CC BY
63https://doi.Org/10.26442/26586630.2019.3.190645
Обзор
Бактериальный лизат ОМ-85: от механизмов действия к доказательствам клинической эффективности в педиатрической практике
Д.Ю. Овсянников*
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства науки и высшего образования,
Москва, Россия
®mdovsyannikov@yahoo.com
Аннотация
В статье обсуждаются проблемы этиологии, эпидемиологии, профилактики и терапии респираторных инфекций у детей, применение бактериального лизата ОМ-85 в педиатрической практике. Подробно описаны многокомпонентные механизмы действия препарата ОМ-85 на антигенпрезен-тирующие клетки, систему врожденного и приобретенного иммунитета, противовирусная и антибактериальная активность препарата, влияние на патогенез заболеваний, протекающих с бронхиальной обструкцией и атопией за счет действия на баланс Т-хелперов 1 и 2-го типа, воспаление дыхательных путей, иммуноглобулины. На основании метаанализа, рандомизированных зарубежных исследований приведены доказательства клинической эффективности препарата при острых и рецидивирующих респираторных инфекциях, а также заболеваниях, протекающих с бронхиальной обструкцией (острый бронхиолит, обструктивный бронхит, бронхиальная астма) у детей. На фоне терапии препаратом ОМ-85 по сравнению с контрольной группой отмечены статистически значимое сокращение частоты и длительности острых респираторных инфекций, длительности лихорадки, кашля, бронхиальной обструкции, антибактериальной терапии, увеличение содержания сывороточных иммуноглобулинов G, А, М. При этом установлены хорошая переносимость препарата ОМ-85 и его безопасность. Обоснованы показания для профилактического и терапевтического применения бактериального лизата ОМ-85 в детском возрасте.
Ключевые слова: респираторная инфекция, обструктивный бронхит, бронхиальная астма, профилактика, дети, ОМ-85.
Для цитирования: Овсянников Д.Ю. Бактериальный лизат ОМ-85: от механизмов действия к доказательствам клинической эффективности в педиатрической практике. Педиатрия. Consilium Medicum. 2019; 3: 92-97. DOI: 10.26442/26586630.2019.3.190645
Review
Bacterial lysate OM-85: from the mechanisms of action to the evidence of clinical efficacy in a pediatric practice
Dmitrii lu. Ovsyannikov*
People's Friendship University of Russia, Moscow, Russia *mdovsyannikov@yahoo.com
Abstract
The article discusses the issues of etiology, epidemiology, prevention and treatment of respiratory infections in children and the use of a bacterial lysate OM-85 in pediatric practice. It considers in details the multicomponent mechanisms of action of the OM-85 on antigen-presenting cells, the innate and acquired immunity, the drug antiviral and antibacterial activity, the effect on a pathogenesis of diseases which are associated with bronchial obstruction and atopy due its effect on a balance of type 1 and type 2 T-helpers, inflammation of the respiratory tract, immunoglobulins. Based on the meta-analysis and foreign randomized studies, the evidence of clinical efficacy of the drug in acute and recurrent respiratory infections, as well as in diseases which are associated with bronchial obstruction (acute bronchiolitis, obstructive bronchitis, bronchial asthma) in children are given. Compared with the control group, the treatment with the OM-85 showed a statistically significant reduction in the rate and duration of acute respiratory infections, the duration of fever, cough, bronchial obstruction, antibiotic therapy as well as an increase in serum IgG, IgA and IgM levels. The OM-85 was also safe and well tolerated. The article provides the rationale for indications for a preventive and therapeutic use of the bacterial lysate OM-85 in children.
Key words: respiratory infection, obstructive bronchitis, bronchial asthma, prevention, children, OM-85.
For citation: Ovsyannikov D.lu. Bacterial lysate OM-85: from the mechanisms of action to the evidence of clinical efficacy in a pediatric practice. Pediatrics. Consilium Medicum. 2019; 3: 92-97. DOI: 10.26442/26586630.2019.3.190645
Проблема респираторных инфекций в детском возрасте остается неизменно актуальной, острые респираторные инфекции (ОРИ) являются глобальной медико-социальной проблемой, с ними связано 30-50% потерь рабочего времени у взрослых и 60-80% пропусков школьных занятий -у детей [1, 2]. По данным R. Lozano и соавт. (2012 г.), количество смертей в связи с инфекциями нижних дыхательных путей у детей в возрасте 28-364 сут жизни составило более 406 тыс. (20,1%) при анализе причин смерти 2 031 474 млн детей в 187 странах мира в период с 1980 по 2010 г. В структуре причин смертности у детей первого года жизни в постнеонатальном периоде данная причина была ведущей [3]. Одна из основных причин высокой респираторной заболеваемости в детском возрасте - многообразие респираторных патогенов, воздействующих на незрелые, формирующиеся дыхательные пути ребенка. Общее число вирусов и их серотипов, вызывающих ОРИ, достигает 300, на их долю приходится 95% всех случаев
ОРИ. Кроме вирусов возбудителями ОРИ являются бактерии (табл. 1).
Особую проблему в педиатрии составляют рекуррентные, или рецидивирующие, респираторные инфекции (РРИ), пациенты с которыми в нашей стране составляют гетерогенную группу диспансерного наблюдения, получившую название «часто болеющие дети». Данная группа включает в себя пациентов с лимфатической конституцией, хроническими заболеваниями ЛОР-органов (хронический тонзиллит, гипертрофия аденоидов, хронический аденоидит), аллергическими заболеваниями (8-40%), первичными имму-нодефицитами [5, 6]. РРИ страдают до 25% детей в возрасте младше 1 года и 18% - от 1 до 4 лет [7]. Тяжелые, затяжные и рецидивирующие инфекции нижних дыхательных путей, перенесенные в детстве, могут нарушать нормальное развитие легких, продолжающееся до 21-летнего возраста, являясь предикторами развития у взрослых таких хронических респираторных заболеваний, как облитерирующий бронхиолит, брон-
Таблица 1. Этиология и эпидемиология бактериальных респираторных инфекций у детей [2, 4] Table 1. Etiology and epidemiology of bacterial respiratory infections in children [2, 4]
Бактерия Число серотипов Эпидемиология и заболевания
S. pneumoniae 86 Носительство у 16% здоровых детей раннего возраста, заболевания (пневмония, ОСО, синусит, бактериемия, ЗББ) учащаются зимой и весной
S. pyogenes 4 Учащение острого тонзиллофарингита весной
H. influenzae капсульная 6 Носительство у 5% детей раннего возраста, заболевания - ОСО, синусит, эпиглоттит, ЗББ
H. influenzae бескапсульная 3 Носительство: менее 10% у детей до 6 мес, 30-60% - у детей 2-6 лет, заболевания - ОСО, синусит, ЗББ
M. catarrhalis 1 Большинство штаммов выделяет лактамазу, чаще вызывает заболевания (ОСО, синусит, ЗББ) у детей, получавших антибиотики
S. aureus 23* Носительство (преддверие носа, влажные участки кожи) у детей первого года до 90%, в раннем возрасте - 30-50%, заболевания - ОСО, пневмония, бактериальный трахеит, ЗББ
Примечание. ОСО - острый средний отит, ЗББ - затяжной бактериальный бронхит; *фаготипы.
хоэктазы, бронхиальная астма (БА), хроническая об-структивная болезнь легких [4, 5, 8].
Трудности терапии респираторных инфекций состоят в отсутствии противовирусных препаратов широкого спектра действия с доказанной эффективностью; необходимости начала противовирусной терапии в первые 2 сут от начала заболевания; образовании бактериальных биопленок [4]; росте антибиотико-резистентности, в том числе в результате необоснованных назначений антибиотиков при ОРИ и нарушения режима антибиотикотерапии, которые могут достигать у детей 48,5 и 54,8% соответственно [9]. Все это определяет нарастающий интерес к иммунопрофилактике РРИ и иммунотерапии ОРИ с помощью бактериальных лизатов, самым изученным из которых по праву является препарат ОМ-85 (Бронхо-ваксом, Бронхо-мунал) [10].
ОМ-85 - бактериальный лизат с многокомпонентным механизмом действия
Бактериальные лизаты - группа лекарственных препаратов, состоящих из бактериальных клеток, подвергнутых химическому или механическому лизису, содержащих микробные антигены, стимулирующие выработку специфических антител за счет муко-зального, или местного, иммунитета - части иммунной системы, ассоциированной со слизистыми оболочками. Приоритет в предположении о существовании такой системы принадлежит А.М. Безредке, ученику И.И. Мечникова.
Слизистые оболочки являются крупнейшей активированной В-клеточной системой организма, основной продукт которой - димер иммуноглобулина (Ig) А, всегда готовый к немедленной транспортировке на поверхность эпителия. Скорость продукции мукозального IgA наивысшая среди продукции других Ig. Последовательность событий при развитии муко-зального иммунитета следующая. Антиген, попадая на поверхность слизистой оболочки, поглощается эпителиальными М-клетками и транспортируется ими к мукозальным антигенпрезентирующим клеткам, в основном дендритным клеткам, затем процессируется дендритными клетками, которые мигрируют в области с высоким содержанием Т-лимфоцитов. Далее В-лимфоциты активируются мукозальными Т-лимфо-цитами или напрямую антигенпрезентирующими клетками. Происходят рециркуляция и миграция В-лимфоцитов («хоминг») как в места, где произошла первичная иммунизация антигеном, например на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и на другие слизистые оболочки (дыхательные пути). Там В-лимфоциты превращаются в IgA-продуцирующие плазматические клетки. Основную роль в переключении на синтез IgA играют транс-
формирующий фактор роста ß, а также интерлей-кины - ИЛ-10, 2, 5, 6 [11].
Целесообразность формирования механизмов иммунной солидарности слизистых оболочек состоит в том, что большое количество возбудителей респираторных инфекций проглатывается с мокротой или отделяемым носоглотки, а затем разрушается в агрессивной среде ЖКТ, содержащей соляную кислоту, пищеварительные ферменты, желчные кислоты. При этом развивается мукозальный и системный иммунный ответ, защищающий организм от респираторных патогенов. Входящие в состав бактериального лизата патогенассоциированные молекулярные структуры активируют врожденный иммунитет в результате воздействия на toll-подобные (TLR) и другие рецепторы различных иммуннокомпетентных клеток, что обеспечивает защиту не только от бактерий, но и от других патогенов. Необходимо отметить, что в отличие от многих других иммуномодуляторов действие бактериальных лизатов на иммунную систему можно рассматривать как физиологическое, поскольку бактериальные антигены и лиганды ей хорошо «знакомы» и воспроизводят естественные защитные реакции организма.
Препарат ОМ-85 включает лиофилизированные экстракты 21 штамма таких наиболее частых бактериальных возбудителей респираторных инфекций, как Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogens, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaena, Staphylococcus aureus, Mora-xella catarrhalis (см. табл. 1). Таким образом, препарат ОМ-85 имеет известный состав, детально изученные молекулярные механизмы действия (табл. 2), высокий уровень доказательств эффективности, способность воспроизводить естественный противоинфекцион-ный ответ, удовлетворяя критериям «золотого стандарта» иммуномодуляторов [12].
Стандартный профилактический курс применения предполагает прием препарата по 10 дней (с перерывом в 20 дней) в течение 3 мес. Бактериальный лизат ОМ-85 применяется также в комплексной терапии ОРИ с целью уменьшения продолжительности заболевания и снижения риска развития бактериальных осложнений, при этом длительность терапии составляет не менее 10 дней и до исчезновения симптомов [13].
Эффективность ОМ-85 для профилактики респираторных инфекций
Эффективность ОМ-85 для профилактики респираторных инфекций у детей проанализирована в мета-анализе 53 рандомизированных клинических исследований применения препарата у детей с РРИ, выполненных в период с 1984 по 2016 г. [23]. Исследования, в которые в целом включен 4851 ребенок, отличались по
Таблица 2. Механизм действия препарата ОМ-85 Table 2. The mechanism of action of the drug OM-85
Профилактика и терапия респираторных инфекций
Антигенпрезентирующие клетки Взаимодействие с Т1_132 и 4 [14]
Созревание мезентериальных дендритных клеток [15]
Высвобождение цитокинов врожденного и адаптивного иммунитета [16]
Врожденный иммунитет Высвобождение антимикробного пептида р-дефенсина-1 и рецептора компонента комплемента С^ [17]
Подавление экспрессии рецептора риновируса 1САМ в эпителии легких [18]
Продукция цитокинов, способствующих активации ЫК-клеток, моноцитов, нейтрофилов, фагоцитоза (СС1_2, СС1_3, СХС1_1, СХС1_5, СХС1_6 и СХС1_8) [15, 16]
Активация макрофагов (определение мРНК ИЛ-1 р, ИЛ-6 и фактора некроза опухолей а) [14]
Высвобождение противовирусных цитокинов (ИФН-р) [19]
Адаптивный иммунитет Индуцированная дендритными клетками активация Т-клеток [20, 21]
Выработка цитокинов, влияющих на В-лимфоциты (ИЛ-6, активирующий В-клетки фактор и ИЛ-10) [15, 21]
Выработка сывороточных 1дА, 1дМ [17, 22, 23]
Высвобождение противовирусных цитокинов ИФН-а/ИФН-у [15, 18, 24]
Мукоцилиарный клиренс Повышение частоты биения ресничек дыхательных путей и локальной продукции оксида азота [25]
Профилактика эпизодов обструктивного бронхита и обострений БА
ТМ/^2-баланс Продукция ИЛ-10 Т-регуляторными клетками ЖКТ и дыхательных путей [26]
Снижение числа CD4+ Т112-лимфоцитов и их продуктов - воспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13) в легких сенсибилизированных мышей [26]
Индукция про-ТМ/анти-Т112-цитокинов (ИФН-у и ИЛ-10) в мышиных моделях аллергии/астмы [27-29]
Образование про-ТМ- (ИЛ-10, ИФН-у) и анти-Т112 (анти-ИЛ-4, ИЛ-17, ИЛ-1 р)-цитокинов у детей с обструктивным бронхитом и астмой [19, 30-32]
Воспаление дыхательных путей Блокирует инфильтрацию эозинофилами, нейтрофилами, макрофагами и лимфоцитами в мышиной модели астмы/аллергического ринита [26, 33, 34]
Снижает метаплазию слизистой оболочки, гиперсекрецию и тканевое ремоделирование [26, 33, 34]
Иммуноглобулины Снижение уровня общего и специфических 1дЕ и IgG1 в мышиной модели астмы/аллергического ринита [19, 26-28, 34]
Примечание. ЫК-клетки - натуральные киллеры, мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота, ИФН - интерферон.
Таблица 3. Клиническая эффективность препарата ОМ-85 у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями [23] Table 3. Clinical efficacy of the OM-85 in children with recurrent respiratory infections [23]
Конечные точки Количество Число больных Средние различия в значениях изучаемых показателей (95% доверительный интервал)
исследований группа ОМ-85 контрольная группа
Частота ОРИ 44 2056 1936 -2,33 заболевания (-2,75--1,90)
Длительность антибиотикотерапии 22 1005 1002 -4,1 дня (-4,52—3,67)
Длительность ОРИ 13 581 586 -3,13 дня (-3,91—2,35)
Длительность лихорадки 15 722 716 -2,91 дня (-3,75—2,07)
Длительность кашля 12 580 581 -5,26 дня (-6,41—4,12)
Длительность бронхиальной обструкции 8 365 337 -3,37 дня (-4,52--2,22)
количеству и возрасту пациентов, дизайну, конечным точкам (частота и длительность респираторных инфекций, частота применения антибиотиков, нежелательные явления, продолжительность лихорадки, кашля, одышки, оценка показателей иммунного статуса) и длительности наблюдения. При этом 14 исследований были плацебо-контролируемыми, в остальных 39 исследованиях эффективность препарата ОМ-85 сравнивалась со стандартной терапией. Длительность наблюдения после применения препарата ОМ-85 варьировала от 3 до 6-12 мес. В табл. 3 представлены результаты данного метаанализа в отношении клинических конечных точек исследований.
Таким образом, по данным проведенного метаана-лиза, несмотря на гетерогенность исследований, в связи с чем уровень доказательности расценен как очень низкий, на фоне терапии препаратом ОМ-85 по
сравнению с контрольной группой отмечено статистически значимое (р<0,00001) сокращение частоты и длительности ОРИ, длительности лихорадки, кашля, бронхиальной обструкции, антибактериальной терапии. Это может свидетельствовать о модификации течения ОРИ под влиянием ОМ-85. Также в исследовании установлены хорошая переносимость препарата ОМ-85 и его безопасность.
Эффективность ОМ-85 для лечения респираторных инфекций
Прием бактериальных лизатов целесообразен не только на разных этапах профилактики (сезонной, экстренной, внутриочаговой и постконтактной) ОРИ, но и в комплексном лечении острой или хронической респираторной инфекции, что отражено в инструкции по медицинскому применению ОМ-85 [12]. Мнение о
Таблица 4. Результаты исследований эффективности применения препарата ОМ-85 для профилактики эпизодов обструктивного бронхита и обострений БА Table 4. The data of studies of the efficacy of using the drug OM-85 for the prevention of episodes of obstructive bronchitis and exacerbations of asthma
Страна, когорта Дизайн исследования, схема применения препарата Результаты применения
Турция, 75 детей 1-6 лет с повторными обструктивными бронхитами (>3 эпизодов в предыдущие 6 мес) [41] 12-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование: 3,5 мг или плацебо каждые 10 дней в течение 3 мес (стандартное дозирование) • Снижение частоты эпизодов бронхиальной обструкции (37,9%; р<0,001) • Уменьшение продолжительности каждого эпизода свистящего дыхания (-2 дня; р<0,001) • Снижение числа ОРИ (13=-0,805; р<0,001)
Китай, 136 детей 7 мес - 5 лет с обструктивным бронхитом, БА [32] 12-месячное рандомизированное исследование: стандартное дозирование с ИГКС, аминофиллином и антибиотиками • Снижение частоты случаев астмы (10,2 против 4,5; р=0,032) • Уменьшение продолжительности обострений астмы (4,5 дня против 2,9 дня; р=0,039) • Снижение заболеваемости обструктивным бронхитом (17,9 против 6,8; р=0,037) • Уменьшение продолжительности обструктивного бронхита (4,7 дня против 3,3 дня; р=0,042)
Китай, 62 ребенка с астмой и РРИ [17] 12-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование: ОМ-85 или плацебо + ИГКС Снижение частоты инфекций дыхательных путей (р<0,05)
Китай, младенцы с обструктивным бронхитом, которые получали кислородную поддержку, глюкокортикостероиды или бронходилататоры (43 ребенка), а также здоровые дети (группа контроля, 10 детей) [42] Проспективное 12-месячное исследование: стандартная доза ОМ-85 против аэрозоля будесонида 200 мкг в день в течение 3 мес • Уменьшение рецидивов обструктивного бронхита (>3 эпизодов), 25% против 62% (р<0,05) • Снижение частоты инфекции (р<0,05)
Китай, 45 детей с обострением астмы [30] 12-месячное исследование: ОМ-85 с ИГКС или только ИГКС • Снижение количества обращений за неотложной помощью из-за астмы (1,32 против 2,17; р<0,05) • Снижение количества экстренных посещений из-за ОРИ (1,32 против 3,78; р<0,05) • Частота ОРИ коррелировала с астмой в обеих группах • Лучшая функция легких
Китай, дети с диагнозом астмы в возрасте 5-15 лет [31] 12-месячное рандомизированное исследование в сравнении со стандартным лечением: ОМ-85 (3,5 мг для детей 5-12 лет или 7 мг для детей старше 12 лет) в течение 10 дней на 3 мес + ИГКС. Два курса, начинающиеся в 1 и 7-й мес • Снижение частоты приступов астмы (0,9 против 1,8; р=0,01) • Уменьшение продолжительности обострений (2,1 дня против 3,1 дня; р=0,03) • Уменьшение частоты ОРИ (3,1 против 7,4; р<0,01) • Уменьшение продолжительности кашля (7,8 дня против 12,5 дня; р<0,01) • Уменьшение продолжительности применения антибиотиков (4,9 против 8,7; р<0,01)
Примечание. ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды.
нецелесообразности дополнительного введения бактериального лизата в острую фазу бактериальной респираторной инфекции или при хронической колонизации слизистых оболочек патогенными бактериями не обосновано [35]. Возможно продолжение применения препарата ОМ-85, начатое в острый период, профилактическим курсом после окончания острого периода. На основании рандомизированных сравнительных исследований получены доказательства эффективности препарата ОМ-85 при ОРИ с поражением как верхних, так и нижних дыхательных путей.
В исследовании D. Gomez Barreto и соавт. (1998 г.) оценивались эффективность OM-85 в лечении подо-строго (длительностью 30-90 сут) синусита и в последующем предупреждение ОРИ в течение 6 мес у 56 детей в возрасте от 1,5 до 9 лет. Пациенты получали одну капсулу OM-85 - 3,5 мг бактериальных лизатов (n=26) или плацебо (n=30) ежедневно в течение 10 дней. Кроме того, 2 группы принимали амоксициллин/клаву-ланат по 40/10 мг/кг в сутки в течение 21 дня. В следующие 2 мес пациенты принимали одну капсулу OM-85 или плацебо по 10 дней. ОМ-85 существенно сокращал период до наступления улучшения клинического состояния больных (5,56±4,98 сут против 10±8,49 сут) и ускорял их выздоровление (15,38±8,91 сут против 20,28±7,17 сут). На 3-й день терапии у пациентов ос-
новной группы выраженность симптомов синусита была в 1,5 раза меньше, чем в группе плацебо. Во время 6-месячного наблюдения у пациентов, получавших ОМ-85, было меньше ОРИ (1,56±0,3 эпизода против 2,22±0,43 эпизода в пересчете на 1 больного) [36].
В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании Б. Zagar и соавт. (1988 г.) изучали эффективность ОМ-85 в лечении обострения хронического риносинусита у 45 детей 4-12 лет на основании динамики купирования кашля, ринореи и нарушения носового дыхания; назначения и продолжительности антибиотикотерапии, муколитиков и проти-вокашлевых препаратов; а также количества и длительности эпизодов ОРИ во время 6-месячного наблюдения. У пациентов, принимавших ОМ-85, не только ускорялась регрессия текущих клинических проявлений риносинусита, но и снижались частота и продолжительность других инфекционных эпизодов, а также количество и продолжительность сопутствующего лечения по сравнению с группой плацебо [37].
Возможность терапевтического применения ОМ-85 оценивали у 124 китайских детей первых 2 лет жизни с острым бронхиолитом, которых случайным образом распределяли в 2 группы: 62 ребенка получали стандартное лечение, в то время как 62 пациента кроме этого принимали ОМ-85. Терапевтический эффект
сравнивали через 14 дней. ОМ-85 существенно увеличивал общую клиническую эффективность стандартного лечения, снижал долю пациентов без клинического улучшения более чем в 3 раза (с 16,1 до 4,8%), сокращал период выздоровления с 8,3±1,4 до 5,6±1,2 сут [38].
Свидетельства эффективности и безопасности препарата ОМ-85 в отношении ОРИ и РРИ получены в ходе открытого клинического исследования IV фазы, выполненного A. Berber и B. Del-Rio-Navarro в Мексике еще в 1996 г. В исследовании приняли участие 587 детей в возрасте до 12 лет, у которых при поступлении была ОРИ, наиболее часто тонзиллофарингит, острый бронхит и РРИ в анамнезе. Пациенты получали препарат 10 дней в месяц в течение 3 мес подряд. Во время острой фазы заболевания пациенты также получали антибиотикотерапию. Сравнение течения ОРИ, присутствовавшей при поступлении под наблюдение, на фоне данной терапии с предыдущими РРИ показало уменьшение времени улучшения состояния с 6,77±4,42 до 3,76±2,18 дня, также сократилось время наступления излечения - с 11,86±8,41 до 7,36±4,93 дня. За 3 мес терапии число инфекций уменьшилось с 1,79±0,96 за 1 мес до лечения до 0,24±0,46 на 3-й месяц лечения; снизилась продолжительность пропусков посещения занятий с 3,17±3,07 до 0,16±0,63 дня, уменьшилась частота назначения антибиотиков с 1,71±1,06 до 0,16±0,51 дня. У пациентов, которые перенесли РРИ в период исследования, время до наступления улучшения уменьшилось с 5,46±3,28 дня до лечения до 2,79±1,36 дня после лечения, а время до наступления излечения уменьшилось с 8,71±3,96 до 4,54±2,26 дня. Все полученные в данном исследовании различия имели статистическую значимость (р<0,001). Неблагоприятные события включали астению и адинамию у 3 пациентов, диарею - у 3, сыпь - у 2, лихорадку - у 2, обострение симптомов - у 2, лимфаденит - у 1 и грип-поподобный синдром - у 1 пациента. Авторами делается обоснованный вывод об эффективности и безопасности препарата для лечения ОРИ и профилактики РРИ [39]. Недавнее отечественное рандомизированное исследование эффективности применения препарата ОМ-85 при ОРИ у взрослых пациентов показало статистически значимое более быстрое уменьшение выраженности симптомов заболевания у больных, получавших бактериальный лизат, по сравнению с группой сравнения, включавшей пациентов, находившихся на стандартной терапии [40].
Эффективность ОМ-85 для профилактики эпизодов обструктивного бронхита и обострений БА
В основе патогенеза хронического воспаления при астме лежит поляризация Т-хелперов (Th) в сторону клеток 2-го типа (Th2), которые продуцируют провос-палительные цитокины, стимулирующие клетки-эффекторы аллергии. Из данных, представленных в табл. 2, полученных на основании как мышиных моделей БА и аллергического ринита, так и исследований с участием пациентов, можно видеть, что ОМ-85 способен ингибировать %2-связанное воспаление за счет активации дендритных клеток кишечника и последующий перенос T-регуляторных клеток в легкое. Эта им-мунорегуляторная активность приводит к уменьшению аллергениндуцированного воспаления дыхательных путей и гиперреактивности бронхов [10]. Рецидивирующий обструктивный бронхит является нередким предиктором астмы и имеет некоторые сходные патогенетические механизмы [5]. Проведено несколько рандомизированных исследований для изучения эффективности ОМ-85 с целью профилактики эпизодов обструктивного бронхита и обострений БА (табл. 4).
Как видно из табл. 4, профилактическое применение ОМ-85, по данным нескольких небольших клинических исследований, сократило продолжительность и частоту рецидивов обструктивного бронхита и обост-
рений БА у детей, а также количество госпитализаций и обращений за неотложной медицинской помощью, связанных с астмой. Снижение частоты обострений астмы, по-видимому, можно объяснить снижением заболеваемости ОРИ в этих исследованиях. Использование бактериального лизата ОМ-85 также привело к снижению заболеваемости ОРИ и частоты применения антибиотиков.
Заключение
Представленные в статье подробные данные о механизмах действия препарата OM-85 и имеющиеся доказательства эффективности на основании рандомизированных исследований обосновывают целесообразность его использования для профилактики РРИ, лечения ОРИ, профилактики рецидивов обструктивного бронхита и обострений БА у детей. Данный бактериальный иммуномодулятор оказывает широкое действие как на адаптивный, так и на врожденный иммунитет, клеточный и гуморальный иммунитет, обладая местными и системными эффектами. Восстановление баланса Th1/Th2 может быть дополнительным важным механизмом действия ОМ-85, потенциально уменьшающим проявления атопических заболеваний. Перспективными представляются дальнейшие исследования клинической эффективности и накопления опыта использования препарата у детей с риском развития БА, повторными обструктивными бронхитами, рецидивирующими бронхитами, вирусиндуцированной БА (в качестве дополнения к базисной терапии) и ЗББ.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Брейди М. Респираторные вирусные инфекции. Инфекционные болезни. Под ред. Д.Марри. М.: Практика, 2006; с. 604-30.
[Brady M. Respiratory viral infections. Infectious disease. D.Murray ed. Moscow: Praktika, 2006; p. 604-30 (in Russian).]
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Пособие для врачей. М.: Союз педиатров России, 2002.
[Acute respiratory diseases in children: treatment and prevention. Manual for doctors. Moscow: Union of pediatricians of Russia, 2002 (in Russian).]
3. Lozano R, Naghavi M, Foreman K et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2095-128.
4. Фурман Е.Г., Мазунина Е.С., Бойцова Е.В., Овсянников Д.Ю. Затяжной бактериальный бронхит - «новая» «старая» болезнь. Педиатрия. 2017; 96 (2): 136-44. [Furman E.G., Mazunina E.S., Boitsova E.V., Ovsiannikov D.Iu. Zatiazhnoi bakteri-al'nyi bronkhit - "novaia" "staraia" bolezn'. Pediatriia. 2017; 96 (2): 136-44 (in Russian).]
5. Овсянников Д.Ю., Илларионова Т.Ю., Пушко Л.В., Кузьменко Л.Г. Часто болеющие дети: что еще кроме инфекций? Вопр. современной педиатрии. 2013; 12 (1): 74-86. [Ovsiannikov D.Iu., Illarionova T.Iu., Pushko L.V., Kuz'menko L.G. Chasto boleiushc-hie deti: chto eshche krome infektsii? Vopr. sovremennoi pediatrii. 2013; 12 (1): 74-86 (in Russian).]
6. Заплатников А.Л., Гирина А.А., Локшина Э.Э. и др. Часто болеющие дети: все ли решено? Мед. совет. 2018; 17: 206-14.
[Zaplatnikov A.L., Girina A.A., Lokshina E.E. et al. Chasto boleiushchie deti: vse li res-heno? Med. sovet. 2018; 17: 206-14 (in Russian).]
7. Feleszko W, Ruszczynski M, Zalewski BM. Non-specific immune stimulation in respiratory tract infections. Separating the wheat from the chaff. Paediatr Respir Rev 2014; 15: 200e-6.
8. Карнаушкина М.А., Струтынская АД., Овсянников Д.Ю. Недоношенность и перенесенная в раннем детстве инфекция нижних дыхательных путей как факторы риска развития хронической обструктивной бронхолегочной патологии у взрослых. Совр. технологии в медицине. 2017; 9 (1): 129-34. [Karnaushkina MA., Strutynskaia A.D., Ovsiannikov D.Iu. Nedonoshennost' i pere-nesennaia v rannem detstve infektsiia nizhnikh dykhatel'nykh putei kak faktory riska razvitiia khronicheskoi obstruktivnoi bronkholegochnoi patologii u vzros-lykh. Sovr. tekhnologii v meditsine. 2017; 9 (1): 129-34 (in Russian).]
9. Рачина С.А., Козлов Р.С., Таточенко В.К. и др. Практика лечения острых респираторных инфекций у детей в амбулаторно-поликлинических учреждениях
РФ: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования. Клин. фармакология и терапия. 2016; 2: 20-7.
[Rachina SA., Kozlov R.S., Tatochenko V.K. et al. Praktika lecheniia ostrykh respira-tornykh infektsii u detei v ambulatorno-poliklinicheskikh uchrezhdeniiakh RF: re-zul'taty mnogotsentrovogo farmakoepidemiologicheskogo issledovaniia. Klin. far-makologiia i terapiia. 2016; 2: 20-7 (in Russian).]
10. Esposito S, Soto-Martinezb ME, Feleszkoc W et al. Nonspecific immunomodulators for recurrent respiratory tract infections, wheezing and asthma in children: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2018, 18: 198-208.
11. Хаитов М.Р., Ильина Н.И., Лусс Л.В., Бабахин А.А. Мукозальный иммунитет респираторного тракта и его роль при профессиональных патологиях. Медицина экстремальных ситуаций. 2017; 61 (3): 8-24.
[Khaitov M.R., Il'ina N.I., Luss L.V., Babakhin A.A. Mukozal'nyi immunitet respirator-nogo trakta i ego rol' pri professional'nykh patologiiakh. Meditsina ekstremal'nykh situatsii. 2017; 61 (3): 8-24 (in Russian).]
12. Калюжин ОВ. ОМ-85 в профилактике/лечении респираторных инфекций и обострений хронических заболеваний легких: критерии выбора, механизмы и доказательства. Лечащий врач. 2018; 3:77-82.
[Kaliuzhin OV. OM-85 v profilaktike/lechenii respiratornykh infektsii i obostrenii khronicheskikh zabolevanii legkikh: kriterii vybora, mekhanizmy i dokazatel'stva. Lechashchii vrach. 2018; 3:77-82 (in Russian).]
13. Дронов ИА., Денисова А.Р. Бактериальный лизат ОМ-85: вопросы эффективности у детей и потенциальная роль в сдерживании роста антимикробной резистентности. Вопр. практической педиатрии. 2019; 14 (1): 76-83.
[Dronov IA., Denisova A.R. Bakterial'nyi lizat OM-85: voprosy effektivnosti u detei i potentsial'naia rol' v sderzhivanii rosta antimikrobnoi rezistentnosti. Vopr. praktic-heskoi pediatrii. 2019; 14 (1): 76-83 (in Russian).]
14. Luan H, Zhang Q, Wang L et al. OM85-BV induced the productions of IL-1beta, IL-6, and TNF-alpha via TLR4- and TLR2-mediated ERK1/2/NF-kB pathway in RAW264.7 cells. J Interferon Cytokine Res 2014; 34: 526e-36.
15. Parola C, Salogni L, Vaira X et al. Selective activation of human dendritic cells by OM-85 through a NF-kB and MAPK dependent pathway. PLoS One 2013; 8: e82867.
16. Manolova V, Flace A, Jeandet P et al. Biomarkers induced by the immunomodulatory bacterial extract OM-85: unique roles for Peyer's patches and intestinal epithelial cells. J Clin Cell Immunol 2017; 8: 494.
17. Liao JY, Zhang T. Influence of OM-85 BV on hBD-1 and immunoglobulin in children with asthma and recurrent respiratory tract infection. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2014; 16: 508-12.
18. Roth M, Pasquali C, Stolz D, Tamm M. Broncho Vaxom (OM-85) modulates rhinovi-rus docking proteins on human airway epithelial cells via Erk1/2 mitogen activated protein kinase and cAMP. PLoS One 2017; 12: e0188010.
19. Dang AT, Pasquali C, Ludigs K, Guarda G. OM-85 is an immunomodulator of interferon-b production and inflammasome activity. Sci Rep 2017; 7: 43844.
20. Zelle-Rieser C, Ramoner R, Bartsch G, Thurnher M. A clinically approved oral vaccine against pneumotropic bacteria induces the terminal maturation of CD83® immunostimulatory dendritic cells. Immunol Lett 2001; 76: 63-7.
21. Roth M, Block LH. Distinct effects of Broncho-Vaxom (OM-85 BV) on gp130 binding cytokines. Thorax 2000; 55: 678-84.
22. Pasquali C, Salami O, Taneja M et al. Enhanced mucosal antibody production and protection against respiratory infections following an orally administered bacterial extract. Front Med 2014; 1: 41.
23. Yin J, Xu B, Zeng X, Shen K. Broncho-Vaxom in pediatric recurrent respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol 2018, 54: 98-209.
24. Byl B, Libin M, Ge'rard M et al. Bacterial extract OM85-BV induces interleukin-12-dependent IFN-gamma production by human CD4® T cells. J Interfer Cytok Res 1998; 18: 817-21.
25. Triantafillou V, Workman AD, Patel NN et al. Broncho-Vaxom (OM-85 BV) soluble components stimulate sinonasal innate immunity. Int Forum Allergy Rhinol 2018; 00: 1-8.
26. Navarro S, Cossalter G, Chiavaroli C et al. The oral administration of bacterial extracts prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways. Mu-cosal Immunol 2011; 4: 53-65.
27. Huber M, Mossmann H, Bessler WG. Th1-orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85-BV. Eur J Med Res 2005; 10: 209-17.
28. Han L, Zheng CP, Sun YQ et al. A bacterial extract of OM-85 Broncho-Vaxom prevents allergic rhinitis in mice. Am J Rhinol Allergy 2014; 28: 110-6.
29. Rodrigues A, Gualdi LP, de Souza RG et al. Bacterial extract (OM-85) with human-equivalent doses does not inhibit the development of asthma in a murine model. Allergol Immunopathol 2016; 44: 504-11.
30. Chen ZG, Ji JZ, Li M et al. Effect and analysis of clinical efficacy of immunomodulator on serum levels of IL-4 and IFN-gamma in asthmatic children. J Sun Yat-sen Univ Med Sci 2009; 30: 100-3.
31. Lu Y, Li Y, Xu L et al. Bacterial lysate increases the percentage of natural killer T cells in peripheral blood and alleviates asthma in children. Pharmacology 2015; 95: 139-44.
32. Han RF, Li HY, Wang JW, Cong XJ. Study on clinical effect and immunologic mechanism of infants capillary bronchitis secondary bronchial asthma treated with bacterial lysates Broncho-Vaxom. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016; 20: 2151-5.
33. Strickland DH, Judd S, Thomas JA et al. Boosting airway T-regulatory cells by gastrointestinal stimulation as a strategy for asthma control. Mucosal Immunol 2011; 4: 43-52.
34. Zhong H, Wei J, Yao Y et al. A bacterial extract of OM-85 Broncho-Vaxom suppresses ovalbumin-induced airway inflammation and remodeling in a mouse chronic allergic asthma model. Int J Clin Exp Pathol 2017; 10: 1149-57.
35. Калюжин О.В. Топические бактериальные лизаты в профилактике и лечении респираторных инфекций. Практическая медицина. 2016; 2 (94): 69-74. [Kaliuzhin O.V. Topicheskie bakterial'nye lizaty v profilaktike i lechenii respirator-nykh infektsii. Prakticheskaia meditsina. 2016; 2 (94): 69-74 (in Russian).]
36. Gomez Barreto D, De la Torre C, Alvarez A et al. Safety and efficacy of OM-85-BV plus amoxicillin/clavulanate in the treatment of subacute sinusitis and the prevention of recurrent infections in children. Allergol Immunopathol 1998; 26: 17-22.
37. Zagar S, Lofler-Badzek D. Broncho-Vaxom in children with rhinosinusitis: a double-blind clinical trial. J Otorhinolaryngol Relat Spec 1988; 50 (6): 397-404.
38. Liu YW, Dong SH, Zhan GY et al. Analysis of the effect of bacterial lysate and the immunologic mechanism in treating infant bronchiolitis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21 (14): 3332-6.
39. Berber AC, Del-Rio-Navarro BE. Use of Broncho-Vaxom in private practice: phase IV trial in 587 children. Clin Ther 1996; 18 (6): 1068-79.
40. Рябова М.А., Галкина О.В., Пестакова Л.В., Пособило Е.Е. К вопросу о консервативном лечении острых воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum.). 2016; 3: 51-4 (in Russian).]
[Ryabova M.A., Galkina O.V., Pestakova L.V., Posobilo E.E. The question of treatment of acute diseases of the upper respiratory tract. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2016; 3: 51-4.
41. Razi CH, Harmancх K, Abaci A et al. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 763-9.
42. Chen ZG, Ji JZ, Li M et al. Immunoregulants improves the prognosis of infants with wheezing. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2007; 27: 1612-3.
Информация об авторе / Information about the author
Овсянников Дмитрий Юрьевич - д-р мед. наук, зав. каф. педиатрии Dmitrii Iu. Ovsyannikov - D. Sci. (Med.), People's Friendship University of Russia.
Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: mdovsyannikov@yahoo.com; E-mail: mdovsyannikov@yahoo.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3452-8666 ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3452-8666
Статья поступила в редакцию / The article received: 02.09.2019 Статья принята к печати / The article approved for publication: 01.10.2019
