CC BY
71
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616.12-009-06:616.127-005.4]-091.8
АВТОНОМНАЯ КАРДИОНЕВРОПАТИЯ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
Э.А. Сафронова, Т. Ф. Миронова, Д.А. Учаев
ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, 454092 Челябинск
Представлены данные электронно-микроскопического исследования синусного узла у умерших больных ишемической болезнью сердца (ИБС), у которых при жизни методом ритмокардиографии высокого разрешения была диагностирована автономная кардионевропатия. Выявлены неспецифические дизморфологические изменения пейсмекерных клеток синусного узла, проявлявшиеся набуханием и разрушением митохондрий, включением кальция в митохондрии, накоплением липофусцина, что может быть проявлением энергетического дефицита в условиях хронической гипоксии при ИБС. Исходно на ритмокардиограммах у таких пациентов при жизни отмечались признаки автономной кардионевропатии, проявлявшиеся резким уменьшением амплитуды всех вегетативных волн. В соотношении спектральных мощностей преобладала неэффективная гуморально-метаболическая регуляция за счет угнетения про-тективной парасимпатической.
Кл ючевые слова: синусный узел; ритмокардиография; электронная микроскопия; вариабельность сердечного ритма; автономная кардионевропатия.
AUTONOMOUS CARDIONEUROPATHY IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE E.A. Safronova, T.F. Mironova, D.A. Uchaev
South Ural State Medical University; 454092 Chelyabinsk, Russia
This paper reports the results of an electron microscopic study of the sinoatrial node in deceased patients with CHD in whom high-resolution rhythmocardiography revealed autonomous cardioneuroptahy. Non-specific morphological changes in pacemaker cells of the sinoatrial node (swelling and disintegration of mitochondria, incorporation of calcium and accumulation of lipofuscin in mitochondria) can be regarded as manifestations of ischemic insufficiency of cardiac tissue perfusion. The rhythmocardiograms of such patients showed signs of autonomous cardioneuropathy manifest as the sharply decreased amplitude of all vegetative waves. The spectral power pattern was dominated by inefficient humoral-metabolic regulation due to suppression of protective parasympathetic regulation.
Key words: sinoatrial node; rhytmocardiography; electron microscopy; heart rate variability; autonomous cardioneuropathy.
Впервые термин «автономная кардионевропатия» (АКНП) был предложен в 1978 г. V. Ewing и соавт. [1] и вошел в историю клинической нейрокардиологии как маркер высокого риска летального исхода. Большинство исследователей связывают патогенез синдрома с автономной денервацией на синаптическом уровне взаимодействия вегетативных терминалей и клеток-эффекторов. Логично, что этот синдром у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), известной как приоритетная причина смерти, вызывает исследовательский интерес в оценке периферической вегетативной иннервации синусного узла (СУ) сердца [2, 3]. По данным И.С. Карповой и соавт. [4], значительно сниженная вариабельность сердечного ритма (ВСР) через 6—7 мес после перенесенного острого инфаркта миокарда соответствовала наиболее тяжелому клиническому состоянию больных. По данным А.Ю. Тюрина [5], АКНП, диагностированная по данным ритмокардиографического исследования (РКГ) у 8 больных с острым инфарктом миокарда, явилась предиктором летального исхода. Морфологическая электронно-микроскопическая структура СУ у пациентов, умерших от ИБС, не изучена в силу сложного получения аутопсийного материала и совмещения ритмокар-диографического исследования с гистоморфологией.
Целью работы явилось изучение морфологических особенностей СУ больных ИБС, умерших от сердечнососудистых причин, у которых при жизни при ритмокар-диографическом исследовании была зарегистрирована АКНП.
Материал и методы
Обследованы 554 больных ИБС, из них у 113 была нестабильная стенокардия, у остальных — стабильная стенокардия в сочетании с гипертонической болезнью или без нее. У всех обследуемых, помимо общеклини-
ческих и инструментальных исследований (электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ, допплер-эхокардиография), проводили ритмокардиографическое исследование высокого разрешения на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор» (Регистрационное удо -стоверение №ФС 02262005/2447.06) с временнЫм и спектральным анализом волновой структуры синусового ритма сердца. Использовали стандарты Российских рекомендаций [6]. Показатели ВСР исследовали исходно в положении больного лежа (ФП), а также в трех стимуля-ционных пробах: в пробе Вальсальвы—Бюркера с преимущественно парасимпатической стимуляцией; в пробе Ашнера, направленной на гуморально-метаболическую регуляцию (ПА); в активной ортостатической пробе, направленной на симпатическую стимуляцию (АОП). Синхронно с ритмокардиограммой (РГК) регистрировали ЭКГ в реальном времени [7]. Определяли следующие показатели: RR — среднюю величину межсистолических интервалов; SDNN — общую дисперсию волновой структуры сердечного ритма (СР); ARA — величину дыхательной аритмии; отдельно определяли средне-квадратические дисперсии (особенность программного обеспечения) гуморально-метаболических волн СР (ol), симпатических волн СР (om), парасимпатических флюк-туаций (os), а также их спектральные аналоги для определения соотношения регулирующих факторов в общем волновом спектре ВСР — VLF%, LF%, HF% [7]. Статистическую обработку материала проводили с помощью программы прикладной статистики StatPlus 2009.
По данным исследования ВСР, из общего числа больных ИБС была выделена группа лиц с АКНП (n = 41), за которой проводили проспективное наблюдение в течение 5—7 лет. Группу контроля составили 43 пациента (средний возраст 52,84±6,95 года), у которых при медицинских осмотрах не выявлено значимой соматической патологии.
Показатели ВСР у больных с нестабильной стенокардией с АКНП (п = 41; верхняя строка) в сравнении с контрольной группой (п = 43, нижняя строка)
Показатель Фоновая проба Проба Вальсаль-вы—Бюркера Проба Ашнера Активная ортостати-ческая проба
RR, с — средняя величина межсистолических интервалов 0,665±0,041 0,687±0,04 0,694±0,038 0,63±0,055
SDNN, с — стандартная дисперсия всех волн СР0,996±0,168**** 0,95±0,139**** 0,994±0,144**** 0,74±0,12***
ARA, с — величина дыхательной аритмии 0,012±0,004 0,058±0,018**** 0,011±0,004 0,058±0,019**** 0,012±0,003 0,053±0,021**** 0,009±0,003 0,038±0,013****
al, с — амплитуда очень низкочастотных волн сердечного ритма (СР) 0,01±0,007 0,094±0,037**** 0,009±0,004 0,094±0,037**** 0,01±0,005 0,084±0,038**** 0,007±0,003 0,044±0,019****
am, с — амплитуда низкочастотных симпатических волн СР 0,009±0,003 0,028±0,01**** 0,009±0,004 0,027±0,013**** 0,009±0,003 0,028±0,012**** 0,007±0,003 0,023±0,01****
as, с — амплитуда высокочастотных парасимпатических волн СР 0,004±0,002 0,025±0,01**** 0,005±0,003 0,026±0,009**** 0,005±0,003 0,025±0,009**** 0,004±0,002 0,024±0,011****
VLF% — доля очень низкочастотных волн СР 0,004±0,002 0,042±0,017**** 0,003±0,001 0,041±0,017**** 0,004±0,002 0,036±0,017**** 0,003±0,001 0,015±0,008****
LF% — доля низкочастотных симпатических волн СР 68,359±18,254 25,946±10,264**** 64,965±16,477 23,9±12,978**** 66,823±18,991 29,15±12,459**** 67,106±19,879 40,679±17,501****
HF% — доля высокочастотных парасимпатических волн СР 19,049±16,493 21,754±10,551 21,182±12,784 23,888±11,674 20,881±16,28 24,568±11,432 21,937±17,998 42,721±18,394***
ARR, % — величина максимальной реакции на стимул 12,592±6,647 52,3±17,002**** 13,853±14,097 52,212±17,867**** 12,295±15,539 46,282±15,88**** 10,958±5,143 16,601±8,092*
tAB, с -абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки — 5,223±2,767 16,601±8,547*** 8,053±3,854 15,826±7,778* -9,292±4,573 -33,083±9,818****
tr, с — абсолютное время восстановления после действия стимула — 4,492±1,332 6,608±3,082* 6,447±2,124 8,997±4,302* 17,133±9,934 13,354±6,179
RR, с — средняя величина межсистолических интервалов — 5,582±1,919 12,886±6,054** 14,881±7,245 23,657±11,302* 18,784±9,836 11,385±9,354*
Примечание. * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001; **** — p < 0,0001.
Препараты СУ были получены при аутопсии 15 трупов (5 практически здоровых людей в возрасте от 19 до 23 лет, умерших от травм, и 10 пациентов кардиологического отделения МБУЗ ГКБ N° 8 Челябинска, у которых при жизни с помощью ритмокардиографии была выявлена АКНП на фоне ИБС). Из исследования исключали препараты сердца с отсутствием ишемических повреждений, а также при атеросклеротическом поражении коронарных сосудов менее 50%. Во всех случаях образцы СУ получали не позднее 12 ч с момента наступления смерти. Гистологическая картина СУ у умерших больных ИБС с АКНП от травм существенно различалась у больных и контроля. СУ практических здоровых умерших и другие элементы проводящей системы сердца выделяли на изолированном вскрытом сердце в ходе аутопсии в соответствии с рекомендациями Г.Г. Автандилова [8]. Контрастированные образцы просматривали на электронном микроскопе Zeiss Libra 120 (Германия) с цифровой SSCCD-камерой Ultra Scan 950 (4 мегапикселя). Всего изучено 15 образцов в диапазонах электронно-оптических увеличений 1250—20 000.
Результаты и обсуждение
В таблице представлены показатели ВСР у больных с АКНП по сравнению с таковыми в контрольной группе. Обращает на себя внимание значительное увеличение во всех пробах при АКНП частоты сердечных сокращений за счет укорочения межсистолических пауз (RR). Почти в 5 раз снизился показатель общей ВСР — SDNN — за счет редукции амплитуд всех волн ВСР. Амплитуда гуморально-метаболических волн (ol) уменьшилась в 3 раза, симпатических (om) — в 6 раз и парасимпатических (os) — в 10 раз по сравнению с показателями в контроле. Регуляция пейсмекерной активности СУ пере-
ключилась на филогенетически низкий гуморально-ме-таболический уровень (VLF%), что может быть связано со снижением реагирования пейсмекерных клеток на симпато-парасимпатическое воздействие. Это также объяснялось уменьшением выраженности максимальной реакции (ДЯЯ%) во всех изучаемых стимуляцион-ных пробах, увеличением времени ее достижения и восстановления ритма после стимула (tAB и /г).
На рис. 1 представлена РКГ больного с нестабильной стенокардией с формированием АКНП: резкое снижение амплитуды волн симпато-парасимпатической регуляции, сдвиг в сторону гуморально-метаболической регуляции, почти полное отсутствие реакции на стимулы.
Из 41 больного ИБС с диагностированной при жизни АКНП за 5 лет динамического наблюдения умерли от сердечно-сосудистых причин 18, у 10 из которых уда -лось провести морфологическое исследование СУ. При светооптическом исследовании в гистологических препаратах миокарда из места типичного расположения СУ у пациента со здоровым сердцем выявлены преимущественно клетки переходного типа проводящей системы. Выявление типичных пейсмекерных клеток (типа Пур-кинье I) при аутопсии не всегда возможно, что связано с высокой индивидуальной вариативностью расположения скопления клеток-пейсмекеров. При электронно-микроскопическом исследовании в фрагментах клеток переходного типа проводящей системы были видны митохондрии с четкими контурами и сохранными криста-ми без посторонних включений. В цитоплазме клетки отсутствовали крупные вакуоли.
У больных ИБС при светооптическом исследовании была выявлена гипертрофия клеток сократительного миокарда в области СУ, проявляющаяся увеличением
ЯЯ=0,607
80ММ=0,012
АРА=0,004
о1=0,011
ат=0,003
аз=0,001
У1_Р%=94,05%
1Р%=5,0%
ИР%=0,9%
ЯЯ=0,623
ЭОМ^О.ООб
АРА=0,005
а1=0,005
ат=0,003
аз=0,001
У1_Р%=75,1%
1Р%=22,3%
ИР%=2,6%
ЯЯ=0,617
вошкою
АРА=0,004
а1=0,009
ат=0,003
аз=0,001
Уи=%=89,4%
1*0/0=9,6%
НР%=1,1%
ЯЯ=0,483
80ММ=0,012
АРА=0,004
о1=0,012
ат=0,002
аз=0,001
У1_Р%=96,0%
и=%=3,5%
НР%=0,5%
Рис. 1. РКГ (а) и спектрограммы и средние значения показателей ВСР (б) больного Н., 47 лет, с нестабильной стенокардией с формированием АкНп.
а — вертикальными стрелками обозначены начало и конец действия стимулов в пробах. Наблюдается резко выраженное уменьшение амплитуды всех волн вегетативной регуляции и почти полное отсутствие реакции на стимулы; б — обращает на себя внимание резкое снижение амплитуды симпатической (от) — до 2—3 мс и парасимпатической регуляции (оз) — до 1 мс. Наблюдается почти полное исчезновение парасимпатической спектральной характеристики (ИР%), резкое уменьшение симпатического влияния (1.Р%) и значительное возрастание филогенетически более древней гуморально-метаболической регуляции.
диаметра и интенсивности окрашивания ядер и увеличением размера клеток по сравнению с контрольным препаратом СУ. В интерстициальной ткани миокарда обнаружены умеренный диффузный отек, резко выраженные нарушения микроциркуляции в виде расширения и полнокровия сосудов, проявлений стаза. В СУ и других элементах проводящей системы (в исследованном объеме) отмечены дистрофические и некробиотиче-ские изменения клеток, проявляющиеся базофилией цитоплазмы, плазморексисом и пикнозом клеточных ядер (рис. 2, см. вклейку). Описываемые изменения типичны для хронического ишемического повреждения миокарда. При электронно-микроскопическом исследовании в клетках проводящей системы сердца (исследованы преимущественно клетки переходного типа) у больных ИБС выявлены многочисленные крупные митохондрии с очаговой деструкцией крист (набухание органелл и
разрывы мембран как проявление посмертных аутоли-тических процессов при анализе препаратов не учитывали) и формированием липидных капель.
На рис. 3 (см. вклейку) представлено электронно-микроскопическое изображение ультраструктур пейсмеке-ра СУ; отмечаются деструкция митохондрий, накопление липофусцина, интерстициальный фиброз. На рис. 4 (см. вклейку) изображен пейсмекер СУ — зарегистрировано накопление кальция, липофусцина, разрушение крист митохондрий. Рис. 5 (см. вклейку) отражает изменение ультраструктур в клетках переходного типа в зоне расположения СУ: набухание и разрушение митохондрий, кальцинаты в митохондриях, липофусцин, разрушение митохондрий с образованием липидных капель (декомпозиция).
У пациентов, имевших при жизни АКНП, после смерти при электронно-микроскопическом исследова-
нии СУ выявлены неспецифические изменения в пейс-мекерах, в частности разрушение крист митохондрий, накопление кальция, липофусцина в этих клетках как следствие энергетического дефицита в условиях хронической гипоксемии. Повреждение клеточных мембран закономерно сопровождалось выходом из митохондрий и саркоплазматического ретикулума в цитозоль большого количества ионов Са2+, в результате чего активируются Са2+-зависимые протеазы [9], которые вызывают необратимый переход фермента ксантиндегидрогеназы в форму оксидазы с участием кислорода. В условиях энергетического дефицита в клетках проводящей системы в первую очередь прекращается энергозависимый транспорт ионов Са2+ из митохондрий. Повышение концентрации Са2+ в митохондриях вызывает дегенеративные изменения в виде образования в них кальцинатов.
По данным литературы, окисление липидов и белков активными формами кислорода способствует повреждению мембраны митохондрий и самих пейсмекеров, вызывает энергетический дефицит клеток СУ Для покрытия энергетического дефицита клетка открывает ионные каналы вначале во внутренней митохондриальной, а затем и в клеточной мембране. Происходит инверсия работы ионных насосов, первоначально Н+-АТФазы митохондрий. С открытием протонных каналов ионы устремляются по градиенту концентраций из цитоплазмы в матрикс. По мере увеличения концентрации ионов в ма-триксе за счет осмоса увеличивается содержание воды, что приводит к набуханию митохондрий и других орга-нелл, а затем к разрушению органелл и клеток, жировой дистрофии. Следом за Н+-АТФазой митохондрий происходит инверсия №+, ^-АТФазы клеточных мембран. Ионы №+ по градиенту концентраций устремляются внутрь клетки, а ионы К+ выходят в межклеточное пространство. При этом с ростом внутриклеточной концентрации ионов наблюдается отек клетки — явления ги-дропической дистрофии. Как проявление этого на гистологических препаратах выявлены расширение цистерн Т-системы, вакуолизация цитоплазмы. Элементы сарко-плазматического ретикулума имели избыточно складчатые извитые мембранные каналы. По мере уменьшения величины мембранного потенциала митохондриальной и клеточной мембран изменяются транспортные потоки и дезорганизуется деятельность клеточных органелл и самой клетки, нарушается энергетический обмен внутри клетки, формируется внутриклеточная гипоксия. У больных ИБС с АКНП после смерти в клетках СУ были выявлены маргинация хроматина клеточных ядер, внутриклеточные скопления липофусцина, которые расценивались как признаки длительно существующего
внутриклеточного ацидоза. Периваскулярный фиброз и интерстициальный отек ткани СУ способствовал и формированию капиллярно-паренхиматозного блока.
На светооптическом уровне выявлены признаки необратимых повреждений пейсмеркерных клеток СУ и волокон Пуркинье проводящей системы. Резко выражен периваскулярный, перицеллюлярный отек. Выявленные на ультраструктурном уровне признаки повреждения энергетического аппарата клетки (гиперплазия и деструкция митохондрий), вероятнее всего, не имеют специфичности при ИБС, хотя и связаны с основным заболеванием. Для выяснения процесса дистрофических изменений в пейсмекерах с учетом особенностей при различных вариантах наступления смерти требуются иная технология и более детальное исследование. В частности, особое внимание следует уделить изучению метаболизма кардиомиоцитов, в том числе ферментов цикла Кребса, ультраструктурному изучению межклеточных контактов. Также значимым представляется установление признаков повреждения щелевых контактов вставочных дисков, что может представлять собой один из факторов для развития нарушений проводимости у больных ИБС.
Выявленные при светооптическом и электронно-микроскопическом исследовании проводящей системы сердца изменения не имели выраженной специфичности, однако могли являться субстратом для нарушения функции СУ как водителя ритма первого порядка и формирования АКНП.
Выводы
1. Больные ишемической болезнью сердца, у которых с помощью ритмокардиографии высокого разрешения диагностирована автономная кардионевропатия, являются угрожаемыми по летальности от сердечно-сосудистых причин.
2. Гистоморфологические изменения синусного узла у умерших больных ишемической болезнью сердца с автономная кардионевропатией имели неспецифический характер в виде разрушения крист митохондрий, накопления липофусцина и кальция, развития перива-скулярного фиброза, характерных для дистрофических субклеточных изменений при хроническом нарушении перфузии тканей сердца (в данном случае при ишемиче-ской болезни сердца).
3. Ритмокардиография как метод оценки периферической вегетативной регуляции синусного узла может быть использован для уточнения прогноза у больных ишемической болезнью сердца с автономной кардио-невропатией.
Сведения об авторах:
Южно- Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, Челябинск
Кафедра профессиональных болезней и клинической фармакологии
Сафронова Элеонора Аркадьевна — канд. мед. наук, доцент кафедры; e-mail: safronova68@rambler.ru Миронова Татьяна Феофановна — д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой. Челябинское областное патологоанатомическое бюро Учаев Даниил Анатольевич — врач-патологоанатом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ewing D.J., Boland O., Neilson J.M.M. et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia. 1991; 34: 182—5.
2. Миронова Т.Ф., Миронов В.А. Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца. Челябинск: Рекпол; 2008.
3. Миронов М.В. Особенности сегментарно-периферической регуляции синусового узла при ишемической болезни сердца: Ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. Челябинск; 2003.
4. Карпова И.С., Манак Н.А., Соловей С.П., Мацкевич С.А., Мельникова О.П. Критерии неблагоприятных нарушений ва-
риабельности сердечного ритма по данным коротких записей ЭКГ при постинфарктном кардиосклерозе. В кн.: Оганов Р.Г., Поздняков Ю.М., Бойцов А.А., Якушин С.С., Лиферов Р.А., ред. От профилактики к высоким технологиям: Материалы съезда. Рязань: Узорочье; 2011: 85—8.
5. Тюрин А. Ю. Особенности периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности синусового узла сердца у больных с острым инфарктом миокарда: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Пермь; 2005.
6. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем: Методические рекомендации / Баевский Р.М. и др. М.; 2002.
7. Mironova T., Mironov V. Clinical analysis of heart rate variability. Chelyabinsk; 2000.
8. Автандилов Г.Г. Основы патологоанатомической практики: Руководство. М.: РМАПО; 1994.
9. Медведев Ю.В., Толстой А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма. М.: ООО «Терра-Календер и Промоушн»; 2000.
REFERENCES
1. Ewing D.J., Boland O., Neilson J.M.M. et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia. 1991; 34: 182—5.
2. Mironova T.F., Mironov V.A. Heart rate variability with ischemic heart disease. Chelyabinsk: Rekpol; 2008 (in Russian).
3. Mironov M.V. Osobennosti segmentarno-perifericheskoy regulyat-sii sinusovogo uzla pri ishemicheskoy bolezni serdtsa: Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Chelyabinsk; 2003 (in Russian).
4. Karpova I.S., Manak N.A., Solovey S.P., Matskevich S.A., Mel'nikova O.P. Kriterii neblagopriyatnykh narusheniy
variabel'nosti serdechnogo ritma po dannym korotkikh zapisey EKG pri postinfarktnom kardioskleroze. In: Ot profilaktiki k vyso-kim tekhnologiyam: Materialy s»ezda / Oganov R.G., Pozdnyakov Yu.M., Boytsov S.A., Yakushin S.S., Liferov R.A., eds. Ryazan': Uzoroch'e; 2011: 85—8.
5. Tyurin A.Yu. Osobennosti perifericheskoy vegetativnoy regulyatsii peysmekernoy aktivnosti sinusovogo uzla serdtsa u bol'nykh s ostrym infarktom miokarda: Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. Perm'; 2005.
6. Analiz variabel'nosti serdechnogo ritma pri ispol'zovanii razli-chnykh elektrokardiograficheskikh sistem: metod. rekomendatsii / Baevskiy R.M. i dr. M.; 2002.
7. Mironova T., Mironov V. Clinical analysis of heart rate variability. Chelyabinsk; 2000.
8. Avtandilov G.G. Osnovy patologoanatomicheskoy praktiki: Ruko-vodstvo. M.: RMAPO; 1994.
9. Medvedev Yu.V., Tolstoy A.D. Gipoksiya i svobodnye radikaly v razvitii patologicheskikh sostoyaniy organizma. M.: OOO «Terra-Kalender i Promoushn»; 2000.
Поступила 11.12.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616.127-005.4-036.12-085.273.55.015.8]:575.174.015.3.08
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛОПИДОГРЕЛУ И ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ Р2ЯУ12 И вРШЛ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
Т.Ю. Реброва, Э. Ф. Муслимова, С.А. Афанасьев, Т.Н. Сергиенко, А.Н. Репин
ФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения РАМН, 634012 Томск
Проведено исследование связи резистентности к клопидогрелу с носительством полиморфизма H1/H2 гена P2RY12 и полиморфизма T1565C гена GpIIIa у больных хронической ишемической болезнью сердца, постоянно проживающих в Западно-Сибирском регионе РФ. Установлено, что частота встречаемости гаплотипов H1 и H2 гена P2RY12, а также аллелей 1565T и 1565C гена GpIIIa соответствует данным, показанным для европейских популяций. В результате проведенного анализа у пациентов, характеризующихся вариабельным ответом тромбоцитов на ингибирующее действие клопидогрела, различий в распределении генотипов P2RY12 и GpIIIa не выявлено. Можно заключить, что в исследуемой выборке нет ассоциации между риском резистентности к клопидогрелу и носительством полиморфных вариантов генов рецепторов тромбоцитов P2RY12 и GpIIIa.
Кл ючевые слова: резистентность к клопидогрелу; полиморфизмы генов P2RY12 и GpIIIa.
RESISTANCE TO CLOPIDOGREL IN PATIENTS WITH CHRONIC CORONARY HEART DISEASE T.Yu. Rebrova, E.F. Muslimova, S.A. Afanasiev, T.N. Sergienko, A.N. Repin
Federal State Budgetary Institution «Research Institute for Cardiology» of Siberian Branch under the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk, Russia
We studied the association between clopidogrel resistance, H1/NH2 polymorphism of the P2RY12 gene and T156C polymorphism of the GpIIIa gene in residents of Western Siberia suffering chronic CHD. It was shown that the occurrence of H1 and H2 haplotypes of the P2RY12 gene and 1565T and 1565C alleles of the GpIIIa gene was similar to that reported for European populations. Patients showing variable platelet response to the inhibitory action of clopidogrel were not significantly different in terms of P2RY12 and GpIIIa genotype distribution. To conclude, the study revealed no association between the risk of clopidogrel resistance and the presence ofpolymorphic variants ofplatelet receptor genes P2RY12 and GpIIIa.
Key words: clopidogrel resistance; P2RY12 and GpIIIa gene polhyhmorphism.
В настоящее время для профилактики тромботи-ческих осложнений больным, перенесшим внутрико-ронарные инвазивные вмешательства, на протяжении длительного времени рекомендуют антиагрегантную терапию, включающую аспирин и клопидогрел [1]. Эффективность клопидогрела в отношении уменьшения случаев инфаркта миокарда (ИМ) и общей смертности доказана в многочисленных исследованиях [5]. Тем не менее в среднем у 25% пациентов отмечается высокая реактивность тромбоцитов in vitro при оценке степени ингибирования агрегации клопидогрелом [7]. Такую ситуацию называют лабораторной резистентностью к антиагрегантному препарату [1, 5].
Одним из факторов, способных определять резистентность к клопидогрелу, может быть генетически де-
терминированная особенность рецепторов тромбоцитов. В ряде исследований показано, что различные аллельные варианты генов рецепторов к АДФ и фибриногену могут определять эффект клопидогрела и являться факторами риска развития ИМ [2, 9]. Результаты некоторых работ, однако, не подтверждают связи между полиморфизмами генов рецепторов тромбоцитов и резистентностью к клопидогрелу [10, 12]. Вполне вероятно, что влияние полиморфных вариантов некоторых генов на развитие патологии может иметь определенную вариабельность в зависимости от конкретного региона и популяции.
Таким образом, цель нашего исследования — оценить связь полиморфизма Н1/Н2 гена P2RY12 и полиморфизма Т1565С гена GpШa с резистентностью к клопидогрелу у больных хронической ишемической
Рис. 5. Электронно-микроскопическое изображение ультраструктур клетки переходного типа проводящей системы сердца в области СУ умершего больного ИБС с АКНП.
Ультратонкий срез, контрастированный уранилацетатом и цитратом свинца. Набухание и разрушение митохондрий (1), каль-цинаты в митохондриях (2), липофусцин (3), разрушение митохондрий с образованием ли-пидных капель (декомпозиция). Ув. 2520.
К ст. Барламова Ю.С. и соавт.
Рис. 1. КТ-грамма больного К. от 17.05.11.
