CC BY
25DOI: 10.29296/25877305-2018-05-07
АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ПРАКТИКЕ РЕВМАТОЛОГА
Н. Шилкина1, доктор медицинских наук, профессор, И. Дряженкова2, доктор медицинских наук, И. Масина1, кандидат медицинских наук Ярославский государственный медицинский университет 2Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО «РЖД» E-mail: shilkin39@mail.ru
Выделение из группы иммуновоспалительных заболеваний аутовоспали-тельных процессов служит показанием для проведения молекулярно-генетического исследования.
Ключевые слова: ревматология, аутовоспалительные заболевания, имму-новоспалительные заболевания, болезнь Бехчета, рецидивирующий по-лихондрит, серологические биомаркеры.
Для цитирования: Шилкина Н., Дряженкова И., Масина И. Аутовоспалительные заболевания в практике ревматолога // Врач. - 2018; 29 (5): 32-36. DOI: 10.29296/25877305-2018-05-07
Иммуновоспалительные заболевания (ИВЗ) человека в зависимости от преобладающих механизмов активации иммунитета делятся на 2 основные категории: аутоиммунные и аутовоспалительные [1—3]. Основными звеньями патогенеза аутоиммунных заболеваний (АИЗ) являются механизмы, связанные с ан-тигениндуцированным синтезом антител или активацией Т-лимфоцитов. Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) — разнородная группа генетически детерминированных заболеваний, в основе которых лежит нарушение регуляции механизмов воспаления [4]. АВЗ характеризуются наличием периодических приступов лихорадки; клиническая симптоматика напоминает инфекционный процесс или ревматические заболевания, но ни инфекционного агента, ни иммунодефицита, ни высоких титров каких-либо антител, характерных для АИЗ, не определяется. Возвратные эпизоды системного воспалительного процесса, помимо лихорадки, проявляются асептическим воспалением серозных оболочек, суставов, миндалин, кожных покровов, слизистых оболочек [4—7].
В развитии АВЗ в отличие от АИЗ играют роль генетически детерминированные реакции иммунитета и воспаления. Предполагается, что гиперпродукция провоспалительного цитокина — интелейкина (ИЛ)-1 во многом определяет «перекрест» между аутоимму-нитетом и аутовоспалением, характерный для многих ИВЗ [1]. К настоящему времени доказана эффектив-
ность таргетной терапии ингибиторами ИЛ1 у этих больных [5].
К АВЗ прежде всего относят моногенные периодические лихорадки, включая семейную средиземноморскую лихорадку (ССЛ), или периодическую болезнь (ПБ), криопиринассоциированные периодические синдромы (КАПС), включающие семейную холодовую крапивницу, а также немоногенные (мультифактораль-ные) заболевания типа болезни Бехчета (ББ) и др. [4]. АВЗ характеризуются как наследственные состояния, связанные с мутацией определенного гена. В основном болезни данного профиля диагностируют педиатры, хотя ревматологи могут выявлять эту патологию и в более старших возрастных группах. В ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой обследован 101 пациент с подобной симптоматикой, среди которых были больные с ССЛ, ББ и КАПС [4].
С этих новых позиций были проанализированы наблюдаемые в Консультативном центре больные, которых ранее относили к группе лиц с АИЗ. Обследованы 342 больных, в том числе 332 пациента с АИЗ: 65 больных системной красной волчанкой (СКВ), 50 — системной склеродермией (ССД), 141 — системными васкулитами (СВ), 76 — ревматоидным артритом (РА) и 10 пациентов с АВЗ (7 — с ББ и 3 — с ПБ). Исследованы антитела: антинуклеарные (АНА), антитела к ДНК (аДНК), антиэндотелиальные (АЭАТ), анти^е1-70, антинейтрофильные цитоплазматические (АНЦА), антикардиолипиновые (аКЛ IgG и аКЛ IgM) антитела, антитела к циклическому цитруллини-рованному пептиду (АЦЦП) и модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ), определены провоспалительные интерлейкины: ИЛ6, ИЛ8, фактор некроза опухоли-а (ФНОа) и противовоспалительный интерлейкин ИЛ4, а также С-реактивный белок (СРБ).
АИЗ характеризовались синтезом широкого спектра антител: основными серологическими маркерами при скрининге следует считать АНА (75%), при СКВ — аДНК (71%), при АНЦА-ассоциированных СВ - АНЦА (94%), аКЛ (14%), при ССД - аScl-70 (17%), при РА — ревматоидный фактор — РФ (81%), АЦЦП (37%) и АМЦВ (46%).
В новой интерпретации были рассмотрены также ранее наблюдавшиеся случаи ББ и ПБ, которые встречались в основном у представителей определенных этнических групп. Эти заболевания сейчас трактуются как группа АВЗ.
ББ относится к группе системных васкулитов (М35.2. по МКБ-10). В нашей стране классическими стали работы З.С. Алекберовой по диагностике и лечению этой «болезни Великого шелкового пути» [8, 9]. И ранее ревматологи обращали внимание на то, что по течению это заболевание несколько отличалось от типичных васкулитных синдромов, хотя описывали и так называемый «васкуло-Бехчет»; чаще всего его прояв-
[_из практики]
лением было поражение венозного русла, преимущественно в виде тромбоза глубоких вен.
Под наблюдением находились 7 больных ББ — мужчины молодого возраста, из них 5 — выходцы с Северного Кавказа. У пациентов были типичные диагностические критерии ББ [10]: афтозный стоматит (100%), язвы в области гениталий (43%), поражения глаз (71%) и кожи (28%). Эпизоды лихорадки отмечены у всех больных, причем у 3 температура тела достигала 38,5°С. Указанные выше серологические маркеры, типичные для АИЗ, для больных ББ нехарактерны, что, конечно, обращало на себя внимание. У всех больных в период обострения повышались СОЭ и уровень СРБ, хотя в некоторых случаях, по нашим данным, отмечалось умеренное повышение уровня провоспалительных цитоки-нов — ИЛ6, ИЛ8, ФНОа. У 3 больных результат генетического анализа с определением генетического маркера ББ (НЬЛ-В51) был положительным.
В лечении использовали глюкокортикостероиды (ГКС), включая пульс-терапию, иммуносупрессанты причем в 3 случаях назначали циклоспорин А. Генно-инженерные биологические препараты (ингибитор ФНОа инфликсимаб) применены у 1 больного с положительным эффектом. Назначение циклоспорина А после консультации профессора З.С. Алекберовой у 2 больных с панувеитом помогло избежать развития слепоты.
С.О. Салугиной и соавт. [4] проанализирован опыт проспективного наблюдения больных АИЗ, из них 25 пациентов с ББ; определяли антигены гистосовме-стимости НЬЛ, проводили молекулярно-генетический анализ и изучали результаты использования для лечения ингибиторов ФНОа — инфликсимаба и адалиму-маба.
В наших наблюдениях в последующем из группы РА были выделены 2 мужчин с ПБ (сегодня более частое название — ССЛ), соответствовавшей существующим критериям [4, 7]. У одного из них, осетина по национальности, заболевание началось в возрасте 10 лет и характеризовалось стереотипными приступами лихорадки в течение 2—3 дней, распространенным перитонитом и моноартритом правого коленного сустава. Пациент 8 раз был оперирован по поводу болей в животе, включая аппендэктомию и холецистэктомию. У другого больного, армянина по национальности, начало болезни относилось к 7-летнему возрасту, проявлялось приступами лихорадки, полисерозита с вовлечением брюшины, плевры и перикарда и моноартритом левого голеностопного сустава с выраженной экссудацией. Был оперирован 11 раз. У обоих больных во время приступов был повышен уровень острофазовых маркеров (СОЭ, СРБ), увеличения содержания лейкоцитов не отмечалось. Через 15 и 17 лет больные умерли от хронической болезни почек.
В практике ревматолога встречаются случаи, когда у больного длительное время сохраняются высокая
температура и клиническая симптоматика, напоминающая инфекционный процесс или ревматические заболевания, но ни инфекционного агента, ни иммунодефицита, ни высоких титров каких-либо антител, характерных для АИЗ, не определяется. Возвратные эпизоды системного воспалительного процесса, помимо лихорадки, проявляются асептическим воспалением серозных оболочек, суставов, миндалин, кожных покровов, слизистых оболочек. Нередко больные получают направление к ревматологу для исключения системного аутоиммунного ревматического заболевания.
Большие сложности возникли при постановке диагноза у больного С.
Пациент С., 1960 года рождения, армянин. При поступлении жалуется на лихорадку с периодическими подъемами температуры до 38,5— 39,0°С, снижение аппетита (похудел за 2 мес на 5кг), потливость в ночное время, общую слабость. Болен около 6мес. Был направлен в стационар для обследования с диагнозом: «Лихорадка неясного ге-неза».
Диагностический поиск включал исключение инфекционного заболевания с определением широкого спектра возможных возбудителей, туберкулеза, инфекционного эндокардита; результаты, как и анализ крови на прокальцитонин, были отрицательными. Предположено наличие септического состояния в связи с выраженной лейкемоид-ной реакцией крови миелоидного типа, наличием токсигенной зернистости нейтрофилов в периферической крови и костном мозге.
Гемокультура, взятая до назначения антибиотиков, последующие 3-кратные посевы крови, а также применение метода толстой капли не выявили наличие возбудителя. Первичный очаг также не был определен. Проводилась дифференциальная диагностика с паранеопластическим синдромом при использовании всех доступных клинических, функциональных и лучевых методов исследования, при этом получен отрицательный результат. Выраженные изменения при 3 повторных пункциях костного мозга послужили поводом для обследования на наличие заболевания крови, прежде всего миеломной болезни.
При стернальной пункции в миелоидном ростке обнаружены недифференцированные бла-сты (3,4%), промиелоциты (8,2%), миелоциты (16,0%), метамиелоциты (20,0%), палочко-ядерные нейтрофилы (15,0%), сегментоядерные нейтрофилы (10,2%). Индекс созревания нейтро-филов — 1,9 (норма — 0,8). Найдены плазматические клетки (10,4%, затем — 15%). Заключение: костный мозг — умеренноклеточный. Тип кроветворения — эритронормобластический. Грану-лоцитопоэз гиперплазирован и представлен всеми
из практики
клетками ряда. Преобладают элементы менее зрелые, поэтому индекс созревания нейтрофи-лов резко увеличен. Нередко среди лейкоцитов обнаруживались признаки токсичности: токси-генная зернистость нейтрофилов, вакуолизация цитоплазмы. Увеличено количество бластных элементов; обращает на себя внимание увеличение числа плазматических элементов, среди них встречаются 2- и 3-ядерные клетки, обнаруживаются небольшие их скопления. Эритропоэзрезко сокращен. Соотношение лейкоцитов/эритроцитов в значительной степени изменено в пользу белой крови (12/1) за счет повышенной пролиферации ее элементов. Тромбоцитопоэз представлен достаточным количеством мегакариоцитов (12—17 в препарате), как с отшнуровкой тромбоцитов, так и без нее.
Заключение: картина костного мозга больше соответствует реактивному его состоянию, однако с учетом некоторых морфологических особенностей плазматических клеток нельзя исключить очаговую форму миеломы. В этом случае материал может быть взят не из опухолевого узла.
Выполнено иммунологическое исследование крови, продемонстрировавшее высокие значения %Е — 1014,5МЕ/мл (норма — <100МЕ/мл), незначительное повышение уровня — 4,97г/л (норма — до 4,0 г/л), повышенный РФ — 21,5 и^ (норма — <15 и^). Проба на антинуклеарные антитела (АНА) отрицательная. Содержание антиней-трофильных цитоплазматических антител (АТ): к миелопероксидазе — 13,42 отн.ед./мл (норма <20), АТ к протеиназе-3 ^О — 0,37 отн.ед./мл (норма <20); АТ к коллагену 11 не определяли.
Больному была назначена антибактериальная (цефоперазон/сульбактам — 2 г/сут) и дезинтоксикационная терапия. Состояние не улучшилось, сохранялись высокая температура —
Рис. 1. Правая ушная раковина у пациента С. с полихондритом: а - вид сбоку; б - вид сзади
до 39,0°С, боли в нижних конечностях, выраженная общая слабость, плохой аппетит. В повторном анализе крови — рост количества лейкоцитов до 15'109/л, появились миелоциты — 2%, юные нейтрофилы — 1%, выросло количество палочкоядерных нейтрофилов до 21%, СОЭ ускорилась до 55 мм/ч, затем — до 75 мм/ч; СРБ — до 133 мг/л. К терапии подключен левофлоксацин (500 мг внутривенно в день). Эффекта от проводимой терапии не было. При приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) происходило снижение температуры, иногда до нормального уровня, но в последующем отмечался ее быстрый подъем.
На 23-й день пребывания в стационаре у пациента появились резкие боли в области ушных раковин, левая ушная раковина увеличилась в размерах, появилась выраженная гиперемия, за исключением мочки уха. На следующий день отмечены аналогичные явления со стороны правого уха (рис. 1, а, б), наблюдались отек и гиперемия в области переносицы, отек, гиперемия и боль при движении в области голеностопных (рис. 2) и коленных суставов.
Консультирован отоларингологом: рецидивирующий полихондрит ушных раковин.
Больному внутривенно был введен преднизо-лон (60 мг), после чего состояние значительно улучшилось: температура нормализовалась, гиперемия и боли в области ушных раковин уменьшились. Был назначен преднизолон ежедневно внутривенно в дозе 30 мг/сут. Наблюдались снижение температуры (не выше 37,3°С), регрессия суставного синдрома, уменьшение размеров печени и селезенки, положительная динамика со стороны крови: уменьшение количества палочкоядерных нейтрофилов до 7%, снижение СОЭ до 50 мм/ч, однако уровень СРБ оставался высоким
Рис. 2. То же наблюдение
^ЯРИЙЯИ
(130мг/л). Улучшилось общее самочувствие — появился аппетит, уменьшилась слабость, исчезла ночная потливость.
Таким образом, к эпизодам лихорадки присоединились симптомы полихондрита и реактивного артрита; терапия преднизолоном оказалась эффективной. Это позволило предположить, что данная клиническая картина укладывается в критерии рецидивирующего полихондрита — редкого заболевания, которое, по современным представлениям, относится к группе ИВЗ.
Пациенту был выставлен диагноз: рецидивирующий полихондрит с поражением хрящей ушных раковин, носа, реактивным артритом голеностопных и коленных суставов, лейкемоидной реакцией миелоидного типа.
Рецидивирующий полихондрит — редкое прогрессирующее многосистемное воспалительное заболевание хрящевой ткани неуточненной природы, необычного течения и, как правило, труднодиагностируемое. Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу XIII — М.94.1. По данным литературы, рецидивирующий полихондрит встречается в 3,5 случаев на 1 млн населения. Согласно суммарным данным из разных медицинских центров, сегодня известно более 800 случаев данного заболевания [11, 12].
В лечении используются ГКС (включая пульс-терапию), иммуносупрессивные препараты (преимущественно метотрексат), начали апробироваться и генно-инженерные биологически активные препараты [1, 2, 8, 10].
В публикациях [13] не исключается аутоиммунный механизм процесса, в частности связанный с наличием АНЦА. В то же время отсутствие повышения уровня ауто-АТ у данного пациента и клинические проявления позволяют предположить, что приведенное наблюдение можно отнести к группе АВЗ, видимо, генетически обусловленных.
Рис. 3. Высыпания на лице (больная Е.) при холодовой крапивнице
Таким образом, в результате длительного и сложного диагностического поиска с использованием современных методов инструментальной и лабораторной диагностики, изучения динамики симптомов и эффекта от проводимой терапии был сделан вывод, что у больного С. ведущим в патогенезе является ау-товоспалительный процесс. Рекомендованы исследование цитокинового профиля, в частности ИЛ1, антител к коллагену II типа и проведение в лаборатории молекулярно-генетического исследования.
Приводим клиническое наблюдение, которое вызвало значительные затруднения при постановке диагноза и подборе лекарственной терапии.
Больная Е., 17 лет, направлена на консультацию к ревматологу с диагнозом «холодовая крапивница» (для исключения аутоиммунного заболевания). Была полностью обследована в ал-лергологическом отделении Областной детской клинической больницы в 2017 г. Диагноз основной: бронхиальная астма, атопическая, легкая, пер-систирующая, бытовая, эпидермальная; диагноз сопутствующий: аллергический ринит, круглогодичный, бытовой этиологии, легкий, ремиссия; аллергический риноконъюнктивит; поллиноз; хо-лодовая крапивница.
Больна с 9 лет, когда переехала из теплого климата в более холодный и появилась холодовая крапивница. Рецидивировали высыпания на коже уртикарного характера в холодное время года (рис. 3), в связи с чем в течение последних 3 лет в школу не ходила, занималась дома. Выявлены невысокие титры широкого спектра антител (или они отсутствовали); пробы на все бытовые, эпи-дермальные, пыльцевые и пищевые аллергены отрицательные, уровень криоглобулинов нормальный, постоянно высокие показатели 1%Е — до 1015-1946 МЕ/мл.
Эффекта от широкого спектра антиаллергических препаратов не было. ГКС не назначали.
Не исключено, что данное наблюдение относится к группе АВЗ типа КАПС: семейная холодо-вая крапивница криопиринассоциированная.
Направлена на консультацию в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой для проведения молекулярно-генетического анализа и назначения (при выявлении показателей) терапии биологически активными препаратами. В настоящее время описано более 25 различных АВЗ. А.Ю. Щербина [4] отмечает, что такие больные нуждаются в мультидисциплинарном подходе, а поскольку ранняя диагностика АВЗ является ключом к успешному лечению, важное значение приобретает осведомленность врачей первичного звена об этих редких заболеваниях.
Цель данной публикации — привлечь внимание к новой терминологии и трактовкам диагностики и
лечения ИВЗ. Биомаркеры могут быть использованы в качестве терапевтических мишеней для генно-инженерных биологических препаратов — монокло-нальных антител и гибридных белковых молекул при АИЗ. Выделение группы АВЗ служит показанием для генетического исследования этого контингента больных с апробацией использования для их лечения биологической терапии.
* * *
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Насонов Е.Л. Новые возможности фармакотерапии иммуновоспали-тельных ревматических заболеваний: фокус на ингибиторы интерлейкина-17 // Научно-практ. ревматол. - 2017; 55 (1): 68-86.
2. Насонов Е.Л., Елисеев М.С. Роль интерлейкина-1 в развитии заболеваний человека // Научно-практ. ревматол. - 2016; 54 (1): 60-77.
3. Garlanda C., Dinarello C., Mantovani A. The interleukin-1 family: back to the future // Immunity. - 2013; 39: 1003-18.
4. Салугина С.О., Федоров Е.С., Кузьмина Н.Н и др. Аутовоспалительные заболевания в ревматологии - российский опыт // Научно-практ. ревматол. -2016; 54 (3): 271-80.
5. Рамеев В.В., Козловская Л.В. Аутовоспалительные заболевания: общее понятие, механизмы развития, клиническая картина, подходы к лечению // Нефрология. - 2012; 16 (2): 49-63.
6. Щербина А.Ю. Аутовоспалительные заболевания - взгляд иммунолога // Современная ревматология. - 2015; 1: 48-54.
7. Гатторно М. Аутовоспалительные заболевания у детей // Вопр. совр. педиатрии. - 2014; 13 (2): 55-64.
8. Алекберова З.С. Болезнь Бехчета // Научно-практ. ревматол. - 2013; 51 (1): 52-8.
9. Алекберова З.С., Овчаров П.С., Лисицына Т.А. и др. Болезнь Бехчета: внутрисердечный тромбоз (описание двух наблюдений и обзор литературы) // Тер. арх. - 2017; 89 (5): 79-82.
10. International Study group Behcet's disease: Criteria for diagnosis of Behcet's // Lancet. - 1990; 335: 1078-80.
11. Черняк В.И., Савельев А.И., Пагромов А.П. и др. Рецидивирующий полихондрит // Клин. медицина. - 2014; 11: 22-8.
12. Kawai H., Nakajima A. Images in clinical medicine. Red puffy ears // N. Engl. J. Med. - 2010; 362: 928.
13. Джураева Э.Р., Ганиева Н.А. Современные подходы к лечению рецидивирующего полихондрита // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. Прил. Материалы III Европейского конгресса ревматологов. -2016: 116-7.
AUTOINFLAMMATORY DISEASES IN THE PRACTICE OF A RHEUMATOLOGE
Professor N. Shilkina1, MD; I. Dryazhenkova2, MD; I. Masina1, Candidate of Medical Sciences
1Yaroslavl State Medical University
Railway Clinical Hospital at the Yaroslavl Station, OAO "RZhD"
Autoinflammatory processes set off from the group of autoinflammatory diseases are an indication for molecular genetic studies.
Key words: rheumatology, autoinflammatory diseases, immunoinflammatory diseases, Behchefs disease, relapsing polychondritis, serological biomarkers. For citation: Shilkina N., Dryazhenkova I., Masina I. Autoinflammatory diseases in the practice of a rheumatologist // Vrach. - 2018; 29 (5): 32-36. DOI: 10.29296/25877305-2018-05-07
