АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

https://doi.org/10.17116/terarkh20178964-20 © Коллектив авторов, 2017

Аутовоспалительные заболевания и поражение почек

Н.А. МУХИН1, 2, М.В. БОГДАНОВА2, В.В. РАМЕЕВ1, Л.В. КОЗЛОВСКАЯ1

ТБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия

Аннотация

Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) — новое понятие, сформулированное по результатам изучения патогенеза семейных периодических лихорадок — гетерогенной группы генетически детерминированных заболеваний, характеризующихся беспричинно повторяющимися обострениями воспалительного процесса вследствие генетически детерминированных нарушений врожденного иммунитета и сопровождающихся бесконтрольной гиперсекрецией интерлейкина-1 (IL-1). Эти механизмы оказались базовой моделью для понимания широкого круга ревматологических и других воспалительных заболеваний внутренних органов. Поздняя диагностика АВЗ и их неэффективное лечение увеличивают риск развития и прогрессирования вторичного АА-амилоидоза. Для определения тактики противовоспалительной терапии, предотвращения осложнений большое значение имеет разработка как клинических, так и эффективных лабораторных критериев диагностики аутовоспаления.

Ключевые слова: аутовоспаление, периодическая болезнь, криопиринопатии, синдром Макла—Уэллса, NOMID, TRAPS, активность воспаления, АА-амилоидоз, SAA, кальгранулин С (S100A12).

Autoinflammatory diseases and kidney involvement

N.A. MUKHIN1, 2, M.V. BOGDANOVA2, V.V. RAMEEV1, L.V. KOZLOVSKAYA1

4.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia

Autoinflammatory disease (AID) is a new concept formulated from the results of studying the pathogenesis of familial periodic fevers, a heterogeneous group of genetically determined diseases characterized by causelessly recurrent exacerbations of the inflammatory process due to genetically determined disorders of innate immunity and accompanied by uncontrolled hypersecretion of interleukin-1 (IL-1). These mechanisms were a basic model for understanding a wide range of rheumatologic and other inflammatory diseases of the internal organs. The late diagnosis of AIDs and their ineffective treatment increase the risk for the development and progression of secondary AA amyloidosis. Elaboration of both clinical and effective laboratory criteria for diagnosing autoinflammation is of great importance for determining the tactics of anti-inflammatory therapy and prevention of complications.

Keywords: autoinflammation, periodic disease, cryopyrinopathies, Muckle-Wells syndrome, neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID), tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS), inflammation activity, AA amyloidosis, serum amyloid A (SAA), calgranulin C (S100A12).

АВ — аутовоспаление

АВЗ — аутовоспалительные заболевания

АИЗ — аутоиммунные заболевания

АС — анкилозирующий спондилит

АФК — активные формы кислорода

БК — болезнь Крона

ИСП — инфламмасомопатия

КПП — криопиринопатия

МА — мевалоновойацидурия

МК — мевалонаткиназа

ОНЛ — отношение нейтрофилы/лимфоциты

ОПП — острое повреждение почек

ПБ — периодическая болезнь

СД — сахарный диабет

СМУ — синдром Макла—Уэллса

СПЛ — семейные периодические лихорадки

СХК — семейная холодовая крапивница СРБ — C-реактивный белок

DAMPs — ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны

HIDS — синдром недостаточности мевалонаткиназы IL — интерлейкин

MAPK — митогенактивируемая протеинкиназа

NLRs — рецепторы, содержащие домен олигомеризации

нуклеотидов

PRRs — рецепторы, узнающие паттерн SAA — сывороточный амилоидный белок А TLRs — Toll-подобные рецепторы TNF-a — a-фактор некроза опухоли

TRAPS — аутовоспалительный периодический синдром, обусловленный мутацией рецепторов к TNF-a

Воспаление — древняя защитно-приспособительная реакция организма на действие различных повреждающих факторов. При описании воспаления традиционно исходят из признаков сосудистой реакции— dolor, rubor, calor, tumor, functio laesa. В то же время один из основоположников теории воспаления И.И. Мечников [1] на основании изучения воспалительной реакции у низших жи-

вотных сформулировал положение о ведущей роли в развитии воспаления процессов фагоцитоза. По И.И. Мечникову фагоцитоз, возникший у беспозвоночных в результате эволюции регенераторной и пищеварительной функции, является базовым воспалительным механизмом; при этом нейтрофильный фагоцитоз одновременно с уничтожением различных патогенов «запускает» необ-

ходимые для воспаления хемотаксис воспалительных клеток и презентацию антигена иммунным клеткам. В дальнейшем, благодаря работам Л. Пастера и значительным успехам вакцинации в борьбе с опасными инфекциями, на протяжении многих лет основное внимание было переключено на механизмы специфического иммунитета. Так, Н.Ф. Гамалея считал, что фагоцитоз и другие механизмы врожденного иммунитета, связанные с распознаванием патогена и активацией провоспалительного каскада, играют лишь роль первичной неспецифической реакции, в то же время базовые механизмы воспаления реализуются через участие антительных или клеточных реакций специфического иммунитета [2].

В последние годы вновь вырос интерес к проблеме врожденного иммунитета, что повлекло за собой появление нового понятия аутовоспаления (АВ) [3]. Термин «аутовоспалительные заболевания» (АВЗ) введен M. McDermott и соавт. [4] в конце XX века для описания так называемых семейных периодических лихорадок (СПЛ) — группы врожденных генетически детерминированных заболеваний, характеризующихся беспричинно повторяющимися приступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи, серозных оболочек и суставов. Наиболее известными представителями этих лихорадок являются периодическая болезнь — ПБ (средиземноморская лихорадка), криопиринопатии — КПП (холодовая крапивница, синдром Макла—Уэллса — СМУ, синдром NOMID/CINCA — мультисистемное воспалительное заболевание неона-тального возраста/нейро-кожно-суставной синдром детей), TRAPS (аутовоспалительный периодический синдром, обусловленный мутацией рецепторов к а-фактору некроза опухоли — TNF-а). В основе их патогенеза ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, а механизмы специфического иммунитета — гуморального, связанного с синтезом аутоантител, и Т-клеточного не принимают участия [5]. Показано, что аутовоспалительные реакции играют также важную роль и в патогенезе таких широко распространенных заболеваний, как подагра, серонегативные спондилоартропатии, воспалительные заболевания кишечника, интерстициальные болезни легких и др.

Одними из основных эффекторных клеток аутовос-палительных реакций являются нейтрофилы [6]. При этом функция нейтрофилов не ограничивается только уничтожением патогена путем фагоцитоза; они также непосредственно или через внеклеточные медиаторы взаимодействуют с макрофагами, дендритными клетками и клетками лимфоцитарного ряда [7—9]. При инициации воспаления в ответ на раздражитель происходит миграция нейтрофилов в ткани из сосудов и их активация, к которой могут приводить как внешние стимулы (так называе-

Сведения об авторах:

Мухин Николай Алексеевич — акад. РАН, д.м.н., проф., зав. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Козловская Лидия Владимировна — проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Богданова Марина Владимировна — аспирант каф. внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова

мые патогенассоциированные молекулярные паттерны, PAMPs — бактериальные липополисахариды — ЛПС, пептидогликаны, ДНК, вирусные РНК), так и внутренние факторы (ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны — DAMPs, высвобождающиеся при некрозе клеток внутриклеточные белки, митохондриальные пептиды и ДНК). Эти молекулы взаимодействуют с рецепторами, узнающими паттерн (PRRs) нейтрофилов [8], в первую очередь с TLRs (Toll-подобные рецепторы), активация которых усиливает реакции нейтрофилов на другие стимулы, повышает их фагоцитарную активность, секрецию цитокинов и замедляет апоптоз [10], а также с цитозольными PRRs, в частности с NOD-подобными рецепторами, NLRs (рецепторами, содержащими домен олигомеризации нуклеотидов), стимуляция которых вызывает образование интерлейкина (IL)-1. Кроме того, компоненты бактерий и эндогенные провоспалительные молекулы (лейкотриены и хемокины) вызывают активацию нейтрофилов при взаимодействии с рецепторами, сопряженными с G-белками [11]. Активированные нейтрофилы способны уничтожить патоген с помощью нескольких механизмов, которые обычно дополняют друг друга. Одним из таких механизмов является фагоцитоз, в ходе которого патоген поступает в вакуоль — фагосому нейтрофила [12]. Одновременно с фагоцитозом происходит «респираторный взрыв», вызванный высвобождением активных форм кислорода (АФК), активацией NADPH-оксидазы и высвобождением оксида азота. Важный механизм активации нейтрофилов ассоциирован с выделением пептидов из нейтрофильных гранул и выработкой ими аларминов — группы эндогенных молекул с различной структурой и функцией (белки теплового шока, белки S100 и белок В1 группы с высокой подвижностью) [13].

В 2004 г. описан новый путь активации нейтрофилов, сопряженный с их гибелью — нетоз (от NET — по-английски нейтрофильные внеклеточные ловушки), во время которого происходит выброс из нейтрофила хроматина и содержимого гранул — нейтрофильной эластазы и миелопероксидазы [14, 15]. Развитие нетоза вызывают провоспалительные медиаторы, такие как TNF-а, IL-8 и PAMPs. Клетки, вступившие в нетоз, не поглощаются фагоцитами и запускают механизм активации воспаления. Главная функция нетоза — защита организма от микробов, которая осуществляется путем их захвата в сеть хроматина и воздействия высокой концентрации антимикробных пептидов и ферментов. Помимо миелопероксидазы и нейтрофильной эластазы сеть ловушек содержит катели-цидин (LL-37), белки S100 и гистоны, которые сами могут оказывать противомикробное действие [15]. Кроме того, ловушки могут оказывать прокоагулянтный эффект и приводить к тромбозам и повреждениям сосудов [16]. Механизм нетоза рассматривают как возможный провоцирующий фактор заболеваний, связанных с патологией комплемента, например при мутации фактора Н (атипичный гемолитико-уремический синдром, возрастная дегенерация макулы) [17, 18]. Следствием нетоза может быть высвобождение белков-антигенов, которые затем захватыва-

Контактная информация:

Рамеев Вилен Вилевич — доцент каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: vvrameev@mtu-net.ru

ются антигенпрезентирующими клетками и представляются аутореактивным лимфоцитам, что ведет к формированию аутоантител и иммунных комплексов [19]. В последние годы появляются данные об участии механизмов АВ, в частности нетоза, в патогенезе заболеваний, ранее считавшихся классическими аутоиммунными, — системной красной волчанки и ревматоидного артрита [20].

Еще одним типом клеток, играющих ведущую роль в неспецифической (и специфической) иммунной защите, являются макрофаги. Взаимодействие нейтрофилов с макрофагами — важное звено в индукции и развитии воспалительного ответа. Миграцию моноцитов в место воспаления стимулируют секретируемые нейтрофилами хемо-кины (ССЬ2, ееьз, ССЫ9, ССЬ20) и белки, высвобождающиеся при дегрануляции нейтрофилов (8100 и различные антимикробные пептиды). Пептиды первичных гранул нейтрофилов увеличивают антимикробную и фагоцитарную активность макрофагов, в также выработку ими цитокинов [21], включая ТКБ-а, ГЬ-1, 1Ь-б и интерферон-1. Кроме того, макрофаги принимают участие в развитии реакций адаптивного иммунитета, вырабатывая 1Ь-12 и 1Ь-23, регулирующие функции Т-хелперов 1-го типа, 1Ь-4 и 1Ь-13, стимулирующие дифференциров-ку Т-хелперов 2-го типа. Макрофаги также вырабатывают вещества, способные непосредственно уничтожать бактерии, — АФК, N0 и различные антибактериальные белки, например дефензин [22].

По современным представлениям, важным механизмом ответа клеток неспецифического иммунитета, в первую очередь нейтрофилов и макрофагов, на стимуляцию РКИя является активация инфламмасомы — внутриклеточной белковой платформы, ведущей к синтезу 1Ь-1 (рис. 1) [23]. Помимо стимуляции ТЬКз или NLRs для активации инфламмасомы необходимы еще 2 компонента — эффекторный белок каспаза и адапторные белки [24]. Каспазы — группа специфичных для аспартата протеа-сом, принимающих участие в воспалении и апоптозе.

Среди них ведущую роль в развитии воспалительных реакции играет каспаза-1, катализирующая превращение предшественников IL-ip, IL-18 и IL-33 в активные формы цитокинов [25, 26]. Главным адапторным белком инфламмасомы, связывающим NLRs и каспазу-1, является ASC (подобный пятнышку регуляторный белок, ассоциированный с апоптозом), который содержит в своем составе домены пирин (PYD) и домен CARD [27]. Для синтеза макрофагами IL-ip в ответ на стимуляцию TLRs и АТФ [28, 29] необходимо нормальное функционирование белка NLRP3, активирующего каспазу-1. Генетические мутации белков, входящих в состав инфламмасомы или регулирующих ее активность, приводят к неконтролируемой продукции провоспалительных цитокинов, в первую очередь IL-1, и являются патофизиологической основой развития АВЗ. Заболевания, связанные с мутациями белка NLRP3 (КППи), относятся к внутренним инфламмасо-мопатиям (ИСП); заболевания, обусловленные мутациями регуляторных белков (пирин, PSTPIP1 и мевалонатки-наза), — к внешним ИСП (см. таблицу) [30].

Внутренние ИСП. КПП развиваются при мутации в гене NLRP3, кодирующем белок NLRP3, ранее называемый криопирином из-за связи некоторых симптомов заболевания с переохлаждением [31—33]. Белок NLRP3 является основным компонентом инфламмасомы, его мутации делают возможной активацию инфламмасомы без обычной костимуляции АТФ [34]. КПП включают 3 нозологические формы: семейную холодовую крапивницу (СХК), СМУ и синдром NOMID/CINCA [35].

СХК — наиболее легкое по течению заболевание. Оно проявляется лихорадкой, вызываемой общим переохлаждением (93%), полиартралгией (96%) и уртикарной сыпью (100%), появляющейся через 1—2 ч после переохлаждения и длящейся в течение 12—48 ч. Другими симптомами данного заболевания служат конъюнктивиты (84%), профуз-ное потоотделение (78%), головокружение (67%), головные боли (58%), тошнота (51%) и полидипсия (53%) [36].

Рис. 1. Каскад образования NLRP3 инфламмасомы. 6

Классификация АВЗ на основании их патогенеза

Заболевание

Ген (хромосома)

Мутантный белок или патогенный стимул

Внутренние ИСП СХК

CMyNOMIDc/CINCA Внешние ИСП ПБ PAPA

Синдром Маджида Гипериммуноглобулинемия Д Комплексные ИСП Подагра/псевдоподагра Фиброзирующие заболевания СД 2-го типа

БК

Сидром Блау TRAPS

Спондилоартропатии

Связанные с патологией инфламмасомы (ИСП) NLRP3/CIAS1 (1q44)

MEFV (16p13.3) PSTPIP1 (15q24—25.1) LPIN2 (18p11.31) MVK (12q24)

NALP3 (криопирин)

Пирин (маренострин) PSTPIP1

Липин-2 Мевалонаткиназа

Сочетание генов

Мочевая кислота/пирофосфат кальция

Связанные с активацией сигнального пути ЫЕ-кБ Сочетание генов: N002 (16р12) ЛТвШ1 (2а37.1) тем (5а33.1) N002 (16р12) Связанные с нарушением фолдинга белков ТЫЕЯЗЕи (12р13) Сочетание генов: ИЬЛ-Б (6р21.3) _ЕКЛР1 (5д15)_

Асбест/диоксид кремния Гипергликемия

NOD2 (CARD15) ATG16L1 IRGM

NOD2 (CARD15)

TNFRSF1A HLA-B27 ERAP1

Примечание. СД — сахарный диабет; БК — болезнь Крона.

Около 2% случаев осложняется развитием вторичного амилоидоза [37].

СМУ проявляется уртикарной сыпью, лихорадкой и артралгиями, манифестирующими в детском возрасте [38]. Несколько реже наблюдаются артриты и конъюнктивиты [39]. Во время тяжелых приступов могут развиваться асептический менингит и отек зрительного нерва. Нейро-сенсорная тугоухость — клинический признак, отличающий СМУ от СХК, развивается вследствие хронического воспаления во внутреннем ухе, которое приводит к разрушению спирального (кортиева) органа. Прогностически важным признаком является развитие системного АА-амилоидоза, который среди нелеченых больных с СМУ, проживающих в Европе, выявляют у 25—33% [40].

КОМГО/СШСА — наиболее тяжелое заболевание из группы КПП, характерными клиническими симптомами которого являются продолжительные приступы лихорадки, нейтрофильная уртикарная сыпь, асептический менингит и артропатия, манифестирующие с первых недель жизни [41]. Без лечения хроническое воспаление приводит к полиорганной недостаточности. Так, в исходе постоянного воспаления внутреннего уха развивается ней-росенсорная тугоухость, хронический асептический менингит ведет к повышению внутричерепного давления и как следствие к гидроцефалии, атрофии мозга, хроническому отеку зрительного нерва и его атрофии. Больные с гидроцефалией часто имеют типичное лицо с выступающими лобными буграми, увеличенным объемом мозгового отдела черепной коробки и седловидным носом [42]. Характерна задержка умственного развития, которая может быть обусловлена перинатальным инсультом, воспалением в центральной нервной системе и атрофией мозга. У 30—40% больных ШМГО/СШСА развивается дефор-

мирующая артропатия из-за нарушения кальцификации эпифизов и чрезмерного роста хряща [43].

Внешние ИСП. Причиной развития внешних ИСП служат структурные нарушения белков, влияющих на функционирование инфламмасомы. В 1997 г. открыт первый из таких белков — пирин, кодируемый геном MEFV, нарушения функции которого приводят к развитию ПБ. Клинические проявления ПБ хорошо изучены и подробно описаны в работах S. Siegal [44], О.М. Виноградовой [45] и других сотрудников клиники им. Е.М. Тареева [46]. Это заболевание является классической моделью АВ, способствующей пониманию его сложного патогенеза. Однако многие из этих вопросов нуждаются в уточнении.

Мутации, вызывающие ПБ, локализуются на всем протяжении гена MEFV, однако большинство из них находятся в 10-м экзоне [47, 48], который кодирует мотив, известный как домен B30.2/SPRY, расположенный на С-конце белка пирина — продукта гена MEFV. Изначально, основываясь на структуре пирина, предполагали, что он является фактором транскрипции [49]. В дальнейшем способность к связыванию с ДНК у пирина не обнаружена, однако 2 его мотива локализуются в ядре (nuclear localization motifs) гранулоцитов и дендритных клеток [49, 50]. В то же время, по современным представлениям, основным внутриклеточным местом расположения пирина является цитоплазма моноцитов и гранулоцитов, где он находится в связи с тубулином и микротрубочками [51]. Это делает патогенетически обоснованным лечение больных ПБ колхицином, который дестабилизирует систему микротрубочек [52].

Не так давно опубликованы данные о том, что нему-тантный пиринингибирует адапторный белок ASC, который не только участвует в апоптозе, но и формирует ядро

инфламмасомного комплекса путем гомотипического взаимодействия с белком NLRP и каспазой, что ведет к активации IL-1ß. В качестве основной причины развития ПБ рассматривают утрату ингибиторного эффекта му-тантного пирина на ASC и как следствие активацию ка-спазы-1 [53] либо формирование пирином собственной инфламмасомы [54]. Однако роль мутаций домена B30.2 в развитии ПБ остается спорной; возможно, что пирин может проявлять как про-, так и противовоспалительные свойства в зависимости от конкретных условий.

Значение мутантного пирина в усилении секреции IL-1ß при ПБ подтверждается купированием приступа ПБ при парентеральном введении рекомбинантного антагониста рецептора IL-1 — анакинры (несмотря на это, блокаторы IL-1ß в виду своей высокой цены применяются только у 5—10% больных ПБ с неэффективностью колхицина или его непереносимостью [55]).

Сходный с ПБ патогенез с ведущей, но не исключительной ролью IL-1ß, имеет РАРА-синдром (пиогенный асептический артрит, пиодермагангренозум, акне) [56]. Его причиной служат мутации в гене PSTPIP1 [57], которых к настоящему времени описано 7 [58]. Лихорадка при РАРА-синдроме наблюдается редко, как правило лишь при кожных изъязвлениях (пиодермагангренозум), возникающих на месте инфицирования акне, или кожных абсцессах [57, 59]. Особенно часто развиваются деструкции суставов, ведущие к снижению качества жизни [60]. Развитие АВ при РАРА-синдроме обусловлено взаимодействием мутантного PSTPIP1 с немутантным пирином, что блокирует противовоспалительный эффект пирина и приводит к гиперпродукции IL-1ß [61]. Согласно одной из гипотез патогенез РАРА-синдрома обусловлен формированием пироптосомы — крупного внутриклеточного молекулярного комплекса [62] в результате связывания домена В-box пирина с ASC [63]. Образование пироптосо-мы ведет к быстрой гибели клеток и высвобождению про-воспалительных цитокинов, в первую очередь IL-1ß. Блокаторы IL-1 снижают тяжесть артритов при РАРА-син-дроме, однако не оказывают столь значительного влияния на течение заболевания, как при КПП, что наиболее вероятно обусловлено дополнительными, в настоящее время недостаточно изученными эффектами PSTPIP1.

Еще одним заболеванием, патогенез которого связан с формированием пириновой инфламмасомы, является синдром Маджида. Это заболевание характеризуется возникающими в неонатальном возрасте мультифокальным остеомиелитом, нейтрофильным дерматозом и анемией, развивающейся вследствие нарушения синтеза эритропо-этина [64]. Наиболее частым поражением кожи является пустулезный дерматоз, реже наблюдаются псориазопо-добные изменения кожи. Очаги остеомиелита, как правило, располагаются в ключицах, грудине, длинных трубчатых костях; в то же время нижняя челюсть и тела позвонков поражаются редко [65, 66]. При биопсии кости выявляется инфильтрация нейтрофилами [67]. Причиной развития синдрома Маджида являются аутосомно-рецессив-ные мутации в гене LPIN2 [65,67]. Всего к настоящему времени описано 12 таких мутаций, из которых 4 приводят к развитию заболевания [58]. Согласно одной из гипотез мутации в LPIN2 блокируют его защитную роль в каскаде развития реакций окислительного стресса, вызывая повреждения тканей и активацию полинуклеаров [68, 69].

Установлено, что в патогенезе синдрома недостаточности мевалонаткиназы (HIDS) — гипериммуноглобули-немия D, важную роль играет нарушение регуляции функции инфламмасомы [30]. HIDS — аутосомно-рецес-сивное заболевание, вызываемое мутацией в гене мевалонаткиназы MVK (МК) [70].

МК — фермент, экспрессирующийся в клетках разных типов, принимает участие в превращении мевалоно-вой кислоты в 5-фосфомевалоновую кислоту на начальном этапе каскада синтеза холестерина из нестероидных изопренов [71]. Недавние исследования по изучению сигнального пути, ведущего к развитию HIDS, показали, что вследствие недостаточности изопреноидов изменяется активность ГТФ-азы Racl, фосфоинозидит-3-киназы (PI3K) и протеинкиназы В (PKB), приводя к увеличению активности каспазы-1 и синтезу IL-lß [72].

Описано более 100 мутаций данного гена, однако заболевание вызывают около 30% из них [73]. Наиболее распространенной мутацией, выявляемой у 50% больных, является V377I [74]. У большинства ее гомозиготных носителей наблюдается легкое или даже бессимптомное течение HIDS, однако в ряде случает развивается тяжелое заболевание, ранее называемое мевалоновой ацидурией (МА) [75, 76]. МА — наиболее тяжелое проявление HIDS, характеризующееся приступами лихорадки, выраженными неврологическими нарушениями, задержкой роста и ранней смертью. Как правило, при HIDS наблюдается снижение функции MK на 1—10%, в наиболее тяжелых случаях активность фермента может быть снижена до 1% от нормы [77].

В большинстве случаев первые клинические симптомы HIDS появляются в раннем детстве [73]. Приступы лихорадки, которые могут быть спровоцированы вакцинацией, травмой, операцией или стрессом, как правило, продолжаются 3—7 дней, повторяются каждые 4—6 нед в течение всей жизни [78], но чаще наблюдаются в детском и подростковом возрасте [79]. Помимо лихорадки с ознобом для HIDS также характерна двусторонняя лимфаденопа-тия (94%), обычно шейная, и боли в животе (72%), сопровождающиеся диареей и рвотой [80]. Кроме того, наблюдаются головные боли, сплено- и гепатомегалия [78], поли-артралгия, в том числе неэрозивные артриты крупных суставов, более чем у 80% больных — сыпь (макулопапулез-ная, уртикарная, узловая или пурпура) [78], более редко — серозиты, миалгии, оральные или генитальные язвы [79]. Редким осложнением HIDS является амилоидоз [81—84].

Влияние повышенной концентрации иммуноглобулина Д (IgD) на развитие симптомов заболевания остается неясным [85]; степень повышения концентрации IgD в большинстве случаев не коррелирует с тяжестью и активностью заболевания: у некоторых больных концентрация IgD не повышается даже при выраженных клинических проявлениях заболевания [86].

До сих пор нет единого мнения и относительно лечения HIDS, хотя в ряде исследований, основанных на доказанной патогенетической роли при нем IL-1ß, установлена высокая эффективность анакинры [87, 88], причем у взрослых больных с нечастыми и нетяжелыми приступами достаточно введения препарата только во время приступа. Исходя из этого HIDS относят к патологии инфламмасомы, однако допускают возможную патогенетическую роль при HIDS нарушений в фолдинге МК [89].

Приобретенные (комплексные) ИСП. В настоящее время появились все основания относить к приобретенным ИСП подагру и псевдоподагру — распространенные ревматические заболевания, вызываемые отложением кристаллов однозамещенных уратов натрия или дигидротапиро-фосфата кальция в суставах и периартикулярных тканях, которое приводит к острому или хроническому воспалению. Однако точные молекулярные основы активации врожденного иммунитета при них остаются недостаточно изученными. Во многом понимание патогенеза подагры изменили исследования F. Martinon и соавт. [90], в которых показано, что NLRP3 имеет ключевое значение в развитии воспаления при отложении кристаллов уратов натрия или пирофосфата кальция. Кристаллы вызывают активацию каспазы-1 и секрецию IL-1ß стимулированными макрофагами, но этого не происходит, если макрофаги имеют дезактивирующие мутации генов ASC или NLRP [90].

Более очевидные доказательства роли IL-1 в развитии кристаллических артропатий получены при изучении мышей с дефицитом адаптерного белка MyD88, который преобразует сигнал с рецепторов TLR и IL-1. Эти мыши оказались устойчивы к воспалению, индуцированному кристаллами уратов натрия [91], причем у мышей с дефицитом рецепторов IL-1ß оно полностью не развивается, что свидетельствует о ведущей сигнальной роли IL-1 в данной модели. Небольшое пилотное исследование по лечению подагры анакинрой в настоящее время переведено в клиническую фазу [92, 93], оно подтверждает роль IL-1ß и инфламмасомы в патогенезе кристаллических артропа-тий, однако вероятность того, что ингибиторы IL-1ß будут играть в лечении подагры такую же важную роль, как и при КПП, невелика ввиду наличия более дешевых эффективных препаратов.

Сходные механизмы повреждения наблюдают и в почках при уратном тубулоинтерстициальном нефрите. Развитие при нем ОПП традиционно связывают с обструкцией дистальных канальцев кристаллами солей мочевой кислоты, активацией ренин-ангиотензиновой системы, склерозом приносящих артериол и местным воздействием на гладкие мышечные клетки [94]. Однако данные последних исследований показали, что важную роль в механизме как острого повреждения почек (ОПП), так и хронического тубулоинтерстициального нефрита в целом играет активация инфламмасомы. Фагоцитоз кристаллов мочевой кислоты макрофагами ведет к разрыву их лизо-сом, повреждению митохондрий и высвобождению АФК [95], все эти стимулы способны активировать инфламма-сому и потенцировать воспаление в почечных канальцах и интерстициальной ткани [96]. Аналогичный механизм повреждения описан и при воздействии на почку кристаллов оксалата кальция [97].

Формирование инфламмасомы является одной из ключевых реакций и в развитии ОПП иного происхождения. Это доказано в работах по изучению биомаркеров ОПП [98], экспериментальной модели ишемически-ре-перфузионного повреждения почек [99, 100] и ОПП, индуцированного цисплатиной [101, 102]. Изучение в эксперименте почечного ишемически-реперфузионного повреждения выявило роль IL-1 и IL-18 в инициировании воспалительного каскада с привлечением в ткань почки нейтрофилов и макрофагов [103]. Показано, что IL-18 является маркером повреждения канальцевого аппарата,

устойчивым маркером раннего острого канальцевого некроза, его высокий уровень ассоциирован с более тяжелым течением ОПП [98].

Обсуждают возможную роль NLRPS-инфламмасомы в развитии нефропатии при таких распространенных патологических состояниях, как ожирение, СД и сердечнососудистые заболевания. Многие продукты метаболизма, в частности жирные кислоты и АФК приводят к опосредованной DAMPs активации инфламмасомы [104]. Так, показана роль АФК в активации взаимодействия NLRP3 с ASC при СД [105]. К. Shahzad и соавт. [106], изучая участие NLRP3-инфламмасомы в патогенезе диабетической нефропатии, показали, что внутрипочечная активация инфламмасомы происходит как у мышей db/db (модель СД 2-го типа), так и у мышей с СД 1-го типа, индуцированным стрептозотоцином, при этом отмечено повышение внутрипочечного IL-1P и мРНК NLRP3. У мышей с СД 1-го типа с дезактивирующими мутациями каспазы-1 диабетическая нефропатия не развивалась.

Сходный механизм, основанный на патологии ин-фламмасомы, описан и при фиброзирующих заболеваниях — идиопатическом легочном фиброзе, циррозе печени неясной этиологии, ретроперитонеальном фиброзе, скле-розирующем холангите и склеродермии [107—109].

АВЗ, связанные с активацией сигнального пути NF-kB. Помимо ИСП механизмы АВ могут быть связаны с нарушениями активации сигнального пути NF-kB, выявляемыми при БК и синдроме Блау. После того как одновременно в двух исследованиях [110, 111] было показано, что мутации в гене NOD2/CARD15 увеличивают риск развития БК, многие работы посвящены роли этих аллелей в развитии АВ. При БК воспаление, как правило, трансму-ральное и имеет очаговую локализацию в кишечнике, в то время как при другом распространенном воспалительном заболевании кишечника — язвенном колите слизистый и подслизистый слои поражаются непрерывно на всем протяжении прямой и толстой кишки. Выявлено, что мутации гена NOD2 связаны исключительно с развитием БК [112], а полиморфизм гена ECM1 (кишечный гликопротеин, активирующий NF-kB) и IL-10 связаны только с язвенным колитом [113, 114], при том что полиморфизм генов IL-23R и IL-12B может приводить к развитию как язвенного колита, так и БК [114, 115]. Указанные гены IL-23R и IL-12B стоят в центре проблемы сочетания АВ и аутоиммунитета и существования болезней со смешанным — аутовоспалительным и аутоиммунным патогенезом. Следует отметить, что NOD2 экспрессиру-ется практически исключительно в клетках миелоидного ряда (нейтрофилах и макрофагах) врожденной иммунной системы, а его взаимодействие с IL-10, IL-12B и IL-23R косвенно указывает на важную роль реакций врожденного иммунитета в активации Т-клеток. Согласно компромиссной теории сочетание мутации NOD2 с полиформиз-мом генов ECM1 или указанных выше интерлейкинов может лежать в основе активации врожденного иммунитета нормальной кишечной флорой, приводя к развитию реакций реактивного (адаптивного) иммунитета. Кроме того, нормально функционирующий NOD2, по-видимому, способствует толерантности иммунной системы человека к бактериям кишечника, а потеря его функции ведет к повышенной чувствительности организма к кишечной флоре [30].

Белок NOD2 имеет некоторое структурное сходство с белком NLRP3: у белка NLRP3 N-концевым доменом является пирин, на N-конце NOD2 находятся 2 домена CARDs. Через гомотипическое взаимодействие с CARD белок NOD2 активирует сигнальные пути, опосредованные NF-kB и митогенактивируемой протеинкиназой (MAPK) [116], которые способствуют прямому или косвенному внутриклеточному узнаванию мурамилдипепти-да, компонента бактериальной клетки [115, 117]. Однако гипотезы о механизме, по которому мутации в белке NOD2 вызывают воспалительные заболевания кишечника, противоречивы, что, по-видимому, во многом зависит от типа исследуемых клеток.

Мутации в определенном участке гена NOD2 с высокой пенетрантностью вызывают синдром Блау. Основные проявления этого заболевания — гранулематозное воспаление глаз, суставов и кожи (классическая триада — хронический увеит, артрит и дерматит) — развиваются в раннем детском возрасте (до 4 лет) [118]. Те же мутации гена NOD2 выявлены и при саркоидозе с началом в раннем возрасте [119, 120], что привело к пониманию того, что синдром Блау и саркоидоз с началом в раннем возрасте являются по сути одним заболеванием, называемым в настоящее время детским гранулематозным артритом.

АВЗ, связанные с нарушением фолдинга белков. Еще одним механизмом развития АВ является нарушение фолдинга (конформационной сборки) белков, участвующих в реакциях врожденного иммунитета. Главным представителем заболеваний этой группы является TRAPS (ау-товоспалительный периодический синдром, обусловленный мутацией рецепторов к TNF-a). Причиной его развития является аутосомно-доминантная мутация в гене TNFRSF1A, который кодирует субъединицу p55 рецептора TNF (TNFR1) [4]. К настоящему времени выявлено около 100 мутаций, вызывающих TRAPS. Вариант, при котором происходит замена цистеина в аминокислотной последовательности рецептора, отличается наиболее тяжелым течением и высоким риском развития амилоидоза [121]. Распространенность TRAPS точно не установлена, однако частота выявления его в Германии составляет 5,6 на 106 детей в год [122].

Первые симптомы заболевания появляются, как правило, в детском и подростковом возрасте (в среднем в 10 лет), однако описано начало заболевания на первом году жизни и в возрасте 63 лет. Средняя продолжительность приступа составляет около 14 дней, но может составлять и многие недели. У 77% больных лихорадка, как и при ПБ, сочетается с болями в животе, которые сопровождаются симптомами раздражения брюшины, в 1/3 случаев приводят к неоправданному хирургическому вмешательству [123]. В 64% случаев отмечаются миалгии, сочетающиеся (по данным проведенных биопсий) с моноцитарными фасцикулитами, которые можно выявить и при магнитно-резонансной томографии [124]. Боль в мышцах нередко сопровождается рожеподобной сыпью. Реже отмечается уртикарная, макулярная сыпь серпигинозного и сетчатого характера. У 50% больных наблюдается поражения глаз в виде рецидивирующих конъюнктивитов и переднего уве-ита, а также периорбитальные отеки [125]. К другим частым симптомам TRAPS относятся артралгии и артриты (у 51% больных), плевриты (у 32%) и неврологические проявления: головная боль (у 68%), асептический менин-

гит, неврит глазного нерва, нарушение поведения. Более редкими клиническими проявлениями являются боли в мошонке, перикардиты, фарингиты и шейная лимфаде-нопатия [123].

В настоящее время считают, что при мутации в TN-FR1 нарушается расщепление металлопротеазами внеклеточного фрагмента рецептора. В результате происходит постоянная стимуляция макрофагов через мембранный рецептор и снижается внеклеточный пул растворимого рецептора, обладающего ингибиторным действием [126]. Мутации TNFR1 приводят к спонтанной активации MAPK — JNK и p38, что делает эти клетки более восприимчивыми к низким дозам воспалительных стимулов, таких как липополисахариды [127]. Повышение активности МАРК также инициирует высвобождение АФК.

Попытки лечения TRAPS этанерцептом — блокато-ром TNF-a в большинстве случаев ожидаемо приводило к ремиссии заболевания [128], что свидетельствует в пользу ранее описанной гипотезы. Эффективность анакинры в лечении данного заболевания [129, 130] свидетельствует возможно о более сложном механизме патогенезе цитоки-нового каскада, чем это изучено к настоящему времени.

Расшифровка патогенезаTRAPS позволила предположить, что сходный механизм может лежать в основе ан-килозирующего спондилита — АС (болезни Бехтерева), характеризующегося воспалением суставов позвоночника и илеосакрального сочленения с развитием нарушений их подвижности. Более 30 лет назад доказано увеличение риска развития АС у лиц с лейкоцитарной экспрессией HLA-B27 [131], однако патогенез заболевания длительное время оставался неясным. Согласно современным представлениям, при нарушении конформационной сборки тяжелых цепей HLA-B27 в эндоплазматической сети гра-нулоцитов эти цепи способны образовывать димеры благодаря дисульфидным взаимодействиям [132, 133]. Недавно выявлено, что другим фактором риска развития данного заболевания является мутация гена ARTS1, относящегося к генам кластера IL-1 [131, 134]. Этот ген кодирует белок, выполняющий как минимум две иммунологические функции, одна из которых связана с адаптивным иммунным ответом, а другая — с реакциями врожденного иммунитета. В эндоплазматической сети макрофагов данный белок расщепляет пептиды для презентации молекулам главного комплекса гистосовместимости I типа, а на поверхности клеток расщепляет и инактивирует рецепторы таких провоспалительных цитокинов, как IL-1, IL-6 и TNF-a. Есть данные, свидетельствующие об увеличении риска развития АС при мутации рецептора IL-23 [135]. Показано, что данная мутация также предрасполагает к развитию БК и псориаза [136].

Выявление аутовоспалительных реакций и оценка степени их активности позволяют не только оптимизировать тактику лечения, но и предотвратить развитие осложнений, в частности вторичного АА-амилоидоза.

Вторичный АА-амилоидоз — основная форма поражения почек при АВЗ. Отличительной чертой всех АВЗ является высокий риск их осложнения вторичным АА-амилоидозом, развитие которого связано с формированием в тканях амилоидных фибрилл из белка острой фазы воспаления сывороточного амилоидного белка А (SAA). Это аполипопротеин высокой плотности, выполняющий в организме здорового человека несколько функций, сре-

ди которых транспорт липидов, индукция ферментов, расщепляющих внеклеточный матрикс, хемотаксис клеток иммунной системы к месту воспаления. Этот белок синтезируется преимущественно в печени под контролем провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6 и TNF-a), однако доказана его экспрессия также в макрофагах, клетках эндотелия и гладкой мускулатуры.

АА-амилоидоз осложняет течение анкилозирующего спондилоартрита, псориатической артропатии и БК в 6—10% случаев, его частота еще выше при СПЛ — у 14— 24% больных TRAPS [137], среди больных ПБ развитие амилоидоза мы наблюдали у 26%. Амилоидоз у всех больных проявлялся нефропатией прогрессирующего течения с развитием протеинурии, нефротического синдрома и нередко нарушением функции почек.

Частота развития амилоидоза, как правило, не имеет четкой связи с тяжестью предрасполагающего заболевания и его активностью, так как формирование амилоида в первую очередь определяется амилоидогенными свойствами SAA, вероятно закрепленными генетически. В ряде исследований установлено, что при наличии АА-амилоидоза в семье риск его развития у родственников возрастает в 6,04 раза [138]. Показано, что наличие аланина в 57-м положении аминокислотной последовательности SAA1-изотипа увеличивает его расщепление матриксными металлопроте-иназами-1. Высвобождаемый при этом N-концевой пептид обладает высокой амилоидогенностью и формирует устойчивые амилоидные фибриллы [139].

Однако для реализации амилоидогенных свойств SAA важна его концентрация. Медиана концентрации SAA в сыворотке здоровых людей составляет 3 мг/л и может повышаться до 2000 мг/л в острую фазу воспаления [140] (рис. 2). Постоянно повышенный уровень SAA запускает

каскад патофизиологических реакций, таких как нарушение формирования третичной структуры этого белка, его протеолиз и агрегацию в высоко упорядоченные амилоидные фибриллы [141].

АВЗ характеризуются значительным повышением концентрации SAA в сыворотке крови как во время приступа, так и в межприступный период. Поздняя диагностика АВЗ и их неэффективное лечение увеличивают риск развития и прогрессирования вторичного АА-амилоидоза. Поэтому лечение амилоидоза направлено, главным образом, на прекращение продукции белка-предшественника и следовательно на подавление активности предрасполагающего заболевания.

Критерии активности АВЗ. В настоящее время критерии, отражающие активность АВЗ, не разработаны. Для оценки активности используют клинические и лабораторные признаки.

Первая попытка создания критериев активности АВЗ предпринята группой ученых из Клиники Шиба (Израиль) [142] в отношении моногенного АВЗ — ПБ. В разработанной ими шкале учитываются возраст начала заболевания, частота приступов, наличие артритов, рожеподоб-ной эритемы и доза колхицина, необходимая для достижения ремиссии болезни. В 2005 г. ученые из этой же клиники провели дополнительное исследование, в котором показали недостаточность этой шкалы для корректной оценки активности болезни [143]. С использованием статистических методов разработаны новые критерии тяжести ПБ (модифицированные критерии Тель Хашомер), которые различаются для больных, принимающих колхицин и не принимающих его [143].

Среди других моногенных АВЗ специальный индекс активности DAS разработан только для СМУ (J. Kuem-

.5

< <

w к

s ^

го ср

о ^

х

о

к к го

о ср о

ш

-Q

О

Ремиссия

Низкая активность

Умеренная активность

Высокая активность

Рис. 2. Концентрация SAA у больных с разной активностью по индексу DAS4 ревматоидного артрита.

merle-Deschner и соавт. [144]). Он включает 10 показателей — лихорадку, головную боль, снижение слуха, изъязвления слизистой оболочки рта, абдоминалгии, сыпь, наличие поражения глаз, почек, костей, мышц, самостоятельную оценку больным своего самочувствия по визуальной аналоговой шкале.

Экспертами рабочих групп EUROFEVER и EUROTRAPS предпринята попытка создания единых критериев активности СПЛ с использованием дельфийского метода и метода номинальных групп [145]. В итоге для каждого заболевания выделены симптомы, которые, по мнению экспертов и опрошенных больных, свидетельствуют о его высокой активности. В опроснике для больных содержатся ежедневные сведения о наличии и выраженности симптомов, оцениваемых в баллах. По завершении месяца сумма баллов делится на количество дней в месяце (30 или 31): максимальной активности соответствует 13 баллов для КПП и 16 баллов для ПБ, HIDS и TRAPS.

В 2014 г. завершен 2-й этап данного исследования [146]. Эксперты пришли к заключению, что шкала только с двумя возможными значениями для каждого признака (да/нет — 0/1 балл) более проста и удобна в применении, не отличается от изначально предложенной по чувствительности и специфичности и может быть универсальной системой оценки активности ПБ, КПП, TRAPS и HIDS. Оптимальный период ведения дневника, по мнению авторов исследования, составляет 3 мес для ПБ и HIDS, несколько меньше для КПП и больше для TRAPS. Вне зависимости от длительности наблюдения общая сумма баллов делится на число месяцев.

К недостаткам предложенного метода относят необходимость длительного наблюдения, а также возможную субъективную оценку выраженности симптомов больными.

Традиционными методами подтверждения воспалительной природы заболевания и оценки его активности являются подсчет лейкоцитов крови и измерение показателей острофазового воспаления — СОЭ, С-реактивный белок (СРБ), фибриногена и др.

Нередко при АВЗ развивается анемия, как правило, нормохромная нормоцитарная, являющаяся следствием хронического воспаления (анемия хронических заболеваний). Ведущую роль в ее патогенезе играют провоспали-тельные цитокины — TNF-a, IL-1ß, IL-6 и интерферон-Y [147, 148]. Так, TNF-a снижает эритропоэз за счет непосредственного блокирующего действия на рост эритроид-ных клеток-предшественников и активацию их апоптоза в костном мозге [149—151]. IL-6 также подавляет костномозговую пролиферацию эритроидных клеток-предшественников, снижает синтез эритропоэтина, через стимуляцию печеночной продукции гепсидина блокирует ма-крофагальное депо железа и его абсорбцию энтероцитами [134, 152].

В последнее время исследователи стали уделять внимание новому показателю активности воспаления — отношению нейтрофилы/лимфоциты — ОНЛ (в норме 0,78—3,53 с медианой 1,65 [153]). Это эффективный маркер, который может быть легко определен по результату клинического анализа крови. В настоящее время изучена способность этого показателя отражать активность воспаления при ПБ. В исследовании А. Ahsen и соавт. [154] ОНЛ определено в сравнении с концентрацией СРБ у 62

больных ПБ в стадии ремиссии и 41 здорового. Показано, что как ОНЛ, так и концентрация СРБ у больных с ремиссией ПБ выше, чем у здорового. Отмечена умеренная корреляция между этими параметрами (^=0,449; ^<0,001). Кроме того, ОНЛ выше у носителей мутации M694V. Таким образом, по мнению ученых, ОНЛ можно рассматривать в качестве альтернативы СРБ при диагностике активного воспаления. В другом исследовании выявлено значительное повышение ОНЛ во время приступа ПБ до 2,95 (1,91—3,46), в то же время статистически значимых различий по его уровню между больными с ремиссией ПБ, достигнутой вследствие лечения колхицином, и здоровыми людьми не отмечено — 1,83 (1,21—2,23) и 1,63 (1,41— 2,33) соответственно [155]. Таким образом, данный показатель хорошо отражает активность воспаления во время приступа ПБ, но его способность «открывать» субклиническую активность воспаления остается сомнительной, особенно у больных, принимающих колхицин из-за свойства препарата подавлять хемотаксис нейтрофилов и снижать стимулирующее действие цитокинов на клетки костного мозга [156, 157].

Тяжесть воспаления коррелирует со степенью повышения маркеров острой фазы воспаления, в первую очередь СРБ [158], на показатель концентрации которого в отличие от СОЭ [158, 159] непосредственно влияет содержание в циркуляции воспалительных белков.

Поскольку АВЗ нередко осложняются развитием вторичного АА-амилоидоза, особое значение приобретает оценка другого маркера острой фазы воспаления — SAA, отложение которого в тканях является необходимым условием АА-амилоидогенеза [160]. Концентрация SAA ниже 10 мг/л свидетельствует о контроле активности АВЗ (ПБ, КПП, TRAPS) и, следовательно, снижении риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза [41, 161, 162].

А. Duzova и соавт. [163] сравнили эффективность определения SAA в оценке «остаточного» воспаления по сравнению с другими показателями острой фазы — СОЭ, СРБ, фибриногена и ферритина. Повышенная концентрация SAA в отсутствие увеличения других показателей выявлена более чем у 5% больных с клинической ремиссией ПБ, что указывает на более высокую чувствительность SAA в диагностике субклинического воспаления.

Активность воспаления можно оценивать также по концентрации различных про- и противовоспалительных цитокинов. Однако многие цитокины характеризуются коротким периодом полужизни из-за связывания с мембранным или растворимым рецептором, снижением их высвобождения нейтрофилами или моноцитами при наличии мутаций, в связи с чем концентрация цитокинов может повышаться только на самом раннем этапе воспалительного ответа и возвращаться к норме ко времени развития клинических симптомов заболевания [164].

В последние несколько лет появились данные о способности белка S100A12 (EN-RAGE; кальгранулин C) эффективно отражать активность АВ с его ведущим звеном — активацией нейтрофила. Этот белок относится к семейству S100, кальцийсвязывающих белков и может быть специфическим указанием на нейтрофильный патогенез воспаления и сопровождать период их наибольшей активации.

Белок S100A12 выполняет функции аларминов [165, 166] — обеспечивает хемотаксис моноцитов и тучных клеток в очаг воспаления [167, 168], инициирует провоспали-тельный каскад в клетках эндотелия, макрофагах и лимфоцитах, увеличивает молекулярную адгезию нейтрофи-лов к фибриногену и фибронектину и адгезию моноцитов к клеткам эндотелия in vitro [169].

Нами исследована информативность этого показателя в диагностике АВЗ. Мы сравнили группу из 46 больных с различными АВЗ (34 с ПБ и 12 с другими СПЛ: 6 с СМУ, 2 с NOMID/CINCA и 4 с TRAPS) с сопоставимой по численности группой из 45 больных с аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), в том числе 22 с васкулитами, ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматически-ми антителами, включая гранулематоз с полиангиитом Вегенера (n=18), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом Черджа—Строс (n=3) и микроскопический поли-ангиит (n=1), а также ревматоидный артрит (n=16). Различия между группами по полу и возрасту отсутствовали (р=0,15 и p=0,47 соответственно). Среди изученных больных выделяли подгруппы с высокой клинической активностью и ремиссией.

У больных с активным течением ПБ и других СПЛ отмечены более высокие уровни традиционных показателей воспаления — лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, СОЭ, СРБ и фибриногена по сравнению с больными в ремиссии заболевания. Однако наблюдаемые различия нередко оставались в пределах референсных значений и, следовательно, изученные показатели не могли корректно отражать активность воспаления. При этом традиционные маркеры воспаления изменялись приблизительно одинаково как при АВ, так и при аутоиммунных процессах.

Реактивность S100A12 в сыворотке больных существенно выше, чем стандартных маркеров воспаления. У больных ПБ с активным течением средняя концентрация S100A12 почти в 3 раза выше (р=0,000059), чем у больных в ремиссии. Концентрация этого маркера в сыворотке достоверно снижалась после достижения видимого клинического эффекта терапии колхицином. Однако даже в условиях клинической ремиссии ПБ концентрация S100A12 в сыворотке крови превышала норму (120 нг/мл [170]) у всех наблюдаемых больных. Это свидетельствует в пользу сохранения у данных больных остаточной активности воспаления и в отсутствие клинических проявлений. Таким образом, S100A12 имеет преимущество перед стандартными воспалительными маркерами по чувствительности к субклинической остаточной активности воспаления. К такому же выводу пришли А. Duzova и соавт. [163], заключив, что чувствительность традиционных показателей воспаления достаточна лишь для его оценки в период активности ПБ.

Выявление сохраняющейся субклинической активности воспаления при ПБ чрезвычайно важно, так как она служит основной причиной развития и прогрессирования осложнений, в первую очередь вторичного АА-амилоидоза. По-видимому, уровень S100A12 в крови особенно чувствителен к эффектам колхицина, так как препарат, блокируя систему микротрубочек нейтрофила, подавляет также секрецию S100A12, зависимую от этой системы. Патогенетический смысл данного процесса заключается также в том, что состояние системы микротрубочек определяет реализацию главного механизма повреждения ткани, свя-

занного с выделением нейтрофилами перекисных соединений («респираторный взрыв»). Таким образом, уровень S100A12 прямо отражает выраженность нейтрофильной агрессии и одновременно является индикатором полноты блокады нейтрофила, зависимой от колхицина. В связи с этим по уровню S100A12 в сыворотке крови можно прогнозировать вероятность прогрессирования амилоидоза: по данным нашего исследования, у больных с прогрессирующим течением амилоидной нефропатии уровень S100A12 значительно выше (z=—2,07; р=0,039), чем у больных с медленным темпом прогрессирования.

Кроме того, исследование концентрации S100A12 в крови позволяет не только оценить активность АВ, но и одновременно выявить роль нейтрофила в его реализации, а уровни S100A12 в период приступа ПБ, по-видимому, являются биохимическим эквивалентом нетоза. Такие высокие уровни S100A12, характерные практически исключительно для ПБ, позволяют учитывать данный параметр при проведении дифференциальной диагностики. Концентрация S100A12 ниже у больных из группы КПП и TRAPS по сравнению с больными ПБ (z=3,72; p=0,00014). Эти различия сохранялись и при разделении больных по активности заболеваний. По-видимому, при КПП и TRAPS в отличие от ПБ основную роль играют макрофаги, а нейтрофилы выполняют вспомогательную функцию, что проявляется менее значительным повышением S100A12. Тем не менее при КПП и TRAPS уровень S100A12 также позволяет эффективно (z=3,12; р=0,00085) оценивать активность АВ, снижаясь в фазу ремиссии.

Анализ изменений содержания S100A12 в сыворотке у больных полигенными АВЗ показал результаты, сопоставимые с группой КПП и TRAPS. Так, концентрация S100A12 в фазу активности заболеваний заметно выше (z=—2,12; р=0,0034), чем в ремиссию. Эти уровни не отличались от таковых у больных КПП и TRAPS (в период активности: z=0,71; р=0,48, и в фазу ремиссии: z=0,53; р=0,63). В период активности концентрация S100A12 выше (z=2,04; р=0,022) у больных полигенными АВЗ, чем АИЗ. В фазу ремиссии различия концентрации S100A12 у больных полигенными АВЗ и АИЗ отсутствовали (z=— 0,30; р=0,76). Эти данные согласуются с концепцией о смешанном и преимущественно аутовоспалительном характере анкилозирующего спондилоартрита, болезни Бехчета и др. Аутовоспалительная природа подагры в настоящее время уже признана.

У больных в стадии активности АИЗ концентрация S100A12 также заметно выше (z=-6,01; p=0,0000000019), чем в ремиссию, однако не достигала значений, характерных для АВЗ (рис. 3). Таким образом, S100A12 является эффективным маркером для дифференцирования аутово-спалительных и аутоиммунных механизмов воспаления, что, в частности, при выборе тактики лечения позволит более четко разграничивать показания к назначению стандартных иммунодепрессантов или антицитокиновых препаратов различных классов.

Заключение

Введение понятия "аутовоспаление" позволило не только вновь с современных позиций рассмотреть традиционную теорию врожденного иммунитета, но и определить реальное место механизмов врожденного и адаптив-

1400

1200

1000

■Ё 800 х

CN <

о 600 w

Критерий Краскела-Уоллиса: H=61,38857; р=0,00001

400

200

АВЗа

АВЗр

АИЗа

АИЗр

Рис. 3. Уровень S100A12 в сыворотке крови у больных АВЗ и АИЗ в фазу активности (а) и ремиссии (р).

ного (реактивного) иммунитета в общей системе защиты тофизиологических факторов, лежащих в основе конкрет-

организма как в физиологических условиях, так и при развитии патологических процессов, в том числе поражения почек. Последнее особенно важно с практических позиций, поскольку возможность выделения аутовоспалитель-ных реакций с центральной ролью нейтрофилов среди па-

ного заболевания, позволяет определить персонифицированный подход к лечению с выбором патогенетически обоснованного средства подавления его активности.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Мечников И.И. Избранные биологические произведения. Издательство Академии наук СССР. Москва; 1950. [Mechnikov II. Izbrannye biologicheskie proizvedenija. Izdatei'stvo Akademii nauk SSSR. Moskva; 1950. (In Russ.)]

2. Серов В.В., Пауков В.С. Воспаление. Руководство для врачей. Москва: Медицина; 1995. [Serov VV, Paukov VS. Vospalenie. Rukovodstvo dlja vrachej. Moskva: Medicina; 1995. (In Russ.)]

3. French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet. 1997;17(1):25-31. doi:10.1038/ng0997-25.

4. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflamma-tory syndromes. Cell. 1999;97(1):133-144.

doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80721-7

5. Ombrello MJ, Kastner DL. Autoinflammation in 2010: expanding clinical spectrum and broadening therapeutic horizons. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(2):82-84.

doi:10.1038/nrrheum.2010.229

9.

10.

Mayadas TN, Cullere X, Lowell CA. The multifaceted functions of neutrophils. Annu Rev Pathol. 2014;9:181-218. doi: 10.1146/annurev-pathol-020712-164023

Mantovani A, Cassatella MA, Costantini C, Jaillon S. Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2011;11(8):519-531.

doi:10.1038/nri3024

Kolaczkowska E, Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nat Rev Immunol. 2013;13(3):159-175.

doi:10.1038/nri3399

Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Neutrophil function: from mechanisms to disease. Annu Rev Immunol. 2012;30:459-489. doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-074942 Parker LC, Whyte MKB, Dower SK, Sabroe I. The expression and roles of Toll-like receptors in the biology of the human neu-trophil. JLeukocBiol. 2005;77(6):886-892.

doi: 10.1189/jlb.1104636

0

7.

11. Rabiet M-J, Huet E, Boulay F. The N-formyl peptide receptors and the anaphylatoxin C5a receptors: an overview. Biochimie. 2007;89(9):1089-1106. doi:10.1016/j.biochi.2007.02.015

12. Nordenfelt P, Tapper H. Phagosome dynamics during phagocytosis by neutrophils. JLeukoc Biol. 2011;90(2):271-284.

doi:10.1189/jlb.0810457

13. Chan JK, Roth J, Oppenheim JJ, et al. Alarmins: awaiting a clinical response. J Clin Invest. 2012;122(8):2711-2719. doi:10.1172/JCI62423

14. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535. doi:10.1126/science.1092385

15. Papayannopoulos V, Zychlinsky A. NETs: a new strategy for using old weapons. Trends Immunol. 2009;30(11):513-521. doi:10.1016/j.it.2009.07.011

16. Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D, et al. Extracellular DNA traps promote thrombosis. ProcNatl AcadSci USA. 2010;107(36):15880-15885.

doi: 10.1073/pnas. 1005743107

17. Ohali M, Shalev H, Schlesinger M, et al. Hypocomplementemic autosomal recessive hemolytic uremic syndrome with decreased factor H. Pediatr NephrolBerl Ger. 1998;12(8):619-624.

doi:10.1007/s004670050515

18. Edwards AO, Ritter R, Abel KJ, Manning A, Panhuysen C, Farrer LA. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):421-424.

doi:10.1126/science.1110189

19. Dwivedi N, Upadhyay J, Neeli I, et al. Felty's syndrome autoantibodies bind to deiminated histones and neutrophil extracellular chromatin traps. Arthritis Rheum. 2012;64(4):982-992.

doi:10.1002/art.33432

20. Lamkanfi M, Vande Walle L, Kanneganti T-D. Deregulated inflam-masome signaling in disease. Immunol Rev. 2011;243(1):163-173. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01042.x

21. Soehnlein O, Weber C, Lindbom L. Neutrophil granule proteins tune monocytic cell function. Trends Immunol. 2009;30(11): 538-546.

doi:10.1016/j.it.2009.06.006

22. Schultze JL, Schmieder A, Goerdt S. Macrophage activation in human diseases. Semin Immunol. 2015;27(4):249-256.

doi:10.1016/j.smim.2015.07.003

23. Broderick L, Nardo DD, Franklin BS, Hoffman HM, Latz E. The Inflammasomes and Autoinflammatory Syndromes. Annu Rev Pathol Mech Dis. 2015;10(1):395-424.

doi: 10.1146/annurev-pathol-012414-040431

24. Sidiropoulos PI, Goulielmos G, Voloudakis GK, Petraki E, Boumpas DT. Inflammasomes and rheumatic diseases: evolving concepts. Ann Rheum Dis. 2008;67(10):1382-1389. doi:10.1136/ard.2007.078014

25. Schmitz J, Owyang A, Oldham E, et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity. 2005;23(5):479-490. doi:10.1016/j.immuni.2005.09.015

26. Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR. et al. A novel heterodi-meric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes. Nature. 1992;356(6372):768-774.

doi:10.1038/356768a0 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 06, 2017

27. Luksch H, Winkler S, Heymann MC. et al. Current knowledge on procaspase-1 variants with reduced or abrogated enzymatic activity in autoinflammatory disease. Curr Rheumatol Rep. 2015;17(7):45.

doi:10.1007/s11926-015-0520-5

28. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K. et al. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP. Nature. 2006;440(7081):228-232.

doi:10.1038/nature04515

29. Sutterwala FS, Ogura Y, Szczepanik M. et al. Critical role for NALP3/CIAS1/Cryopyrin in innate and adaptive immunity through its regulation of caspase-1. Immunity. 2006;24(3):317-327. doi:10.1016/j.immuni.2006.02.004

30. Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Horror auto-inflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflamma-tory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27:621-668.

doi:10.1146/annurev.immunol.25.022106.141627

31. Feldmann J, Prieur A-M, Quartier P. et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet. 2002;71(1):198-203.

doi: http://dx.doi.org/10.1086/341357

32. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M. et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum. 2002; 46(12):3340-3348.

doi:10.1002/art.10688

33. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muck-le-Wells syndrome. Nat Genet. 2001;29(3):301-305.

doi:10.1038/ng756

34. Aksentijevich I, D Putnam C, Remmers EF. et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum. 2007;56(4):1273-1285.

doi:10.1002/art.22491

35. Neven B, Callebaut I, Prieur A-M. et al. Molecular basis of the spectral expression of CIAS1 mutations associated with phago-cytic cell-mediated autoinflammatory disorders CINCA/NO-MID, MWS, and FCU. Blood. 2004;103(7):2809-2815.

doi:10.1182/blood-2003-07-2531

36. Hoffman HM, Wanderer AA, Broide DH. Familial cold autoinflammatory syndrome: phenotype and genotype of an autosomal dominant periodic fever. J Allergy Clin Immunol. 2001; 108(4):615-620.

doi: 10.1067/mai.2001.118790

37. Stych B, Dobrovolny D. Familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS): characterization of symptomatology and impact on patients' lives. Curr Med Res Opin. 2008;24(6):1577-1582.

doi: 10.1185/03007990802081543

38. Dodé C, Le Dû N, Cuisset L. et al. New mutations of CIAS1 that are responsible for Muckle-Wells syndrome and familial cold urticaria: a novel mutation underlies both syndromes. Am J Hum Genet. 2002;70(6):1498-1506.

doi: http://dx.doi.org/10.1086/340786

39. Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum. 2004;50(2):607-612.

doi:10.1002/art.20033

40. Aganna E, Martinon F, Hawkins PN. et al. Association of mutations in the NALP3/CIAS1/PYPAF1 gene with a broad pheno-type including recurrent fever, cold sensitivity, sensorineural deafness, and AA amyloidosis. Arthritis Rheum. 2002;46(9):2445-2452.

doi:10.1002/art.10509

41. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW. et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med. 2006;355(6):581-592.

doi:10.1056/NEJMoa055137

42. Sibley CH, Plass N, Snow J. et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum. 2012;64(7):2375-2386.

doi:10.1002/art.34409

43. Hill SC, Namde M, Dwyer A, Poznanski A, Canna S, Goldbach-Mansky R. Arthropathy of neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID/CINCA). Pediatr Radiol. 2007;37(2):145-152.

doi:10.1007/s00247-006-0358-0

44. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Gastroenterology. 1949; 12(2):234-247.

45. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. Москва; Медицина. 1973.

46. Рамеев В.В., Симонян А.Х., Саркисова ИА., Рамеева А.С., Козловская Л.В. Амилоидоз и наследственные периодические ауговдспалительные заболевания. Клиницист. 2008; (2):6-15.

47. Touitou I, Lesage S, McDermott M. et al. Infevers: an evolving mutation database for auto-inflammatory syndromes. Hum Mutat. 2004;24(3):194-198.

doi:10.1002/humu.20080

48. Milhavet F, Cuisset L, Hoffman HM et al. The infevers autoin-flammatory mutation online registry: update with new genes and functions. Hum Mutat. 2008;29(6):803-808. doi:10.1002/humu.20720

49. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. The International FMF Consortium. Cell. 1997;90(4):797-807.

doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80539-5

50. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. The hereditary periodic fever syndromes: molecular analysis of a new family of inflammatory diseases. Hum Mol Genet. 1998;7(10):1581-1588.

doi: https://doi.org/10.1093/hmg/7.10.1581

51. Mansfield E, Chae JJ, Komarow HD et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, associates with microtubules and co-localizes with actin filaments. Blood. 2001;98(3):851-859.

doi: https://doi.org/10.1182/blood.V98.3.851

52. Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med. 1972;287(25):1302.

doi: 10.1056/NEJM197212212872514

53. Chae JJ, Wood G, Richard K et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, is cleaved by caspase-1 and activates NF-kappaB through its N-terminal fragment. Blood. 2008;112(5):1794-1803.

doi: 10.1182/blood-2008-01-134932

54. Yu J-W, Wu J, Zhang Z et al. Cryopyrin and pyrin activate cas-pase-1, but not NF-kappaB, via ASC oligomerization. Cell Death Differ. 2006;13(2):236-249. doi:10.1038/sj.cdd.4401734

55. Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, Prinseau J, Baglin A, Hanslik T. Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med. 2007;146(11):825-826.

doi: 10.7326/0003-4819-146-11-200706050-00023

56. Lindor NM, Arsenault TM, Solomon H, Seidman CE, McEvoy MT. A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne: PAPA syndrome. Mayo Clin Proc. 1997;72(7):611-615.

doi: 10.1016/S0025-6196( 11)63565-9

57. Wise CA, Gillum JD, Seidman CE. et al. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet. 2002;11(8):961-969.

doi: https://doi.org/10.1093/hmg/1L8.961

58. Medzhitov R, Janeway CA. Innate immunity: the virtues of a non-clonal system of recognition. Cell. 1997;91(3):295-298.

doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80412-2

59. Smith EJ, Allantaz F, Bennett L. et al. Clinical, Molecular, and Genetic Characteristics of PAPA Syndrome: A Review. Curr Ge-nomics. 2010;11(7):519-527.

doi: 10.2174/138920210793175921

60. Demidowich AP, Freeman AF, Kuhns DB. et al. Brief report: genotype, phenotype, and clinical course in five patients with PAPA syndrome (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangreno-sum, and acne). Arthritis Rheum. 2012;64(6):2022-2027.

doi:10.1002/art.34332

61. Shoham NG, Centola M, Mansfield E. et al. Pyrin binds the PST-PIP1/CD2BP1 protein, defining familial Mediterranean fever and PAPA syndrome as disorders in the same pathway. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(23):13501-13506.

doi:10.1073/pnas.2135380100

62. Fernandes-Alnemri T, Wu J, Yu J-W. et al. The pyroptosome: a supramolecular assembly of ASC dimers mediating inflammatory cell death via caspase-1 activation. Cell Death Differ. 2007;14(9):1590-1604.

doi:10.1038/sj.cdd.4402194

63. Yu J-W, Fernandes-Alnemri T, Datta P. et al. Pyrin activates the ASC pyroptosome in response to engagement by autoinflamma-tory PSTPIP1 mutants. Mol Cell. 2007;28(2):214-227.

doi:10.1016/j.molcel.2007.08.029

64. El-Shanti HI, Ferguson PJ. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis: a concise review and genetic update. Clin Orthop. 2007;462:11-19.

doi:10.1097/BL0.0b013e3180986d73

65. Ferguson PJ, El-Shanti HI. Autoinflammatory bone disorders. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(5):492-498.

doi:10.1097/B0R.0b013e32825f5492

66. Majeed HA, Al-Tarawna M, El-Shanti H, Kamel B, Al-Khalaileh F. The syndrome of chronic recurrent multifocal osteomyelitis and congenital dyserythropoietic anaemia. Report of a new family and a review. Eur J Pediatr. 2001;160(12):705-710.

doi: 10.1007/s004310100799

67. Ferguson PJ, Chen S, Tayeh MK. et al. Homozygous mutations in LPIN2 are responsible for the syndrome of chronic recurrent mul-tifocal osteomyelitis and congenital dyserythropoietic anaemia (Majeed syndrome). J Med Genet. 2005;42(7):551-557.

doi: 10.1136/jmg.2005.030759

68. Byrd L, Grossmann M, Potter M, Shen-0ng GL. Chronic multi-focal osteomyelitis, a new recessive mutation on chromosome 18 of the mouse. Genomics. 1991;11(4):794-798.

doi: 10.1016/0888-7543(91)90002-V

69. Ferguson PJ, Bing X, Vasef MA. et al. A missense mutation in pst-pip2 is associated with the murine autoinflammatory disorder chronic multifocal osteomyelitis. Bone. 2006;38(1):41-47.

doi: 10.1016/j.bone.2005.07.009

70. Houten SM, Kuis W, Duran M. et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nat Genet. 1999;22(2):175-177.

doi:10.1038/9691

71. Hoffmann G, Gibson KM, Brandt IK, Bader PI, Wappner RS, Sweetman L. Mevalonic aciduria--an inborn error of cholesterol and nonsterol isoprene biosynthesis. N Engl J Med. 1986; 314 (25):1610-1614.

doi:10.1056/NEJM198606193142504

72. Kuijk LM, Beekman JM, Koster J, Waterham HR, Frenkel J, Coffer PJ. HMG-CoA reductase inhibition induces IL-1beta release through Rac1/PI3K/PKB-dependent caspase-1 activation. Blood. 2008;112(9):3563-3573.

doi: 10.1182/blood-2008-03-144667

73. van der Hilst JCH, Bodar EJ, Barron KS. et al. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine (Baltimore). 2008;87(6):301-310. doi:10.1097/MD.0b013e318190cfb7

74. Houten SM, van Woerden CS, Wijburg FA, Wanders RJA, Water-ham HR. Carrier frequency of the V377I (1129G>A) MVK mutation, associated with Hyper-IgD and periodic fever syndrome, in the Netherlands. Eur J Hum Genet EJHG. 2003;11(2):196-200.

doi: 10.1038/sj.ejhg. 5200933

75. Haas D, Hoffmann GF. Mevalonate kinase deficiencies: from mevalonic aciduria to hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:13.

doi: 10.1186/1750-1172-1-13

76. Ruiz Gomez A, Couce ML, Garcia-Villoria J. et al. Clinical, genetic, and therapeutic diversity in 2 patients with severe mevalon-ate kinase deficiency. Pediatrics. 2012;129(2):e535-539.

doi:10.1542/peds.2010-2192

77. Cuisset L, Drenth JP, Simon A et al. Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Eur J Hum Genet EJHG. 2001;9(4):260-266.

doi: 10.1038/sj.ejhg. 5200614

78. Drenth JP, Boom BW, Toonstra J, Van der Meer JW. Cutaneous manifestations and histologic findings in the hyperimmunoglobu-linemia D syndrome. International Hyper IgD Study Group. Arch Dermatol. 1994;130(1):59-65.

doi: 10.1001/archderm. 1994.01690010063008

79. Bader-Meunier B, Florkin B, Sibilia J. et al. Mevalonate kinase deficiency: a survey of 50 patients. Pediatrics. 2011;128(1):e152-159. doi:10.1542/peds.2010-3639

80. Gattorno M, Sormani MP, D'Osualdo A. et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum. 2008;58(6):1823-1832. doi:10.1002/art.23474

81. Lachmann HJ, Goodman HJB, Andrews PA. et al. AA amyloidosis complicating hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome: a report of two cases. Arthritis Rheum. 2006;54(6):2010-2014. doi:10.1002/art.21901

82. Obici L, Manno C, Muda AO. et al. First report of systemic reactive (AA) amyloidosis in a patient with the hyperimmunoglobu-linemia D with periodic fever syndrome. Arthritis Rheum. 2004;50(9):2966-2969.

doi:10.1002/art.20490

83. Siewert R, Ferber J, Horstmann RD, Specker C, Heering PJ, Timmann C. Hereditary periodic fever with systemic amyloidosis: is hyper-IgD syndrome really a benign disease? Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2006;48(3):e41-45.

doi:10.1053/j.ajkd.2006.05.027 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 06, 2017

84. Li Cavoli G, Passantino D, Tortorici C. et al. Renal amyloidosis due to hyper-IgD syndrome. Nefrol Publ Of Soc Esp Nefrol. 2012;32(6):865-866.

doi: 10.3265/Nefrologia.pre2012. Aug.11660

85. Simon A, Bijzet J, Voorbij HA, Mantovani A, van der Meer JW, Drenth JP. Effect of inflammatory attacks in the classical type hy-per-IgD syndrome on immunoglobulin D, cholesterol and parameters of the acute phase response. J Intern Med. 2004; 256(3):247-253.

doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01359.x

86. Simon A, van Deuren M, Tighe PJ, van der Meer JW, Drenth JP. Genetic analysis as a valuable key to diagnosis and treatment of periodic Fever. Arch Intern Med. 2001;161(20):2491-2493.

doi: 10.1001/archinte. 161.20.2491

87. Cailliez M, Garaix F, Rousset-Rouvière C. et al. Anakinra is safe and effective in controlling hyperimmunoglobulinaemia D syndrome-associated febrile crisis. JInherit Metab Dis. 2006;29(6):763.

doi:10.1007/s10545-006-0408-7

88. Bodar EJ, van der Hilst JCH, Drenth JPH, van der Meer JWM, Simon A. Effect of etanercept and anakinra on inflammatory attacks in the hyper-IgD syndrome: introducing a vaccination provocation model. Neth J Med. 2005;63(7):260-264.

89. Mandey SHL, Schneiders MS, Koster J, Waterham HR. Muta-tional spectrum and genotype-phenotype correlations in meval-onate kinase deficiency. Hum Mutat. 2006;27(8):796-802.

doi:10.1002/humu.20361

90. Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature. 2006;440(7081):237-241.

doi:10.1038/nature04516

91. Chen C-J, Shi Y, Hearn A. et al. MyD88-dependent IL-1 receptor signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals. J Clin Invest. 2006;116(8):2262-2271.

doi:10.1172/JCI28075

92. McGonagle D, Tan AL, Shankaranarayana S, Madden J, Emery P, McDermott MF. Management of treatment resistant inflammation of acute on chronic tophaceous gout with anakinra. Ann Rheum Dis. 2007;66(12):1683-1684.

doi:10.1136/ard.2007.073759

93. So A, De Smedt T, Revaz S, Tschopp J. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther. 2007;9(2):R28.

doi:10.1186/ar2143

94. 0bermayr RP, Temml C, Gutjahr G, Knechtelsdorfer M, 0ber-bauer R, Klauser-Braun R. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol JASN. 2008;19(12):2407-2413.

doi:10.1681/ASN.2008010080

95. Emmerson BT, Cross M, Osborne JM, Axelsen RA. Reaction of MDCK cells to crystals of monosodium urate monohydrate and uric acid. Kidney Int. 1990;37(1):36-43.

doi:https://doi.org/10.1038/ki. 1990. 5

96. Isaka Y, Takabatake Y, Takahashi A, Saitoh T, Yoshimori T. Hy-peruricemia-induced inflammasome and kidney diseases. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. 2016;31(6):890-896.

doi:10.1093/ndt/gfv024

97. Mulay SR, Kulkarni OP, Rupanagudi KV. et al. Calcium oxalate crystals induce renal inflammation by NLRP3-mediated IL-1ß secretion. J Clin Invest. 2013;123(1):236-246.

doi:10.1172/JCI63679

98. Coca SG, Yalavarthy R, Concato J, Parikh CR. Biomarkers for the diagnosis and risk stratification of acute kidney injury: a systematic review. Kidney Int. 2008;73(9):1008-1016.

doi: 10.1038/sj.ki. 5002729

99. Wu H, Craft ML, Wang P. et al. IL-18 contributes to renal damage after ischemia-reperfusion. J Am Soc Nephrol JASN. 2008; 19(12):2331-2341.

doi:10.1681/ASN.2008020170

100. Iyer SS, He Q, Janczy JR et al. Mitochondrial cardiolipin is required for Nlrp3 inflammasome activation. Immunity. 2013; 39(2):311-323.

doi: 10.1016/j.immuni.2013.08.001

101. Kim H-J, Lee DW, Ravichandran K. et al. NLRP3 inflammasome knockout mice are protected against ischemic but not cisplatin-induced acute kidney injury. J Pharmacol Exp Ther. 2013;346(3):465-472.

doi:10.1124/jpet.113.205732

102. Chan AJ, Alikhan MA, Odobasic D. et al. Innate IL-17A-produc-ing leukocytes promote acute kidney injury via inflammasome and Toll-like receptor activation. Am J Pathol. 2014;184(5):1411-1418. doi:10.1016/j.ajpath.2014.01.023

103. Furuichi K, Wada T, Iwata Y. et al. Interleukin-1-dependent sequential chemokine expression and inflammatory cell infiltration in ischemia-reperfusion injury. Crit Care Med. 2006;34(9):2447-2455. doi: 10.1097/01.CCM.0000233878.36340.10

104. L'homme L, Esser N, Riva L. et al. Unsaturated fatty acids prevent activation of NLRP3 inflammasome in human monocytes/mac-rophages. J Lipid Res. 2013;54(11):2998-3008.

doi:10.1194/jlr.M037861

105. Mirza RE, Fang MM, Weinheimer-Haus EM, Ennis WJ, Koh TJ. Sustained inflammasome activity in macrophages impairs wound healing in type 2 diabetic humans and mice. Diabetes. 2014;63(3):1103-1114.

doi:10.2337/db13-0927

106. Shahzad K, Bock F, Dong W. et al. Nlrp3-inflammasome activation in non-myeloid-derived cells aggravates diabetic nephropa-thy. Kidney Int. 2015;87(1):74-84. doi:10.1038/ki.2014.271

107. Perkins RC, Scheule RK, Hamilton R, Gomes G, Freidman G, Holian A. Human alveolar macrophage cytokine release in response to in vitro and in vivo asbestos exposure. Exp Lung Res. 1993;19(1):55-65.

108. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A. et al. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phago-somal destabilization. Nat Immunol. 2008;9(8):847-856.

doi:10.1038/ni.1631

109. Dostert C, PötriUi V, Van Bruggen R, Steele C, Mossman BT, Tschopp J. Innate immune activation through Nalp3 inflammasome sensing of asbestos and silica. Science. 2008;320(5876):674-677. doi:10.1126/science.1156995

110. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001;411(6837):599-603.

doi: 10.1038/35079107

111. Ogura Y, Bonen DK, Inohara N. et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature. 2001;411(6837):603-606.

doi: 10.1038/35079114

112. Barrett JC, Hansoul S, Nicolae DL. et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease. Nat Genet. 2008;40(8):955-962. doi:10.1038/ng.175

113. Fisher SA, Tremelling M, Anderson CA. et al. Genetic determinants of ulcerative colitis include the ECM1 locus and five loci implicated in Crohn's disease. Nat Genet. 2008;40(6):710-712. doi:10.1038/ng.145

114. Franke A, Balschun T, Karlsen TH. et al. Sequence variants in IL10, ARPC2 and multiple other loci contribute to ulcerative colitis susceptibility. Nat Genet. 2008;40(11):1319-1323. doi:10.1038/ng.221

115. Inohara N, Ogura Y, Fontalba A. et al. Host recognition ofbacte-rial muramyl dipeptide mediated through NOD2. Implications for Crohn's disease. J Biol Chem. 2003;278(8):5509-5512. doi:10.1074/jbc.C200673200

116. Inohara null, Chamaillard null, McDonald C, Nunez G. NOD-LRR proteins: role in host-microbial interactions and inflammatory disease. Annu Rev Biochem. 2005;74:355-383.

doi: 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133347

117. Inohara N, Ogura Y, Chen FF, Muto A, Nunez G. Human Nod1 confers responsiveness to bacterial lipopolysaccharides. J Biol Chem. 2001;276(4):2551-2554.

doi:10.1074/jbc.M009728200

118. Rosé CD, Wouters CH, Meiorin S. et al. Pediatric granulomatous arthritis: an international registry. Arthritis Rheum. 2006; 54(10):3337-3344.

doi:10.1002/art.22122

119. Rosé CD, Aröstegui JI, Martin TM. et al. NOD2-associated pediatric granulomatous arthritis, an expanding phenotype: study of an international registry and a national cohort in Spain. Arthritis Rheum. 2009;60(6):1797-1803.

doi:10.1002/art.24533

120. Rose CD, Martin TM, Wouters CH. Blau syndrome revisited. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(5):411-418.

doi:10.1097/BOR.0b013e328349c430

121. Haas SL, Lohse P, Schmitt WH. et al. Severe TNF receptor-associated periodic syndrome due to 2 TNFRSF1A mutations including a new F60V substitution. Gastroenterology. 2006; 130(1):172-178.

doi:10.1053/j.gastro.2005.09.014

122. Lainka E, Neudorf U, Lohse P. et al. Incidence of TNFRSF1A mutations in German children: epidemiological, clinical and genetic characteristics. Rheumatol Oxf Engl. 2009;48(8):987-991. doi: 10.1093/rheumatology/kep 140

123. Stojanov S, McDermott MF. The tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: current concepts. Expert Rev MolMed. 2005;7(22):1-18.

doi: 10.1017/S146239940 5009749

124. Hull KM, Wong K, Wood GM, Chu W-S, Kastner DL. Monocytic fasciitis: a newly recognized clinical feature of tumor necrosis factor receptor dysfunction. Arthritis Rheum. 2002;46(8):2189-2194.

doi:10.1002/art.10448

125. Jesus AA, Oliveira JB, Aksentijevich I. et al. TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): description of a novel TNFRS-F1A mutation and response to etanercept. Eur J Pediatr. 2008;167(12):1421-1425.

doi: 10.1007/s00431-008-0685-2

126. Huggins ML, Radford PM, McIntosh RS. et al. Shedding of mutant tumor necrosis factor receptor superfamily 1A associated with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: differences between cell types. Arthritis Rheum. 2004;50(8):2651-2659.

doi:10.1002/art.20380

127. Simon A, Park H, Maddipati R. et al. Concerted action of wildtype and mutant TNF receptors enhances inflammation in TNF

receptor 1-associated periodic fever syndrome. Proc Natl Acad Sci

USA. 2010;107(21):9801-9806.

doi:10.1073/pnas.0914118107

128. Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I. et al. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an auto-inflammatory disorder. Medicine (Baltimore). 2002;81(5):349-368.

129. Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58(5):1516-1520.

doi:10.1002/art.23475

130. Sacré K, Brihaye B, Lidove O. et al. Dramatic improvement following interleukin 1beta blockade in tumor necrosis factor recep-tor-1-associated syndrome (TRAPS) resistant to anti-TNF-alpha therapy. J Rheumatol. 2008;35(2):357-358.

131. Sims A-M, Wordsworth BP, Brown MA. Genetic susceptibility to ankylosing spondylitis. Curr Mol Med. 2004;4(1):13-20.

132. Dangoria NS, DeLay ML, Kingsbury DJ. et al. HLA-B27 mis-folding is associated with aberrant intermolecular disulfide bond formation (dimerization) in the endoplasmic reticulum. J Biol Chem. 2002;277(26):23459-23468. doi:10.1074/jbc.M110336200

133. Colbert RA. The immunobiology of HLA-B27: variations on a theme. Curr Mol Med. 2004;4(1):21-30.

134. Burton PR, Clayton DG, Cardon LR. et al. Association scan of 14,500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoim-munity variants. Nat Genet. 2007;39(11):1329-1337.

doi:10.1038/ng.2007.17

135. Chen Z, O'Shea JJ. Th17 cells: a new fate for differentiating helper T cells. Immunol Res. 2008;41(2):87-102.

doi:10.1007/s12026-007-8014-9

136. Cargill M, Schrodi SJ, Chang Met. al. A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes. Am J Hum Genet. 2007;80(2):273-290.

doi:10.1086/511051

137. Obici L, Merlini G. Amyloidosis in autoinflammatory syndromes. Autoimmun Rev. 2012;12(1):14-17. doi:10.1016/j.autrev.2012.07.016

138. Saatçi U, Ozen S, Ozdemir S. et al. Familial Mediterranean fever in children: report of a large series and discussion of the risk and prognostic factors of amyloidosis. Eur JPediatr. 1997;156(8):619-623.

139. van der Hilst JCH, Yamada T, Op den Camp HJM, van der Meer JWM, Drenth JPH, Simon A. Increased susceptibility of serum amyloid A 1.1 to degradation by MMP-1: potential explanation for higher risk of type AA amyloidosis. Rheumatol Oxf Engl. 2008;47(11):1651-1654.

doi:10.1093/rheumatology/ken371

140. Ledue TB, Weiner DL, Sipe JD, Poulin SE, Collins MF, Rifai N. Analytical evaluation of particle-enhanced immunonephelomet-ric assays for C-reactive protein, serum amyloid A and mannose-binding protein in human serum. Ann Clin Biochem. 1998;35 ( Pt 6):745-753.

141. Obici L, Raimondi S, Lavatelli F, BellottiV, Merlini G. Susceptibility to AA amyloidosis in rheumatic diseases: a critical overview. Arthritis Rheum. 2009;61(10):1435-1440.

doi:10.1002/art.24735

142. Pras E, Livneh A, Balow JE. et al. Clinical differences between North African and Iraqi Jews with familial Mediterranean fever. Am J Med Genet. 1998;75(2):216-219.

doi:10.1002/(SICI) 1096-8628(19980113)75:2<216::AID-AJMG20>3.0.CO;2-R

143. Mor A, Shinar Y, Zaks N. et al. Evaluation of Disease Severity in Familial Mediterranean Fever. Semin Arthritis Rheum. 2005;35(1):57-64.

doi: 10.1016/j .semarthrit.200 5.02.002

144. Kuemmerle-Deschner JB, Tyrrell PN, Koetter I. et al. Efficacy and safety of anakinra therapy in pediatric and adult patients with the autoinflammatory Muckle-Wells syndrome. Arthritis Rheum. 2011;63(3):840-849.

doi:10.1002/art.30149

145. Piram M, Frenkel J, Gattorno M et al. A preliminary score for the assessment of disease activity in hereditary recurrent fevers: results from the AIDAI (Auto-Inflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference. Ann Rheum Dis. 2011;70(2):309-314. doi: 10.1136/ard.2010.132613

146. Piram M, Kond-Paut I, Lachmann HJ. et al. Validation of the autoinflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis. 2014;73(12):2168-2173.

doi:10.1136/annrheumdis-2013-203666

147. Means RT, Krantz SB. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood. 1992;80(7):1639-1647.

148. Raj DSC. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. Semin Arthritis Rheum. 2009;38(5):382-388. doi:10.1016/j.semarthrit.2008.01.006

149. Rusten LS, Jacobsen SE. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha directly inhibits human erythropoiesis in vitro: role of p55 and p75 TNF receptors. Blood. 1995;85(4):989-996.

150. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, Boumpas DT, Eliopoulos GD. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood. 2002;100(2):474-482.

doi: 10.1182/blood-2002-01 -0136

151. Means RT, Krantz SB. Inhibition of human erythroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires beta interferon. J Clin Invest. 1993;91(2):416-419. doi:10.1172/JCI116216

152. Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F. et al. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis. Blood. 1996;87(11):4824-4830.

153. Forget P, Khalifa C, Defour J-P, Latinne D, Van Pel M-C, De Kock M. What is the normal value of the neutrophil-to-lympho-cyte ratio? BMC Res Notes. 2017;10.

doi:10.1186/s13104-016-2335-5

154. Ahsen A, Ulu MS, Yuksel S. et al. As a new inflammatory marker for familial Mediterranean fever: neutrophil-to-lymphocyte ratio. Inflammation. 2013;36(6):1357-1362. doi:10.1007/s10753-013-9675-2

155. Celikbilek M, Dogan S, Akyol L. et al. Neutrophil-lymphocyte ratio in patients with familial Mediterranean fever. J Clin Lab Anal. 2015;29(1):80-83.

doi:10.1002/jcla.21732

156. Stroka KM, Hayenga HN, Aranda-Espinoza H. Human neutro-phil cytoskeletal dynamics and contractility actively contribute to trans-endothelial migration. PloS One. 2013;8(4):e61377.

doi:10.1371/journal.pone.0061377

157. Soriano A, Manna R. Familial Mediterranean fever: new pheno-types. Autoimmun Rev. 2012;12(1):31-37.

doi: 10.1016/j .autrev.2012.07.019

158. Paulus HE, Brahn E. Is erythrocyte sedimentation rate the preferable measure of the acute phase response in rheumatoid arthritis? J Rheumatol. 2004;31(5):838-840.

159. Wagner-Weiner L. Laboratory evaluation of children with rheumatic disease. Pediatr Ann. 2002;31(6):362-371.

doi: 10.3928/0090-4481-20020601-08

160. Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA. et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med. 2007;356(23):2361-2371. doi:10.1056/NEJMoa070265

161. Aganna E, Hawkins PN, Ozen S. et al. Allelic variants in genes associated with hereditary periodic fever syndromes as susceptibility factors for reactive systemic AA amyloidosis. Genes Immun. 2004;5(4):289-293.

doi: 10.1038/sj.gene.6364070

162. Cantarini L, Rigante D, Lucherini OM. et al. Role of etanercept in the treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: personal experience and review of the literature. Int JImmunopathol Pharmacol. 2010;23(3):701-707.

163. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N. et al. Role of A-SAA in monitoring subclinical inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol. 2003;21(4):509-514. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2016.11.008

164. Manukyan GP, Ghazaryan KA, Ktsoyan ZA. et al. Cytokine profile of Armenian patients with Familial Mediterranean fever. Clin Biochem. 2008;41(10-11):920-922. doi:10.1016/j.clinbiochem.2008.03.017

165. Foell D, Wittkowski H, Roth J. Mechanisms of disease: a "DAMP" view of inflammatory arthritis. Nat Clin Pract Rheuma-tol. 2007;3(7):382-390.

doi:10.1038/ncprheum0531

166. Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal. Nat Rev Immunol. 2005;5(4):331-342.

doi:10.1038/nri1594

167. Yan WX, Armishaw C, Goyette J. et al. Mast cell and monocyte recruitment by S100A12 and its hinge domain. J Biol Chem. 2008;283(19):13035-13043. doi:10.1074/jbc.M710388200

168. Yang H, Reinherz EL. CD2BP1 modulates CD2-dependent T cell activation via linkage to protein tyrosine phosphatase (PTP)-PEST. J Immunol Baltim Md 1950. 2006;176(10):5898-5907.

169. Newton RA, Hogg N. The human S100 protein MRP-14 is a novel activator of the beta 2 integrin Mac-1 on neutrophils. J Immunol Baltim Md 1950. 1998;160(3):1427-1435.

170. Foell D, Wittkowski H, Hammerschmidt I. et al. Monitoring neutrophil activation in juvenile rheumatoid arthritis by S100A12 serum concentrations. Arthritis Rheum. 2004;50(4):1286-1295.

doi:10.1002/art.20125

Поступила 29.03.17