CC BY
21
УДК 616.379-008.64: 616.441-002: 612.017.1
АУТОИММУННЫЙ ТИРЕОИДИТ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У ЖИТЕЛЕЙ СРЕДНЕГО ПРИОБЬЯ
Л.Л.Болотская
AUTOIMMUNE THYROIDITIS IN PATIENTS WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS: PATHOGENETIC FEATURES OF THE MIDDLE OB REGION INHABITANTS
L.A.Bolotskaya
Сургутский государственный университет ХМАО-Югры, [email protected]
Было проведено пятилетнее проспективное динамическое исследование гуморального звена иммунитета у 25 пациентов, имеющих сочетанную патологию: аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет 1 типа и 30 практически здоровых человек контрольной группы. Исследовалась зависимость уровня аутоантител к компонентам поджелудочной и щитовидной желез, сывороточных иммуноглобулинов от функционального состояния щитовидной железы и длительности течения аутоиммунного тиреоидита в динамике пятилетнего наблюдения. Описывается патофизиологическая роль и диагностическая значимость показателей гуморального иммунитета в реализации феномена аутоагрессии, направленной к Р-клеткам поджелудочной железы, тиреоцитам.
Ключевые слова: сахарный диабет тип 1, аутоиммунный тиреоидит, аутоантитела, гуморальный иммунитет
A five-year prospective dynamic study of the humoral immunity was carried out in 25 patients with combined pathology: autoimmune thyroiditis and type 1 diabetes mellitus and 30 healthy controls. The dependence of the level of autoantibodies on the components of the pancreas and thyroid gland, serum immunoglobulins on the functional state of the thyroid gland, and the duration of autoimmune thyroiditis in the dynamics of five-year follow-up was studied. The pathophysiological role and diagnostic significance of the parameters of humoral immunity in the realization of the autoaggression phenomenon directed to P-cells of the pancreas, thyreocytes are described.
Keywords: type 1 diabetes mellitus, autoimmune thyroiditis, autoantibodies, humoral immunity
Актуальность проблемы. Поскольку в основе патогенеза всех аутоиммунных заболеваний лежит срыв толерантности к собственным антигенам (ауто-толерантность), то возможно обнаружение в сыворотке больных аутоантител (аутоАТ), направленных против эволюционно высоко консервативных антигенов собственных тканей, в частности, к щитовидной (ЩЖ) и поджелудочной железам внутренней секреции.
При аутоиммунном тиреоидите (АИТ) патогенетическим фактором заболевания выступают аутоАТ к тиреоглобулину (ТГ), коллоиду и тиреоперок-сидазе (ТПО) щитовидной железы (ЩЖ), которые, связываясь с ТГ, ТПО, препятствуют поглощению йода этими белками, нарушают обмен йода в железе, что влечет за собой нарушение продукции гормонов ЩЖ. Кроме того, аутоАТ, взаимодействуя с фолликулярными клетками, вызывают их цитолиз. В результате всех вышеприведенных процессов происходит разрушение фолликулов ЩЖ, нарушение обмена йода и снижение выделения в кровь Т4 и Т3 и, как следствие, развитие гипотиреоза [1].
Наряду с образованием перечисленных ауто-АТ, у больных АИТ часто наблюдается образование АТ к рецептору ТТГ (рТТГ). Образуются как тиро-стимулирующие АТ, так и тироблокирующие АТ. Наличие таких АТ также способствует развитию ат-рофического АИТ и гипотиреоза. При АИТ часто также выявляются АТ к тироксину и трийодтирони-ну. АутоАТ к рТТГ способны имитировать функцию
гормона и вызывать аутоиммунный процесс в результате связывания с рТТГ и последующей стимуляции (на имитационной основе) тиреоидных клеток ЩЖ. Тиреоидстимулирующие АТ, стимулирующие функцию ЩЖ, усиливают продукцию тиреоидных гормонов, тогда как ТТГ предотвращает активацию рТТГ и могут иметь значение в патогенезе атрофии железы и развитии гипотиреоза у некоторых больных с АИТ [2].
При аутоиммунном сахарном диабете (АИСД) дефицит инсулина или нарушение его функции обусловлены развитием аутоиммунных реакций к ауто-антигенам островковых клеток, прежде всего Р-клеток, или к тканевым рецепторам инсулина и проявляется феноменом инсулита и специфическими серологическими реакциями к антигенам островковых клеток, варианты диабета с образованием АТ к рецепторам инсулина и инсулинаутоиммунный синдром [3].
У пациентов имеющих оба аутоиммунных заболевания наиболее прослеживаются реакции гиперчувствительности II типа, специфичность которых проявляется различным функциональным состоянием ЩЖ, и, соответственно, уровнем тиреоидных гормонов [4].
Цель исследования. Оценить патогенетические особенности аутоАТ в пятилетней динамике развитии АИТ на фоне СД 1 типа у лиц, проживающих в условиях Среднего Приобья.
Таблица 1
Состояние гуморального звена иммунитета больных АИТ и СД 1 типа до и после наблюдения в сравнении с контрольной группой (Ме^25^75))
Показатель Контрольная группа(n=30) Больные АИТ и СД 1 типа
До (n=25) После(n=25)
АутоАТ к ТГ, МЕ/мл 0 1,6 (1,3-1,8) 1,8 (1,6+-2,1)
АутоАТ к ТПО, МЕ/мл 6,2 (4,2-6,7) 790 (740-820) р!<0,001 810 (780-840) р!<0,001
АутоАТ к инсулину, МЕ/мл 0 7,4 (6,2-8,5) 8,6 (8,2-9,4)
АутоАТ к рТТГ, МЕ/мл 0 0 0
АутоАТ к собственным компонентам поджелудочной железы, МЕ/мл 0 3,5 (3,3-3,6) 3,8 (3,4-4,2)
^А, г/л 2,1 (1,8-2,2) 6,2 (5,8-6,4) р!<0,005 6,6 (6,4-6,9) р!<0,005
г/л 2,1 (1,8-2,2) 2,8 (2,5-3,2) 3,2 (2,8-3,4)
№ г/л 11 (9-12) 19 (16-22) 24 (22-26) р!<0,02
Примечание: р! — достоверность различий от контроля; р2 — для сравнения в подгруппе до и после наблюдения.
Материал и методы. После получения информированного согласия на участие в исследовании было обследовано 25 женщин в возрасте от 20 до 43 лет, имеющих сочетанную патологию: АИТ и СД 1 тип; контрольная группа состояла из 30 практически здоровых человек (доноры), сопоставимых по возрасту. Количество пациентов, включенных в исследование и после пятилетнего наблюдения, осталось неизменным — 25 человек. В исследуемой группе при первичном наблюдении распределение пациентов в гипотиреоидном 12 (48%) и в эутиреоидном состоянии 13 (52%) было равным. Через пять лет в исследуемой группе доминировали лица в эутиреозе — 20 (80%) человек.
Диагноз устанавливался на основании клинических данных, результатов гормонального анализа, наличия аутоАТ к ткани ЩЖ, ультразвукового обследования ЩЖ, на основании «больших симптомов» заболевания согласно «Клиническим рекомендациям Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита взрослых» (2002 г.) [5].
Всем пациентам было произведено исследование иммуноглобулинов сыворотки, уровня гормонов крови: ТТГ, свободного тироксина, аутоАТ к ТПО, к инсулину, к рТТГ, к собственным компонентам поджелудочной железы с использованием иммуноферментного анализа на стандартных плашках по методике «БиоХимМак». Оптическую плотность определяли на спектрофотометре «Reader Pasteur LP-400», длина волны 450 нм, по результатам которой строили калибровочную кривую. Гормональное исследование сыворотки крови у пациентов проводилось натощак на анализаторе Sample Report Access 2 Immunoassay System S/N 506414. Биохимическое исследование крови по показателям углеводного обменов проводилось натощак на анализаторе Olympus 640.
Концентрация общих иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) сыворотки крови определяли турбодимет-рическим методом с помощью стандартных антиим-муноглобулиновых сывороток («МедБиоСпектр», Россия).
Пациентам с гипотиреозом согласно «Клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита взрослых» (2002 г.) было назначено лечение препаратами тироксина. Пациенты получали препарат L-тироксина, суточная доза которого составила 1,4-1,7 мкг/кг массы тела.
Статистический анализ полученных цифровых данных проводился при помощи пакетов статистических программ (MICROSOFT ACCESS, EXCEL for Windows; STATISTICA 6) с использованием методов непараметрического анализа. Исследованные количественные показатели представлены в виде Ме (L-H), где Ме — медиана, L — нижний квартиль, H — верхний квартиль. Статистическую значимость различий между двумя независимыми количественными переменными оценивали, используя непараметрический критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение. В исследуемой группе больных на момент включения в исследование отмечалась очень высокая концентрация аутоАТ к ТГ, к ТПО (р<0,001), к инсулину, собственным компонентам поджелудочной железы, при отсутствии аутоАТ к рТТГ (табл. 1).
При этом прослеживается тенденция к их увеличению через пятилетний срок наблюдения. Содержание иммуноглобулинов сыворотки у пациентов при первичном наблюдении также было повышенным в сравнении с контрольной группой и оставалось таковым к окончанию наблюдения. Наиболее эти отклонения наблюдаются для IgA (р1<0,005), IgG (р1<0,002).
Таблица 2
Показатели АутоАТ в крови больных АИТ и СД 1 типа до и после наблюдения в сравнении с контрольной группой (М±т)
Показатель Контрольная Исследуемая группа (n=25)
группа (n=30) гипотиреоз эутиреоз
До(n=12) После (n=5) До (n=13) После (n= 20)
АутоАТ к ТГ, МЕ/мл 0 1,6 1,9 1,3 1,8
(1,2-1,8) (1,8-2,1) (1,1-1,6) (1,6-2)
АутоАТ к ТПО, МЕ/мл 6,2 (4,2-6,7) 942 1080 540 610
(720-1100) р!<0,005 (900-1220) р!<0,005 (520-640) р!<0,005 р!<0,002 (590-640) р!<0,005
АутоАТ к инсулину, МЕ/мл 0 8,7 (8,3-9,2) 8,8 (8,3-9,2) 6,5 (6,3-6,8) 7,3 (6,8-7,5)
АутоАТ к рТТГ, МЕ/мл 0 0 0 0 0
АутоАТ к собственным 0 3,9 4,5 2,1 2,4
компонентам поджелудочной железы, МЕ/мл (3,3-4,2) (4,1-5,2) (1,8-2,6) (2,1-2,6)
^А, г/л 2,1 (1,8-2,2) 6,4 (6,2-6,6) р!<0,005 6,8 (6,6-6,9) р!<0,005 5,8 (5,4-5,9) р!<0,005 6,4 (6,2-6,9) р!<0,005
IgM, г/л 2,1 (1,8-2,2) 2,9 (2,7-3,1) 3,1 (3,0-3,2) 2,4 (1,8-2,6) 3,0 (2,8-3,1)
ДО, г/л 11 (9-12) 20 24 16 18
(18-22) р!<0,005 (22-26) р:<0,02 (14-18) р:<0,02 (17-21) р:<0,02
Примечание: р1 — достоверность различий от контроля; р2 — разница показателей подгрупп; р3 — для сравнения в подгруппе до и после наблюдения.
При исследовании показателей гуморального звена иммунитета у пациентов в зависимости от функционального состояния ЩЖ, отмечается достоверно (р1<0,005) высокое содержание аутоАТ кТПО, в обеих подгруппах как при первичном обследовании, так и по окончании в сравнении с группой контроля. У больных в гипотиреоидном состоянии показатели аутоАТ к структурам ЩЖ, поджелудочной железы и сывоторочных иммуноглобулинов регистрировались исходно повышенными в сравнении с пациентами в эутиреозе (табл. 2).
По окончании пятилетнего проспективного наблюдения у всех больных вне зависимости от функционального состояния ШЖ наблюдается прирост показателей гуморального звена иммунитета.
Выводы:
1. При изучение патогенетических механизмов развития АИТ на фоне СД 1 типа в дебюте клинических и/или лабораторных проявлений наблюдается развитие реакций гиперчувствительности II типа, специфичность которых проявляется синтезом ауто-АТ к различным структурам как к щитовидной, так и поджелудочной желез или к инсулину.
2. Повышенное содержание аутоАТ к собственным белкам и инсулину прослеживается у больных вне зависимости от функционального состояния ЩЖ.
3. В динамике пятилетнего наблюдения у пациентов, проживающих в условиях Среднего При-обья, прослеживается прирост показателей аутоАТ к стуктурам ЩЖ, поджелудочной железы и сывото-
рочных иммуноглобулинов, что остается одной из актуальных проблем современной иммунологии и эндокринологии и приводит к поиску эффективных путей для лечения данных заболеваний.
Исаева М.А., Богатырева З.И., Сучкова Е.Н., Цагурия К.Г., Анциферов М.Б., Пальцев М.А., Сучков С.В. Ауто-антитела различных уровней специфичности и функциональности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007. Т. 3. № 4. С. 27-34. Чеснокова Н.П., Жевак Т.Н., Моррисон В.В. с соавт. Лекция 1 (Основные положения). Этиологические факторы, факторы риска, стадии развития аллергических реакций гуморального и клеточных типов // Успехи современного естествознания. 2014. N° 12-4. С. 477-479. Один В.И., Цыган В.Н. Иммунопафизиологические особенности и лабораторная диагностика сахарного диабета тип 1 // Клинико-лабораторный консилиум. 2009. № 4. С. 45-53.
Болотская Л.А., Тарлюн А.А. Патогенетическая роль типов аллергических реакций в дебюте аутоиммунного ти-реоидита у лиц, проживающих в условиях Среднего Приобья // Север России: стратегии и перспективы развития: материалы III Всероссийской науч.-практ. конф. (Сургут, 26 мая 2017 г.): В 3 т. Т. 3. Сургут, 2017. С. 73. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Герасимов Г.А., Фадеев В.В., Трошина Е.А. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых // Проблемы эндокринологии. 2003. Т. 49. № 6. С. 50-54.
References
Isaeva M.A., Bogatyreva Z.I., Suchkova E.N., Tsaguriya
K.G., Antsiferov M.B., Pal'tsev M.A., Suchkov S.V. Autoantitela razlichnykh urovney spetsifichnosti i funktsional'nosti v patogeneze i diagnostike autoimmunnykh zabolevaniy shchitovidnoy zhelezy [Autoantibodies of various levels of specificity and functionality in the pathogenesis and diagnosis of autoimmune thyroid diseases]. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya, 2007, vol. 3, no. 4, pp. 27-34.
2. Chesnokova N.P., Zhevak T.N., Morrison V.V. et al. Lektsiya 1 (Osnovnye polozheniya). Etiologicheskie faktory, faktory riska, stadii razvitiya allergicheskikh reaktsiy gumoral'nogo i kletochnykh tipov [Etiological factors, risk factors, stages of development of allergic reactions of humoral and cellular types]. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya, 2014, no. 12-4, pp. 477-479.
3. Odin V.I., Tsygan V.N. Immunopafiziologicheskie osobennosti i laboratornaya diagnostika sakharnogo diabeta tip 1 [Immunopaphysiological features and laboratory
diagnosis of type 1 diabetes mellitus]. Kliniko-laboratornyy konsilium, 2009, no. 4, pp. 45-53.
4. Bolotskaya L.A., Tarlyun A.A. Patogeneticheskaya rol' tipov allergicheskikh reaktsiy v debyute autoimmunnogo tireoidita u lits, prozhivayushchikh v usloviyakh Srednego Priob'ya [The pathogenetic role of the types of allergic reactions in the onset of autoimmune thyroiditis in people living in the conditions of the Middle Ob region]. Proc. Of "Sever Rossii-III: strategii i perspektivy razvitiya" (Surgut, 26 maya 2017 g.) in 3 vols, vol. 3. Surgut, 2017, p. 73.
5. Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Gerasimov G.A., Fadeev V.V., Troshina E.A. Klinicheskie rekomendatsii Rossiyskoy assotsiatsii endokrinologov po diagnostike i lecheniyu autoimmunnogo tireoidita u vzroslykh [Clinical recommendations of the Russian Association of Endocrinologists for diagnosis and treatment of autoimmune thyroiditis in adults]. Problemy endokrinologii, 2003, vol. 49, no. 6, pp. 50-54.
