CC BY
138Азоксимера бромид - безопасный и эффективный препарат при лечении острых респираторных инфекций верхних дыхательных путей у детей: обзор результатов двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований II и III фазы
С.М.Харит*1, А.Н.Галустян23
1ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» ФМБА России. 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 9;
2ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. 194100, Россия, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2;
3ООО «Медицинские технологии». 191014, Россия, Санкт-Петербург, ул. Восстания, д. 8а Hkharit-s@mail.ru
цель проведенных исследований II и III фазы - оценка безопасности и эффективности сублингвального применения препарата Полиоксидоний®, таблетки 12 мг (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия), в составе комплексной терапии при лечении острых респираторных инфекций (ОРИ) верхних дыхательных путей у детей в возрасте от 3 до 14 лет.
пациенты и методы. В исследованиях приняли участие в общей сложности 228 пациентов обоего пола в возрасте от 3 до 14 лет c диагнозом «ОРИ верхних дыхательных путей» или «грипп», установленным на основе клинических и лабораторных данных. В обоих исследованиях пациентам основной и контрольной групп назначался Полиоксидоний®/плацебо, таблетки 12 мг, по схеме: сублингвально за 20 мин до еды в дозе 6 мг (дети от 3 до 9 лет) и по 12 мг (дети от 10 до 14 лет) 2 раза в день, ежедневно, в течение 7 дней.
результаты. Полученные в ходе двух клинических исследований данные показали, что при применении Полиоксидония в составе комплексной терапии ОРИ значительно сокращается срок нормализации температуры тела по сравнению с приемом плацебо. Полиоксидоний® способствует нормализации показателей Т-клеточного звена (CD3+, CD4+, CD8+) и фагоцитарной активности нейтрофилов. Профиль безопасности препарата Полиоксидоний® не изменился и остается благоприятным.
заключение. Высокая эффективность препарата, доказанная клинически, и безопасность применения в детской популяции позволяют рекомендовать включение Полиоксидония в комплекс лечения ОРИ и гриппа у детей с 3-летнего возраста. ключевые слова: острые респираторные инфекции, часто болеющие дети, иммуномодулятор, Полиоксидоний.
для цитирования: Харит С.М., Галустян А.Н. Азоксимера бромид - безопасный и эффективный препарат при лечении острых респираторных инфекций верхних дыхательных путей у детей: обзор результатов двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований II и III фазы. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 2: 55-61.
Azoximer bromide is a safe and effective preparation for the treatment of acute respiratory infections of the upper respiratory tract in children: an overview of the results of double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trials of Phase II and III
S.M.Kharit*1, A.N.Galustyan2'3
1Research Institute of Childhood Infections. 197022, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Professora Popova, d. 9; 2Saint Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 194100, Russian Federation, Saint Petersburg, Litovskaja ul., d. 2;
3Medical Technologies. 191014, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Vosstaniya, d. 8a *kharit-s@mail.ru
objective. The aim of these studies was to evaluate the safety and efficacy of the sublingual administration of Polyoxidonium®, tablets, 12 mg (NPO Pet-rovax Pharm LLC, Russia) as part of a comprehensive therapy for the treatment of acute respiratory infections (ARIs) in upper airways in children age 3-14 years old.
Patients and methods. Studies included 228 patients of both sexes aged 3 to 14 years, suffering from ARI of the upper respiratory tract or influenza. In both studies, the patients of the main and control groups took Polyoxidonium®/placebo, tablets, 12 mg according to the scheme: sublingually 20 minutes prior to meal at a dose of 6 mg (children 3-9 years old) and 12 mg (children 10-14 years old), twice a day, daily, for 7 days.
Results. The period of normalization of body temperature is considerably shortened after treatment Polyoxidonium® with compared placebo. Polyoxidonium® promotes normalization of T-cell indices (CD3+, CD4+, CD8+) and phagocytic activity (neutrophils, monocytes). The safety profile of Polyoxidonium® has not changed and remains favorable.
conclusion. High clinical efficacy of Polyoxidonium® therapy and safety of use allow recommending the inclusion of Polyoxidonium® in the ARI and influenza treatment in children from the age of 3 years.
Key words: acute respiratory infections, children with recurrent respiratory infections, immunomodulator, Polyoxidonium.
For citation: Kharit S.M., Galustyan A.N. Azoximer bromide is a safe and effective preparation for the treatment of acute respiratory infections of the upper respiratory tract in children: an overview of the results of double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trials of Phase II and III. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 2: 55-61.
Введение
Проблема острых респираторных инфекций (ОРИ) в педиатрической практике остается одной из наиболее актуальных, поскольку в структуре общей заболеваемости детей на долю респираторных заболеваний приходится наибольшее количество случаев [1—3]. Как следует из государственного доклада «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году», в структуре заболеваемости ОРИ преобладают дети до 17 лет (72,52% от числа заболевших). Показатель заболеваемости у детей до 6 лет был более чем в 5 раз выше показателя для населения в целом, максимальная заболеваемость наблюдалась в младших возрастных группах: у детей 1-2 лет -120 694,54 случая на 100 тыс. детей (в 2015 г. -117 016,5), у детей 3-6 лет - 117 761,08 случая на 100 тыс. (в 2015 г. - 113 734,9) [1].
ОРИ представляют собой группу заболеваний со сходными эпидемиологическими и клиническими особенностями и крайне разнообразной этиологией (вирусной, бактериальной, смешанной). Сегодня известно более 300 возбудителей респираторных инфекций, среди которых самыми частыми являются вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, коронавирусы, эн-теровирусы, пикорнавирусы, реовирусы. На их долю приходится до 90% всех заболеваний ОРИ у детей. К наиболее распространенным возбудителям бактериальной природы относятся Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Реже другие микроорганизмы - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Staphylococcus aureus, грибы рода Candida [3-5].
Высокий уровень заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями у детей, особенно раннего возраста, обусловлен рядом факторов: высокой восприимчивостью, многообразием возбудителей, воздушно-капельным путем передачи и высоким индексом контагиозности [4-6].
С увеличением возраста ребенка частота заболеваемости ОРИ уменьшается, что связано с возрастными изменениями иммунной системы [7]. С возрастом происходит переориентация иммунного ответа с №2-типа, свойственного плодам и детям первых лет жизни, на ТЫ-ответ - тип, характерный для инфекционного процесса у взрослых, наблюдается увеличение синтеза иммуноглобулинов (Ig), в частности секреторного IgA, обеспечивающего защиту слизистых от инфекций. Иммунная система у детей полностью формируется к 12-14 годам [7-9].
В последние годы появилось значительное количество лекарственных средств, используемых в качестве иммунокорригирующих или иммуномодулирующих препаратов для профилактики и лечения ОРИ в группе часто болеющих детей. При этом максимальный профилактический эффект может быть достигнут при умелом сочетании препаратов неспецифической иммунопрофилактики и вакцинации против основных респираторных вирусных и бактериальных инфекций [9, 10].
Среди эффективных иммуномодулирующих средств, используемых в терапии и профилактике ОРИ, можно выделить азоксимера бромид (препарат Полиоксидоний®).
По данным разных источников [9-13], Полиоксидо-ний® обладает иммуномодулирующим, антиоксидант-ным, детоксицирующим, мембранопротекторным и хелатирующим фармакологическими эффектами. Им-муномодулирующая активность препарата Полиокси-доний® обусловлена воздействием на фагоцитирующие клетки, естественные киллеры и стимуляцией ан-тителообразования. Его антиоксидантные свойства связаны со способностью к перехвату в водной среде активных форм кислорода, супероксидного аниона, перекиси водорода, гидроксильного радикала, уменьшению концентрации каталитически активного двухвалентного железа, ингибированию перекисного
окисления липидов, подавлению спонтанной и индуцированной люминол- и люцегенинзависимой хеми-люминесценции. Мембранопротекторные свойства препарата обеспечивают защиту клеток от повреждающего воздействия ряда токсических веществ. Сочетание иммуномодулирующих, антиоксидантных и де-токсицирующих свойств делает препарат Полиоксидоний® одним из эффективных иммуномодулирую-щих средств с противовоспалительной активностью [8-12]. Полиоксидоний® с 1996 г. широко применяется в медицинской практике для лечения заболеваний разной этиологии с сопутствующими нарушениями иммунитета у взрослых и детей и выпускается в 3 лекарственных формах: лиофилизата для приготовления раствора для инъекций и местного применения 3 и 6 мг (разрешен для применения у детей с 6 мес), суппозиториев 6 мг (разрешены для применения у детей с 6 лет) и таблеток 12 мг (применяются только с 12 лет, что и определило цель исследования) [8].
Цели
Целью исследования II фазы являлась оценка безопасности, переносимости и эффективности препарата Полиоксидоний®, таблетки 12 мг (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия), для лечения ОРИ у детей в возрасте от 3 до 14 лет в качестве иммуномодулирую-щего и противовоспалительного средства при суб-лингвальном применении. Исследование проведено с участием ограниченного контингента детей (n=98).
Целью исследования III фазы являлось изучение эффективности и безопасности сублингвального применения в составе комплексной терапии препарата Полиоксидоний®, таблетки 12 мг, при лечении ОРИ верхних дыхательных путей у детей в возрасте от 3 до 14 лет, выполненное в более широкой популяции (n=130).
Пациенты и методы
Дизайн
Настоящие исследования представляли собой проспективные многоцентровые двойные слепые пла-цебо-контролируемые сравнительные рандомизированные параллельно-групповые в 2 группах исследования фазы II и III соответственно.
В исследовании II фазы приняли участие 2 клинических центра, в исследовании III фазы - 5 клинических центров, расположенных на территории Российской Федерации и имеющих опыт терапии ОРИ у детей. Стороны - участники исследования:
• ООО «НПО Петровакс Фарм»;
• ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пиро-гова» Минздрава России;
• ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»;
• МБУЗ «Детская городская поликлиника №4», Ростов-на-Дону;
• ООО «Клиника «"Аллергомед"», Санкт-Петербург;
• СПб ГБУЗ «Детская городская больница №22»;
• ГБУЗ Пермского края «Городская детская клиническая поликлиника №5»;
• ООО «Медицинские технологии», Санкт-Петербург. Исследования проводились в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, а также соответствующими местными нормативными требованиями и законами. Перед началом каждого исследования было получено одобрение со стороны регуля-торных органов и этических комитетов (Разрешение на проведение клинического исследования II фазы №210 от 27.05.2007, Разрешение на проведение клинического исследования III фазы №390 от 2307.2015). До проведения любых процедур законные представители детей, а также участники исследования III фазы в возрасте 10-14 лет подписали информированное согласие.
Популяция пациентов
В исследование II фазы были включены пациенты обоего пола в возрасте от 3 до 14 лет, страдающие ОРИ с явлениями острого обструктивного ларингита/ла-ринготрахеита, которые в течение последних 3 мес не принимали иммуномодулирующих препаратов. Пациенты с заболеваниями в стадии декомпенсации, которые могли повлиять на проведение исследования, не включались в исследование.
В исследовании III фазы приняли участие пациенты обоего пола в возрасте от 3 до 14 лет с установленным диагнозом «ОРИ верхних дыхательных путей» [коды по Международной классификации болезней 10-го пересмотра: J00 - острый назофарингит (насморк); J02 -острый фарингит; J03 - острый тонзиллит; J04 - острый ларингит и трахеит; J05 - острый обструктивный ларингит (круп) и эпиглоттит; J06 - острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточ-ненной локализации] или «грипп» (коды по Международной классификации болезней 10-го пересмотра: J10 - грипп, вызванный идентифицированным вирусом гриппа; J11 - грипп, вирус не идентифицирован), имевшие не менее двух симптомов интоксикации, таких как головокружение, головная боль, озноб, жар, потливость, общая слабость, ощущение разбитости, боль в мышцах и суставах, боль в глазных яблоках, гиперемия лица, бледность лица, нарушение сна, снижение аппетита, и не менее одного катарального симптома (заложенность носа, чиханье, ринорея, кашель, боль в горле).
Критерии отбора в клинические исследования II-III фазы были продуманы для обеспечения безопасности пациентов и достоверности полученных результатов.
Распределение пациентов по группам и описание исследуемой терапии
После включения в исследование II фазы пациенты были распределены случайным образом на 2 группы (основная и контрольная). Пациенты основной группы в возрасте от 3 до 9 лет получали Полиоксидо-ний® по 6 мг (1/2 таблетки), а в возрасте от 10 до 14 лет - 12 мг (1 таблетку) 2 раза в день (утром и вечером с интервалом 12 ч), ежедневно, в течение 7 дней. Пациенты контрольной группы в возрасте от 3 до 9 лет получали плацебо по 1/2 таблетки, а в возрасте от 10 до 14 лет - 1 таблетку 12 мг 2 раза в день (утром и вечером с интервалом 12 ч), ежедневно, в течение 7 дней. В клиническом исследовании III фазы распределение участников по группам терапии и приему препарата осуществлялось аналогичным образом. Пациенты основной и контрольной групп были разделены на когорты по возрасту: от 3 до 9 лет включительно (1-я когорта) и от 10 до 14 лет включительно (2-я когорта). Графическая схема проведенных исследований представлена на рисунке.
Обследование пациентов
В исследование II фазы входили клиническое наблюдение в течение 7 дней терапии с ежедневной двукратной термометрией и 2-кратное лабораторное обследование за 1-3 дня до назначения препарата и на 9-10-й день (через 2-3 дня после отмены), включавшее общий анализ крови (гемоглобин, СОЭ, лейкоциты, лейкоцитарная формула), биохимический анализ крови (ала-нинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, прямой и непрямой билирубин), общий анализ мочи, иммунологическое исследование крови (субпопуляции лимфоцитов, фагоцитарная активность нейтрофилов и моноцитов, Ig классов G, A, M), реакцию непрямой иммунофлюоресценции крови для определения IgM к респираторным вирусам. Через 6 мес после окончания курса лечения исследуемым препаратом проводился контрольный осмотр пациента.
В исследование III фазы входило клиническое наблюдение в течение 7 дней с термометрией 2 раза в день, заполнением дневника самонаблюдения и спе-
циализированных опросников во время периода терапии, а также лабораторное обследование за один день до начала терапии и на следующий день после ее окончания, включавшее клинический (СОЭ, гематокрит, гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, показатели свертываемости) и биохимический (аланинаминотрансфераза, аспартат-аминотрансфераза, g-глутамилтрансфераза, глюкоза, креатинин, общий билирубин, общий белок, мочевая кислота, общий холестерин, триглицериды) анализы крови, иммунограмму (общее количество лейкоцитов, содержание лимфоцитов, гранулоцитов, моноцитов; IgG, IgA, IgM), общий анализ мочи.
Критерии оценки безопасности и эффективности
В исследовании II фазы эффективность применения препарата Полиоксидоний® определялась на основании полученных данных динамики купирования основных клинических симптомов заболевания в основной и контрольной группах, а также результатов кли-нико-лабораторных показателей. Безопасность применения препарата Полиоксидоний® оценивали по частоте и тяжести нежелательных явлений (НЯ), лабораторным параметрам безопасности и числу исключенных из исследования пациентов вследствие НЯ.
Первичным критерием оценки эффективности применения препарата Полиоксидоний® в исследовании III фазы являлся срок нормализации температуры тела (в часах). Под нормализацией температуры понималось состояние, при котором у пациента в течение двух последовательных измерений аксиллярной температуры (утро-вечер или вечер-утро) регистрировалась температура менее 37°С. Оценка безопасности терапии производилась на основании частоты развития НЯ по данным опроса, физикального осмотра, клинически значимых отклонений от референсных и исходных значений показателей лабораторных анализов. Под НЯ понималось любое выявленное у субъекта клинического исследования неблагоприятное с медицинской точки зрения медицинское событие, возникшее после применения исследуемого препарата, которое могло и не иметь причинно-следственной связи с применением исследуемого лекарственного препарата.
Статистический анализ
Уровень статистической значимости принят равным 0,05. Для сравнения данных, распределенных по нормальному закону распределения, использовали следующие критерии: двухвыборочный критерий Стьюдента, дисперсионный анализ. Для сравнения данных, распределенных по закону, отличному от нормального, использовали следующие критерии: Манна-Уитни, Вил-коксона, Фридмана. Для количественных данных выполнена проверка нормальности данных с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для описания количественных переменных использовались следующие характеристики: среднее значение, стандартное отклонение, 95% доверительный интервал, коэффициент вариации. Обработка категориальных данных проводилась с использованием таблиц частот, точного теста Фишера, критерия равенства частот, критерия с2 Пирсона. Для описания категориальных данных использовали про-
центы или доли. Для множественных сравнений применена поправка Беньямини-Йекутили. Выбор метода статистического анализа определялся типом исходных данных, видом распределения.
Результаты
В клиническом исследовании II фазы были первоначально обследованы 100 пациентов с клиническими признаками ОРИ в форме ларингита/ларинготра-хеита, из которых только 98 пациентов были включены в исследование; 2 ребенка выбыли из исследования на этапе скрининга. В исследование III фазы были включены согласно протоколу 130 пациентов с диагнозом: ОРИ верхних дыхательных путей или грипп легкой, среднетяжелой и тяжелой формы. Все пациенты были рандомизированы, допущены к приему исследуемого препарата и завершили исследование по протоколу; пациентов, досрочно выбывших из исследования, не было.
Исходные демографические характеристики больных (возраст, пол), принявших участие в исследованиях II и III фазы, представлены в табл. 1. В исследовании II фазы дети основной и контрольной групп были сопоставимы по полу и возрасту. В основной группе 28 детей были в возрасте от 3 до 9 лет и 24 ребенка - от 10 до 14 лет (23 девочки и 29 мальчиков), в контрольной группе - 24 и 22 ребенка соответственно (21 девочка и 25 мальчиков). В исследовании III фазы популяция пациентов в возрасте от 3 до 9 лет практически в 2 раза превышала старшую популяцию детей (83 ребенка против 47). В основную группу вошли 42 ребенка в возрасте 3-9 лет и 23 ребенка 10-14 лет (2 2 девочки и 43 мальчика), в контрольную группу - 41 и 24 ребенка соответственно (30 девочек и 35 мальчиков).
Оценка эффективности исследуемой терапии в клиническом исследовании II фазы проводилась в общей популяции пациентов (98 детей в возрасте от 3 до 14 лет), завершивших исследование по протоколу.
В исследовании III фазы в анализ по эффективности были включены пациенты, завершившие исследование согласно протоколу, им был проведен весь спектр запланированных процедур. Исключены 23 пациента, имевшие в ходе исследования значимые отклонения от протокола, которые могли повлиять на оценку параметров эффективности (например, прием жаропонижающих средств при аксиллярной температуре тела менее 38°С или 38°С и выше в течение менее 1 ч; некомплаентность при приеме исследуемого препарата; ненадлежащее заполнение дневника самонаблюдения законным представителем пациента и др.). Совокупность пациентов, включенных в анализ эффективности, составила 107 (52 в группе терапии препаратом Полиоксидоний® и 55 - в группе плацебо). Кроме того, анализ эффективности был проведен в когортах пациентов. В 1-ю когорту вошли дети в возрасте от 3 до 9 лет включительно: 63 пациента (30 в группе терапии препаратом Полиоксидоний® и 33 - в группе плацебо). Во 2-ю когорту вошли дети в возрасте от 10 до 14 лет включительно (44 пациента, по 22 в каждой из групп исследуемой терапии).
В качестве первичного критерия оценки эффективности в исследовании III фазы был принят срок норма-
таблица 1. исходные демографические характеристики пациентов, включенных в исследование II и III фазы
показатель II фаза III фаза
полиоксидоний® плацебо полиоксидоний® плацебо
Возраст, лет 3-9 10-14 28 (53,8%) 24 (46,2%) 24 (52,2%) 22 (47,8%) 42 (64,6%) 23 (35,4%) 41 (63,1%) 24 (36,9%)
Пол мужской женский 29 (55,8%) 23 (44,2%) 25 (54,3%) 21 (45,7%) 43 (66,2%) 22 (33,8%) )) %% 00 сч со со LO о 33
таблица 2. оценка срока нормализации температуры тела у пациентов в исследовании III фазы
популяция пациентов группа терапии Срок нормализации температуры, ч (М±о) Р
Общая популяция (п=107) Полиоксидоний® (п=52) 80,13±20,75 0,00004*
Плацебо (п=55) 100,99±24,91
Дети 3-9 лет (п=63) Полиоксидоний® (п=30) 81,21 ±21,81 0,00035**
Плацебо (п=33) 102,81±23,49
Дети 10-14 лет (п=44) Полиоксидоний® (п=22) 78,66±19,62 0,026*
Плацебо (п=22) 98,27±27,25
*Использовался и-критерий Манна-Уитни; "использовался ^критерий Стьюдента. примечание. Здесь и далее в табл. 4: М - среднее значение, о - стандартное отклонение.
таблица 3. доля пациентов (%), у которых зафиксирована нормализация температуры тела к 3-му дню исследования в исследовании III фазы
популяция пациентов группа терапии число (доля) пациентов Р
Общая популяция (п=107) Полиоксидоний® (п=52) 11 (21,2%) 0,002*
Плацебо (п=55) 1 (1,8%)
Дети 3-9 лет (п=63) Полиоксидоний® (п=30) 6 (20%) 0,047*
Плацебо (п=33) 1 (3%)
Дети 10-14 лет(п=44) Полиоксидоний® (п=22) 5 (22,7%) 0,049*
Плацебо (п=22) 0 (0%)
*Использовался точный критерий Фишера.
лизации температуры тела (в часах). Нормализация температуры тела достигалась в группе препарата Полиок-сидоний® значительно быстрее, чем в группе плацебо. Сроки нормализации температуры тела составили в среднем 80,13 ч в группе терапии препаратом Полиок-сидоний® и 100,99 ч в группе плацебо (£=0,00004). В 1-й когорте сроки нормализации температуры тела составляли в среднем 81,21 и 102,81 ч (£=0,00035), во 2-й когорте - 78,66 и 98,27 ч (£=0,026); табл. 2.
При этом в группе терапии препаратом Полиокси-доний® доля пациентов, у которых зафиксирована нормализация температуры тела к 3-му дню исследования, значимо превышала долю пациентов в группе плацебо при анализе данных общей популяции пациентов (21,2 и 1,8%, £=0,002), а также в 1-й когорте (20,0 и 3,0%, £=0,047) и во 2-й когорте (22,7 и 0%, £=0,049), табл. 3.
Стоит отметить, что статистически достоверная разница по продолжительности лихорадки и интоксикации была получена и в клиническом исследовании II фазы. В группе детей, принимавших Полиоксидо-ний®, продолжительность лихорадки и интоксикации составила в среднем 2,6±0,2 дня, в то время как в контрольной группе - 3,2±0,2 дня (р<0,05).
Эффективность Полиоксидония в терапии ОРИ, согласно фармакодинамической характеристике, обусловлена иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью препарата, что в определенной степени подтверждается результатами клинического исследования II фазы. В группе детей, получавших Полиоксидоний® отмечено достоверное изменение показателей Т-клеточного звена (£<0,001), фагоцитарной активности нейтрофилов. В группе плацебо-контроля достоверного изменения указанных показателей в динамике не выявлено (табл. 4). Несмотря на то что отмечались исходные различия в содержании показателей иммунного статуса у детей основной группы и группы сравнения, поскольку в группе плацебо изме-
нений по сравнению с исходным не отмечено, а в группе Полиоксидония выявлены достоверные изменения, это позволяет связать динамику показателей T-клеточного звена и фагоцитарной активности ней-трофилов не с течением инфекции, а с влиянием исследуемого препарата.
При наблюдении в течение 6 мес после окончания терапии в исследовании II фазы было отмечено сокращение в 2 раза частоты ОРИ среди детей, получавших Полиоксидоний®, по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Число детей, включенных в оценку безопасности препарата, составило 98 и 130 пациентов в исследовании II и III фазы соответственно. Все участники исследования II и III фазы получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата.
Во II фазе не зарегистрировано клинически ни одного случая НЯ. Результаты общего анализа крови, биохимии крови и общего анализа мочи не имели достоверных различий у детей, получавших терапию препаратом Полиоксидоний® в сравнении с плацебо, что подтверждает безопасность исследуемого препарата. Наблюдение за детьми в течение 6 мес после окончания терапии не выявило ни у одного ребенка, получавшего лечение препаратом Полиоксидоний®, отрицательной динамики в состоянии здоровья, что дополнительно подтверждает высокий профиль безопасности препарата.
В ходе исследования III фазы по данным физикаль-ного осмотра пациентов и оценки жизненно важных функций также не выявлено клинически значимых отклонений. В ходе исследования III фазы зарегистрированы НЯ у 4 пациентов: одно в группе плацебо - острый катаральный отит справа легкой степени тяжести и 3 НЯ в группе терапии препаратом Полиоксидо-ний® - острый энтерит умеренной степени тяжести, острый гастроэнтерит умеренной степени тяжести и гастроэнтерит неуточненной этиологии легкой сте-
таблица 4. динамика показателей иммунного статуса у детей при острой респираторной вирусной инфекции со стенозирующим ларинготрахеобронхитом в исследовании II фазы
полиоксидоний® (n=52) плацебо (n=46)
показатели иммунного статуса обследование в 0-й день (М±о) обследование на 10-й день (М±о) обследование в 0-й день (М±о) обследование на 10-й день (М±о)
СD3+, % 57,6±1,6 70,6±2,0* 72,3±3,3 74,5±2,6
СD4+, % 32±1,2 36,9±1,2* 40±5,4 44±3
СD8+, % 29,1±0,9 33,6±1,1* 33,5±3 31,7±1,6
СD4+/СD8+ 1,2±0,02 1,1±0,06 1,3±0,2 1,4±0,1
СD16+/СD56+ 11,6±0,4 12,4±2 11,7±1,8 14±1,9
СD19+, % 11,9±0,6 11,7±0,7 8,8±1,4 7,8±1,0
Нейтрофилы без сыворотки, % 59±0,8 63,8±1,3** 18,5±2,5 20±0,3
Нейтрофилы с сывороткой, % 84,9±2,1 81,4±4,6 86,5±1,1 88,3±3,1
Моноциты без сыворотки, % 54,2±6,2 51,1 ±11 25,2±3,5 26±4,1
Моноциты с сывороткой, % 73,3±2,7 72,6±4,5 72,3±3,4 72,3±3,2
IgG, мг/дл 833±46,0 773±57,7 831±124,4 935,5±128,7
1дА, мг/дл 94,3±35,3 88,2±12,6 95,1±17,1 106,2±21,2
1дМ, мг/дл 106,2±6,7 103,5±27,3 111,1 ±27,2 124±12,9
*p<0,001, **p<0,05.
таблица 5. Сводная таблица частоты ня после приема каждого из препаратов в исследовании III фазы (n=130)
ня полиоксидоний® (n=65) плацебо (n=65) р*
абс. % абс. %
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
Острый энтерит 1 1,54 0 0 1,00
Инфекции и инвазии
Острый гастроэнтерит, гастроэнтерит неуточненной этиологии 2 3,08 0 0 0,496
Острый катаральный отит справа 0 0 1 1,54 1,00
*Использовался точный критерий Фишера.
пени тяжести. Во всех случаях была назначена соответствующая терапия, все зарегистрированные НЯ завершились до момента окончания участия пациентов в исследовании. Для всех зарегистрированных НЯ связь с исследуемым препаратом была определена как сомнительная.
Не было выявлено достоверных различий (р>0,05) по частоте НЯ у пациентов, принимавших исследуемый препарат (Полиоксидоний®) и препарат сравнения (плацебо); табл. 5.
Полученные данные свидетельствуют о сопоставимом профиле безопасности препарата Полиоксидо-ний®, таблетки 12 мг, по сравнению с плацебо при применении в составе комплексной терапии у детей в возрасте от 3 до 14 лет с ОРИ верхних дыхательных путей.
обсуждение
Анализ полученных результатов двух многоцентровых клинических исследований II и III фазы по изучению безопасности и эффективности применения препарата Полиоксидоний® в составе комплексной терапии ОРИ верхних дыхательных путей у 230 детей в возрасте от 3 до 14 лет показал, что при применении Полиоксидония в составе комплексной терапии ОРИ сокращается срок нормализации температуры тела по сравнению с приемом плацебо. Число пациентов, у которых зарегистрирована нормализация температуры к 3-му дню исследования, значительно превышает таковое в группе плацебо.
Полиоксидоний® способствует нормализации показателей Т-клеточного звена ^D3+, СD4+, СD8+) и фагоцитарной активности нейтрофилов. Клинические и лабораторные данные позволяют подтвердить имму-номодулирующий и противовоспалительный эффект препарата Полиоксидоний®.
По данным II и III фаз исследования клинически и лабораторно подтверждена безопасность препарата Полиоксидоний®.
Клиническая эффективность и безопасность препарата, наличие иммуномодулирующей и противовоспалительной активности позволяют рекомендовать включение Полиоксидония в комплекс лечения ОРИ у детей с 3-летнего возраста при различных клинических формах ОРИ.
заключение
На основании данных, полученных в сравнительных клинических исследованиях II и III фазы по изучению безопасности и эффективности сублинг-вального применения препарата Полиоксидоний®, таблетки 12 мг, в составе комплексной терапии при лечении ОРИ верхних дыхательных путей у детей в возрасте от 3 до 14 лет, были сформулированы следующие выводы:
1. Включение препарата Полиоксидоний® в комплексную терапию ОРИ и гриппа у детей способствует нормализации температуры тела в более короткие сроки и позволяет добиться положительной динамики в лечении ОРИ и гриппа также в более сжатые сроки.
2. Лекарственная форма препарата Полиоксидоний® (таблетки 12 мг для сублингвального и перорального применения) является удобной для применения у детей начиная с 3 лет.
3. Полиоксидоний®, принимаемый в дозах 12 мг/сут (дети 3-9 лет) и 24 мг/сут (дети 10-14 лет) в течение 7 дней, эффективен для профилактики ОРИ у часто болеющих детей, так как через 6 мес после окончания терапии у детей в группе Полиоксидония в сравнении с группой плацебо отмечалось уменьшение частоты ОРИ в 2 раза.
4. Клиническая эффективность и безопасность препарата позволяют рекомендовать включение Полиоксидо-ния в комплекс лечения ОРИ и гриппа у детей с 3-летнего возраста по схеме: детям от 3 до 9 лет - по 6 мг (1/2 таблетки) и детям от 10 до 14 лет - по 12 мг (1 таблетка) 2 раза в день сублингвально в течение 7 дней.
Конфликт интересов. СМХарит участвовала в клинических исследованиях вакцин семейства Гриппол.
АНГалустян участвовала в клиническом исследовании
препарата Полиоксидоний®.
Литература/References
1. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2017. / O sostoianii sanitamo-epidemiologicheskogo blagopoluchiia naseleniia v Rossiiskoi Fe-deratsii v 2016 godu. Gosudarstvennyi doklad. M.: Federal'naia sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebitelei i blagopoluchiia cheloveka, 2017. [in Russian]
2. Seto WH, Conly JM, Pessoa-Silva CL et al. Infection prevention and control measures for acute respiratory infections in healthcare settings: an update. East Mediterr Health J 2013; 19 (Suppl. 1): 39-47.
3. Романцов М.Г., Мельникова И.Ю. Часто болеющие дети: вопросы фармакотерапии (научный обзор). Terra Medica. 2014; 1: 55-69. / Romantsov M.G., Mel'ni-kova I.Iu. Chasto boleiushchie deti: voprosy farmakoterapii (nauchnyi obzor). Terra Medica. 2014; 1: 55-69. [in Russian]
4. Самсыгина Г.А. Проблема часто болеющих детей в педиатрии. Педиатрия. Журн. им. Г.Н.Сперанского. 2015; 4: 211-4. / Samsygina G.A. Problema chasto bo-leiushchikh detei v pediatrii. Pediatriia. Zhurn. im. G.N.Speranskogo. 2015; 4: 211-4. [in Russian]
5. Симованьян Э.Н., Бадальянц Э.Е., Сизякина Л.П. и др. Совершенствование программы лечения острых респираторных инфекций у детей. Педиатрическая фармакология. 2013; 10 (1): 83-90. / Simovan'ian E.N., Badal'iants E.E., Siziakina L.P. i dr. Sovershenstvovanie programmy lecheniia ostrykh respiratornykh infektsii u detei. Pediatricheskaia farmakologiia. 2013; 10 (1): 83-90. [in Russian]
6. Баранаева Е.А. Острые респираторные вирусные инфекции у детей: клинические особенности, современные возможности профилактики и лечения. Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2016; 2: 6-15. / Baranaeva E.A. Ostrye respiratornye virusnye infektsii u detei: klinicheskie osoben-nosti, sovremennye vozmozhnosti profilaktiki i lecheniia. Mezhdunarodnye ob-zory: klinicheskaia praktika i zdorov'e. 2016; 2: 6-15. [in Russian]
7. Малахов А.Б., Шаталина С.И., Дронов И.А. и др. Топические деконгестанты в комплексе терапии острых респираторных инфекций у детей (обзор
литературы). Мед. совет. 2015; 14: 26-8. / Malakhov A.B., Shatalina S.I., Dro-nov I.A. i dr. Topicheskie dekongestanty v komplekse terapii ostrykh respira-tornykh infektsii u detei (obzor literatury). Med. sovet. 2015; 14: 26-8. [in Russian]
8. Колосова Н.Г. Острые респираторные инфекции у часто болеющих детей: рациональная этиотропная терапия. РМЖ. 2014; 3: 204-7. / Kolosova N.G. Ostrye respiratornye infektsii u chasto boleiushchikh detei: ratsional'naia etiotropnaia te-rapiia. RMZh. 2014; 3: 204-7. [in Russian]
9. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кузьменко Л.В. и др. Опыт применения имму-номодулятора Полиоксидоний для лечения ОРИ у детей. Эффективная фармакотерапия. 2013; 11: 12-20. / Kharlamova F.S., Uchaikin V.F., Kuz'menko L.V. i dr. Opyt primeneniia immunomoduliatora Polioksidonii dlia lecheniia ORI u detei. Effektivnaia farmakoterapiia. 2013; 11: 12-20. [in Russian]
10. Варфоломеева М.И., Сетдикова Н.Х. Современные возможности иммуномоду-лирующей терапии в профилактике и лечении острых респираторных инфекций. Consilium Medicum. 2015; 17 (3): 63-9. / Varfolomeeva M.I., Setdikova N.Kh. Sovremennye vozmozhnosti immunomoduliruiushchei terapii v profilaktike i lechenii ostrykh respiratornykh infektsii. Consilium Medicum. 2015; 17 (3): 63-9. [in Russian]
11. Ивардава М.И. Место иммуномодуляторов в лечении острой респираторной инфекции у часто болеющих детей. Вопр. соврем. педиатрии. 2011; 10 (3): 103-7. / Ivardava M.I. Mesto immunomoduliatorov v lechenii ostroi respiratornoi infektsii u chasto boleiushchikh detei. Vopr. sovrem. pediatrii. 2011; 10 (3): 103-7. [in Russian]
12. Вавилова В.П., Перевощикова Н.К., Ризо АА. и др. Применение отечественного иммуномодулятора Полиоксидония в практике лечения детей с патологией лимфоглоточного кольца. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2005; 1 (4): 47-53. / Vavilova V.P., Perevoshchikova N.K., Rizo A.A. i dr. Primenenie otechestvennogo immunomoduliatora Polioksidoniia v praktike lecheniia detei s patologiei limfoglotochnogo kol'tsa. Allergologiia i immunologiia v pediatrii. 2005; 1 (4): 47-53. [in Russian]
13. Морозова С.В. Применение иммунокорригирующего препарата Полиоксидоний® при острой инфекционно-воспалительной патологии ЛОР-органов. РМЖ. 2010; 18 (24): 1453-6. / Morozova S.V. Primenenie immunokorrigiruiushc-hego preparata Polioksidonii® pri ostroi infektsionno-vospalitel'noi patologii LOR-organov. RMZh. 2010; 18 (24): 1453-6. [in Russian]
Сведения об авторах
Харит Сусанна михайловна - д-р мед. наук, проф., врач-педиатр, инфекционист, рук. отд. профилактики инфекционных заболеваний ФГБУ ДНКЦИБ. E-mail: kharit-s@mail.ru
галустян Анна николаевна - канд. мед. наук, доц., зав. каф. фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики ФГБОУ ВО СПбГПМУ, глав. врач ООО «Медицинские технологии». E-mail: dr.galustyan@gmail.com
