдение баланса между влажностью окружающей среды и глубоких слоев эпидермиса. Филаггрин образуется в ходе окончательной дифференцировки зернистых клеток эпидермиса, когда профилаггрин керато-гиалиновых гранул (масса 400 kD) протеолити-чески разрезается на молекулы филаггрина массой около 37 kD, состоящие из 324 аминокислот.
Протеолитические ферменты разбирают филаггрин на аминокислоты, которые и становятся аминокислотами натурального увлажняющего фактора (NMF - natural moisturizing factor). С помощью филаггрина происходит связывание и введение кератина 1, 10 и других промежуточных филаментов в цитоскелет кера-тиноцитов, в результате чего формируются ороговевшие пластинки [8, 9].
В процессе дифференцировки клеточное ядро эпидермальных клеток распадается, сами клетки уплощаются и молекулы кератина, находящиеся в них, выравниваются, создавая пластины, соединенные внеклеточными липи-дами. Липидно-протеиновый слой роговых клеток заменяет клеточную мембрану, формируя важный непроницаемый барьер, и обеспечивает механическую целостность кожи.
Таким образом, дефицит филаггрина приводит к снижению гидратации кожи, повышению уровня рН и нарушению эпидермального барьера, а клинически проявляется сухостью кожи (генетически обусловленному ксерозу). Отмечено, что у детей, страдающих АтД, выявлено более 40 вариантов различных мутаций в генах, отвечающих за синтез филаггрина. J.P. Thyssen и соавт. выяснили, что манифестация АтД до 8 лет прямо связана с мутацией 2282del4 в сочетании с R501X/2282del4. При этом данная мутация в дебюте заболевания у детей старше 8 лет не имеет значимости и может наблюдаться у людей, не страдающих АтД [9].
При обследовании европеоидов отмечено, что около 10% людей имеют одну или две мутации в своем генотипе. Степень клинических проявлений зависит от количества мутаций в геноме: при наличии одной мутации FLG-гена отмечается синдром сухой кожи (ксероз), а наличие двух мутаций (частота встречаемости 1:400) приводит к развитию вульгарного ихтиоза.
Важная роль филаггрина отводится в образовании компонентов натурального увлажняющего фактора (NMF - Natural Moisturizing Factor).
166
При протеолитическом распаде филаггрина в роговом слое образуется «микстура» из поликар-боксиловых кислот и гигроскопичныхаминокис-лот, мочевины, лактатных соединений и ионов металлов, которые связывают и сохраняют воду в корнеоцитах. Данная вода является основной влагой пластин рогового слоя. При распаде белка-филаггрина в роговом слое образуется несколько активных соединений - глутамин, гистидин, мочевина, которые играют важную роль в поддержании гомеостаза рогового слоя.
Такое значение компонентов NMF для поддержания гомеостаза рогового слоя сложно переоценить: они обладают выраженными хумик-тантными свойствами, поддерживают кислотный уровень рН кожи, контролируют сцепление корнеоцитов и стимулируют эпидермальную дифференцировку; увеличивают синтез липидов кератиноцитами, повышая активность ферментов сфинголипидного метаболизма (таких как пальмитолтрансфераза, холестеролсинтетаза, сфингомиелиназа и др.) [6, 8].
Формирование на поверхности кожи водно-липидной мантии также является одним из механизмов, препятствующих ее пересушиванию. Кожное сало, выделяясь из секреторного отдела сальных желез, заполняет их выводные протоки, устья волосяных фолликулов и постепенно распределяется по бороздкам кожи, покрывая всю поверхность кожи слоем толщиной 7-10 мкм. Одновременно на поверхность кожи попадает секрет потовых желез, при этом он смешивается с кожным салом и эмульгируется. Таким образом, на поверхности тела образуется сплошная, тонкая водно-жировая эмульсионная пленка, названная водно-липидной мантией. В состав водно-липидной мантии также входят липиды (церамиды), находящиеся между клетками рогового слоя. Эмульгирование кожного сала происходит благодаря гидрофильным высокомолекулярным алифатическим спиртам и холестерину, входящим в его состав. Водно-липидная эмульсия, образующаяся на поверхности кожи, оказывает следующие воздействия:
• придает эластичность коже и препятствует ее пересушиванию;
• способствует поддержанию постоянной температуры тела за счет изменений физического состава водно-липидной мантии;
• нейтрализует щелочи, попадающие на поверхность кожи, органическими жирными кислотами и поддерживает постоянный слабокислый рН (4,5-5,5);
• подавляет размножение бактерий, грибов, вирусов благодаря свободным низшим жирным кислотам и некоторым другим веществам, входящим в состав кожного сала, пота и рогового слоя;
• является одним из путей экскреции различных продуктов обмена, а также лекарственных и токсических веществ.
Снижение выработки липидов кератиноци-
тами и секрета сальными железами приводит к ослаблению водно-липидной мантии, что также ведет к повышению трансэпидермальной потери воды, снижению защитных функций кожи, возникновению ксероза [10]. Таким образом, обеспечение структурной целостности кожного барьера представляет собой сложный многокомпонентный механизм и нарушения на любом этапе приводят к общему дисбалансу.
Основные механизмы развития ксероза кожи
Сухая кожа выглядит шелушащейся, чешуйки плотно прикреплены в центральной части, а по периферии несколько отстают от поверхности кожи и отделены друг от друга трещинообразны-ми бороздками.
Выделяют два основных типа сухой кожи: приобретенная сухая кожа и конституционально сухая кожа.
Приобретенная сухая кожа в свою очередь делится на патологическую и непатологическую и формируется при воздействии на нее различных экзогенных и эндогенных факторов. К таким факторам относят:
• острое и хроническое УФО, различные метеофакторы (ветер, высокая температура, низкая влажность воздуха). На кожу могут влиять температура и влажность воздуха, которые особенно уменьшаются в зимнее время. УФ-лучи также могут негативно влиять на кожу, не только на эпидермис, но и на дерму, разрушая коллаген и эластин;
• неправильный уход (химические воздействия на кожу в результате частого использования, в частности, мыла и геля для душа, других косметических средств, многие средства содержат поверхностно-активные вещества, которые смывают защитную липидную оболочку кожи, вызывая сухость);
• агрессивные факторы окружающей среды (табачный дым, аэрополлютанты, нахождение в постоянно кондиционируемых помещениях и др.);
• смена часовых поясов, нарушения режима сна и питания, недостаточное потребление воды;
• различные лечебные мероприятия (в частности, ожидаемым побочным эффектом терапии системными ретиноидами является сухость кожи. Аналогичные изменения возможны и при наружной терапии ретиноидами, бензоил-перок-сидом, азелаиновой кислотой, альфагидрокси-кислотами и др.).
Конституционально сухая кожа может быть связана с некоторыми генетическими и физиологическими особенностями:
• в частности, она бывает у детей с 2- до 6-летнего возраста, когда имеется физиологическое снижение продукции кожного сала сальными железами;
• инволюция кожи у практически здоровых людей преклонного возраста. Более 75% людей старше 70 лет имеют стойкую сухость кожи —
167
сенильныи ксероз, сопровождающийся выраженным зудом;
• ксероз может быть симптомом соматической патологии (эндокринные заболевания: гипотиреоидизм - недостаточная функция щитовидной железы - снижает активность потовых и сальных желез, что приводит к сухости кожи; сахарный диабет с ангио- и нейропатиями, а также онкологические, гематологические заболевания и др.) [11];
• ксероз кожи также может наблюдаться при гипоавитаминозе А, РР;
• патологическая сухая кожа характерна для различных дерматозов - АтД, ихтиоза, псориаза и др. [12].
Ксероз кожи при АтД обусловлен изменениями в составе церамидов рогового слоя. Так, при данном дерматозе зарегистрировано уменьшение свободных церамидов 1, связанных с линоле-вой килотой. Сегодня ученые видят в дефектах эпителиального барьера не только экспрессию рецепторов цитокинов ТЪ2-лимфоцитов, но и повышенную восприимчивость к инфекциям кожи при АтД [12].
При псориазе и ихтиозе также выявлены серьезные изменения в составе липидов рогового слоя. Показано, что при этих дерматозах имеются увеличение содержания свободных церамидов 2, 3а, 4 типов и снижение количества церамидов 3в и 5. При псориазе также зарегистрировано уменьшение содержания связанных церамидов класса В. Считается, что указанные нарушения в соотношении церамидов, а также изменения в уровнях холестерола и жирных кислот в роговом слое эпидермиса вносят свой вклад в неполноценность сцепления кератиноцитов и влияют на темп десквамации при этих дерматозах, ускоряя обновление эпителиального пласта [12].
Восстановление барьерной функции кожи при различных патологических состояниях связывают с реконструкцией липид-обогащенной внутриклеточной субстанции рогового слоя. Процесс этот состоит из двух фаз - инициирующей быстрой фазы и поздней пролонгированной, которая включает, в частности, синтез новых липидов в корнеоцитах (церамидов, холестеро-ла, жирных кислот) с помощью ряда транскрипционных факторов и протеинов [10, 13].
В качестве средств адъювантной терапии используются эмоленты. В многочисленных исследованиях подтверждена эффективность использования эмолентов, показанных в качестве средств пролонгации ремиссии и уменьшения потребности в наружных кортикостероидах [14]. Роль эмолентов в современной дерматологии и педиатрии также ярко продемонстрирована в одном из примечательных исследований последних лет - Eric L. Simpson и соавт. показали снижение частоты возникновения заболевания при использовании эмолентов у младенцев, родившихся от родителей, имевших одно из заболеваний атопической природы. В данном исследовании продемонстрирована эффектив-
ность эмолентов в качестве метода превентивного лечения, тем самым косвенно подтверждается роль дермального барьера в патогенезе АтД [15].
Таким образом, адекватное увлажнение кожи, восстановление ее барьерной функции являются одним из важных компонентов наружной терапии дерматозов с хроническим течением.
Одним из современных увлажняющих средств, сбалансированных по содержанию, является крем Эмолиум. Благодаря своему составу, крем Эмолиум способен обеспечивать полноценное функционирование барьерных структур кожи путем улучшения ее гидратации и уменьшения проницаемости. Это усовершенствование кожного барьера предотвращает сухость кожи и развитие трещин, а также способно блокировать проникновение аллергенов в эпидермис, которые являются потенциальными инициаторами воспаления кожи. Этот эффект возможен, благодаря содержанию в составе средства Эмолиум масла макадами, именно оно обеспечивает поддержание водного баланса кожи, характеризующееся устранением транскутанной потери воды и защитой от трансэпидермального проникновения аллергенов и инфекционных агентов. К тому же масло макадами на 63% состоит из олеиновой и на 23% из пальмитолеиновой кислот, что является важным для нормализации дифференцировки кератиноцитов. Главные свойства масла ши, также входящего в состав линии средств Эмолиум, - это смягчающее и защитное. Каристеролы, входящие в состав масла, обладают регенерирующими свойствами, способны активизировать синтез коллагена. Жирные кислоты, присутствующие в масле, оказывают защитное воздействие на кожу, а именно предохраняют ее от обезвоживания и выраженной сухости. Имеющийся в составе Эмолиума гиалуронат натрия обеспечивает нормализацию клеточного гомеостаза. Для молекулы гиалуро-новой кислоты (ГК) присущи уникальные свойства, которые отличают ее от других молекул, в т.ч. от гликозаминогликанов, это - размеры, физико-химические свойства и особенности биосинтеза. Свойства, которые выделяют ГК среди других макромолекул, прежде всего базируются на ее химической структуре. Как полианион, вследствие наличия карбоксильных и гидрок-сильных групп, ГК обладает большой водо-удерживающей способностью - одна молекула ГК связывает 200-500 молекул воды. Поэтому дерма, содержащая значительное количество ГК, в значительной степени насыщена водой, что обеспечивает коже упругость, улучшая тем самым ее функционирование [16]. В то же время ГК - это соединение с амфифильными свойствами, то есть обладающая как гидрофильными, так и гидрофобными характеристиками, что является следствием образования при синтезе вторичной структуры молекулы больших гидрофобных цепей, соответствующих приблизительно восьми СН-единицам. ГК оказывает иммуно-модулирующее действие. Благодаря усилению
168
фагоцитоза и регуляции активности лимфоцитов наблюдается регенеративный эффект, необходимый при различных патологических состояниях кожи. Гиалуронат натрия предотвращает образование рубцовой ткани, стимулируя миграцию эпидермальных клеток и снижая продукцию коллагена, способствует равномерному заполнению дефекта новообразованной тканью. Также в состав крема Эмолиум входит мочевина, которая является компонентом натурального увлажняющего фактора кожи и оказывает противовоспалительный и противомикробный эффект.
Применение крема Эмолиум необходимо для увлажняющего действия путем активной реги-дратации или «уплотнения» корнеоцитов с восстановлением структурных липидов. Наряду с выраженным увлажняющим действием на кожу, благодаря наличию триглицеридов каприновой и каприоновой кислот, происходят окклюзия поверхности кожи и положительное действие на регуляцию гидратации. В настоящее время существует различный подход к применению эмолен-
тов в зависимости от стадии и течения дерматоза. Так, при обострении процесса с выраженной сухостью требуется нанесение крема триактив-ной серии линии Эмолиум. Специальная серия показана в момент сезонных обострений как профилактика ухудшения состояния кожного покрова. Существует также серия «Базовый уход», использование которой способствует поддержанию эпидермального барьера кожи, что в свою очередь пролонгирует ремиссию. Соблюдение дифференциального подхода в выборе эмолентов в педиатрии играет огромную роль в редуцировании обострений кожных заболеваний.
Таким образом, фармакокосметологические инновации сегодня позволяют положительно воздействовать на дермальный барьер, восстанавливая его свойства, профилактировать хро-низацию кожных патологических процессов и оказывать благоприятное влияние на течение заболеваний кожи, пролонгируя их ремиссию.
Литература
1. Мурашкин Н.Н. Нарушения дермального барьера как фактор хронизации дерматозов в детском возрасте, подходы к терапии: теоретические и практические инновации. Лечащий врач. 2014; 6: 19-23.
2. Норлен Л. Новые взгляды на формирование, структуру и функционирование кожного барьера и их практическая значимость. Косметика и медицина. 2002; 5: 8-17.
3. Lee SH, Jeong SK, Ahn SK. An update of the defensive barrier function of skin. Yonsei Med. J. 2006; 47: 293-306.
4. Draelos ZD. Cosmeceuticals. 2nd ed. Saunders Elsevier, 2009: 7-15.
5. Grubauer G, Elias PM, Feingold KR. Transepidermal water loss: the signal for recovery of barrier structure and function. J. Lipid Res. 1989; 30: 323-330.
6. Эрнандес Е, Марголина А., Петрухина А. Липидный барьер кожи и косметические средства. 3-е. изд. М.: «ООО», 2005; 400.
7. Grubauer G, Elias PM, Feingold KR. Transepidermal water loss: the signal for recovery of barrier structure and function. J. Lipid Res. 1989; 30: 323-330.
8. Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. Барьерные свойства кожи и базовый уход: инновации в теории и практике. Вестник дерматологии и венерологии. 2010; 6: 135-139.
9. Thyssen JP, Stender SM. Filaggrin loss-of-function mutation R501X and 2282del4 carrier status is associated with fissured skin on the hands: results from a cross-sectional population study. Br. J. Dermatol. 2012; 166 (1): 46-53.
10. Barcoa D, GimenezArnaub Xerosis A. A dysfunction of the epidermal barrier. Actas Dermosifiliogr. 2008; 99: 671-682.
11. Белоусова ТА., Горячкина М.В. Современные представления о структуре и функции кожного барьера и терапевтические возможности коррекции нарушений. Русский медицинский журнал. 2004; 12: 1082-1085.
12. Baran R, Maibach HI. Textbook of cosmetic Dermatology. Martin Dunitz Ltd, 1998: 99-167.
13. Bieber Т. Atopic Dermatitis. NEJM. 2008; 358: 14831494.
14. Proksch E. The role of emollients in the management of diseases with chronic dry skin. Skin Pharmacol. Physiol. 2008; 21 (2): 75-80.
15. Eric L. Simpson, Joanne R. Chalmers, Jon M. Hanifin, Kim S. Thomas, Michael J. Cork, W.H. Irwin McLean, Sara J. Brown, Zunqiu Chen, Yiyi Chen, Hywel C. Williams. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J. Allergy Clin. Immunol. 2014; 134 (4): 818-823.
16. Мухина Е.С. Комбинированное применение лазерной биоревитализации и микротоковой терапии в восстановительной коррекции признаков фотостарения: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2014: 35 с.
4
РЕФЕРАТЫ
ПАРАДОКС КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПРИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
В медицине серьезность заболевания и эффективность лечения часто оцениваются с точки зрения течения болезни. Однако для пациентов более важно то, как симптомы болезни влияют на их жизнь в физическом, эмоциональном, профессиональном, социальном и когнитивном смысле. Такое понятие, как
«качество жизни», все чаще используется в исследованиях и клинической практике для оценки текущего состояния пациента и эффективности лечения болезни.
Miranda A.L. van Tilburg, Tasha B. Murphy. The Journal of Pediatrics. 2015; 166 (1): 11-14.
169
