CC BY
25
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
Churilov Leonid — M. D., Ph. D. (Medicine), Full Member of the International Academy of Sciences (Health and Ecology), Corr. Member of International Higher School Academy of Sciences, leading research scientist at the Saint Petersburg Research Institute of Phthysiopulmonology, 2-4, Ligovskiy av., Saint Petersburg, Russia, 191036. Assoc. Prof., Chairman of Pathology Dept., Faculty of Medicine, Deputy-Chief of the Laboratory of the Mosaic of Autoimmunity, Saint Petersburg State University, bld. 7-9, Universitetskaya embk., Saint Petersburg, Russia, 199034, cont. phone: +7(812)3260326(*5215), e-mail: elpach@mail.ru
УДК 616.3-002
И.В. Шкодкин, С.И. Ягашкина
АУТОИММУННАЯ ^^АССОЦИИРОВАННАЯ ПАТОЛОГИЯ. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ IgG4 - АССОЦИИРОВАННОЙ РЕТРОБУЛЬБАРНОЙ
«ПСЕВДООПУХОЛИ»
ФГБВОУ ВО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Ак. Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, yagashkina@mail. ru
Резюме. IgG4-ассоциированные заболевания - это хроническая прогрессирующая аутоиммунная фиброзно-воспалительная патология различных органов и тканей, характеризующаяся их увеличением и обильной инфильтрацией IgG4-положительными плазматическими клетками, а также повышением уровня сывороточного IgG4. В статье приведен редкий случай ретробульбарной «псевдоопухоли», трудности диагностики. Ключевые слова: аутоиммунная IgG4-ассоциированная патология, клиническое наблюдение, ретробульбарная «псевдоопухоль»
Summary. I.V. Shkodkin, S.I. Yagashkina Autoimmune IgG4-associated pathology. Clinical observation of IgG4 - associated retrobulbar pseudotumor Immunoglobulin-G4 associated diseases (IgG4) is a chronic progressive autoimmune fibroinflammatory pathology of various organs and tissues characterized by their increase and abundant infiltration by immunoglobulin-G4 positive plasma cells, as well as by an increase in serum immunoglobulin G4. The article gives a rare case of retrobulbar "pseudo-ear," difficulties of diagnosis.
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов».
К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
Keywords: autoimmune IgG4-associated pathology, clinical observation, retrobulbar "pseudopuchol."
Аутоиммунная IgG4-ассоциированная патология - это недавно признанная группа заболеваний, характеризующихся повышением уровня сывороточного IgG4, инфильтрацией IgG4-положительных плазмоцитов в пораженные ткани и фиброзом [1,2,3].
Иммуноглобулин G является самым распространенным и основным иммуноглобулином сыворотки крови человека является иммуноглобулин, он может составлять до 75% фракции всех иммуноглобулинов. Концентрация иммуноглобулина подкласса IgG4 в норме ниже, чем других подклассов IgG, и составляет менее 5% от общего IgG сыворотки крови. Повышение концентрации иммуноглобулинов подкласса IgG4 в сыворотке выявляют при ряде заболеваний, обусловленных инфильтрацией органов плазматическими клетками, секретирующими IgG4. Последствием тканевого воспаления является выраженный фиброз и рубцевание пораженной ткани. Основными формами недавно выделенной нозологической единицы «IgG4-связанное системное заболевание» являются аутоиммунный панкреатит, ретроперитонеальный фиброз и синдром Микулича и др.[4]. Существует ряд других форм подобной патологии, связанных с фиброзными изменениями внутренних органов, включая тиреоидит Риделя и IgG4-тубулоинтерстициальный нефрит, число их постоянно пополняется. При наличии двух и более пораженных органов диагностируется IgG4-ассоциированное системное заболевание.
Природа фиброзирующего процесса, характерного для IgG4-C3, остается невыясненной, однако все проявления данного заболевания в целом хорошо поддаются терапии иммуносупрессантами, в частности, глюкокортикостероидами (ГКС), особенно при ранней терапии, что определяет необходимость и важность ранней диагностики и разработки соответствующих диагностических критериев.
В периферической крови общий уровень IgG может быть несколько повышен в основном за счет его субкласса IgG4, концентрация последнего значительно повышена в клетках инфильтрата, полученных при биопсии неясных «псевдоопухолей». Именно этот факт является основополагающим для постановки правильного диагноза IgG4 - ассоциированного заболевания.
Интерес к указанной патологии обусловил появление единичных
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов».
К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России. публикаций [1,3].
Впервые ретробульбарные воспалительные псевдоопухоли, вызывающие экзофтальм, были описаны в период 1904-1908 годов, что способствовало выявлению дифференциально - диагностических признаков при расшифровке этой «еще неизвестной» патологии. Тем не менее, в настоящее время проявления IgG4 - ассоциированных заболеваний продолжают вызывать диагностические трудности ввиду недостаточной осведомленности врачей, особенно врачей первого контакта.
Выделяют несколько групп болезней, которые характеризуются особенностями течения экзофтальма и поэтому должны наблюдаться у врачей следующих специальностей:
❖ у гематолога - плазмацитомы, лимфомы орбит, MALT-лимфомы,
❖ у окулиста - псевдоабсцессы (в том числе сопровождающиеся экзофтальмом),
❖ при саркоидозе (в случае поражения легких эти больные должны получать лечение и наблюдаться в центре терапии саркоидоза или противотуберкулезном диспансере, а так же в пульмонологических отделениях после консультации офтальмолога).
❖ у эндокринолога - аутоиммунные офтальмопатии (в том числе и на фоне тиреоидной патологии),
❖ у ревматолога - больные с гранулематозом Вегенера. Лечение больных и наблюдение за ними возможно в ревматологической клинике, имеющей соответствующий уровень в области иммунологии и иммунопатологии (эутиреоидные офтальмопатии с экзофтальмом, IgG4 - ассоциированные болезни, в том числе ретробульбарные воспалительные псевдоопухоли).
Важным звеном в диагностике патологического процесса особенно, если это ретробульбарный инфильтрат (псевдоопухоль?), является осмотр окулиста, который должен дать заключение о возможности проведения биопсии из ретробульбарной области. Именно с этой целью необходима госпитализация больных в офтальмологическое отделение. Полученный результат биопсии должен определить профиль клинического отделения, в котором будет проводиться лечение выявленной патологии (саркоидоз, лимфома, плазмоцитома, воспалительная псевдоопухоль и др.). Необходимым является определение уровня IgG4 в клетках инфильтрата, а так же наличие признаков патологии (инфильтраты, фиброз и др.) в различных органах и тканях, которые
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов».
К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России. будут указывать на системный характер заболевания.
Обсуждение вариантов развития отмеченной патологии представляют огромное значение для практических врачей, поскольку позволяют углублять знания механизмов ее возникновения и дифференциальной диагностики на более ранних этапах заболевания.
Приводим клиническое наблюдение. Больная М., 28 лет, в 2011 году обратилась к офтальмологу с жалобами на умеренный экзофтальм правого глаза в течение 2 - 3х лет, потерю зрения на левый глаз. После осмотра ей была рекомендована консультацию ревматолога для исключения гранулематоза Вегенера.
История заболевания. В 2010 году пациентка заметила появление экзофтальма левого глаза, в связи с увеличением которого ей неоднократно проводились консультации окулиста, эндокринолога, невропатолога. Был выставлен диагноз «Эутиреоидная офтальмопатия», проведена биопсия ретробульбарного пространства. Результаты биопсии свидетельствовали об отсутствии опухолевого процесса, но отмечалось наличие местных признаков отека и инфильтрации ткани лимфоидными элементами и плазматическими клетками. Лечебных мероприятий не проводилось. «Выжидательная» тактика способствовала прогрессированию левостороннего экзофтальма. При осмотре в Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова высказывалась точка зрения о возможности высокодозной ГКС-терапии, но в связи со значительным экзофтальмом в 2011 году было выполнено оперативное удаление ретробульбарной «псевдоопухоли».
В биоптате была выявлена обширная инфильтрация клетчатки лимфоцитами и плазматическими клетками. Атипичных клеточных элементов не найдено.
С учетом выраженной плазмоклеточной реакции возникла необходимость исключения миеломной болезни (плазмоцитомы). Были выполнены стернальная пункция и трепанобиопсия, а также фенотипирование плазматических клеток костного мозга. Определены поликлональные плазматические клетки с высокой степенью дифференцировки, типичные для здорового костного мозга, без экспрессии патологических СD-антигенов (СD40, СD56 и др.).
Общий белок в периферической крови не превышал нормального уровня при умеренном увеличении уровня у-глобулинов (до 24,3%).
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России. Иммунофиксация не выявила парапротеина. Заключение гематолога: данных за
плазмоцитому (миеломную болезнь) не получено.
В течение короткого периода снизилась острота зрения оперированного глаза, а затем развилась слепота.
В 2012 году больная заметила небольшое «выбухание» правого глаза. Выполненное МРТ-орбит в 2012 - 2013 году выявили небольшое прогрессирование правостороннего экзофтальма на фоне формирования незначительной по объему ретробульбарной «псевдоопухоли».
В течение двух лет не наблюдалось заметного прогрессирования правостороннего экзофтальма, который стал более выраженным к лету 2015 года, что заставило больную вновь обратиться к окулисту, который направил на консультацию к ревматологу для исключения гранулематоза Вегенера.
При осмотре ревматологом общее состояние больной удовлетворительное, сознание ясное, адекватна при обследовании. Правильного телосложения, несколько повышенного питания, индекс массы тела 26,7 кг/м2. Видимые слизистые и кожные покровы без патологии. Отмечается небольшой правосторонний экзофтальм, еле заметный энофтальм слева, но без патологии глазодвигательной мускулатуры, взора и зрачков. Костно-мышечная система без нарушений. Температура тела 36,7° С. Лимфатические узлы не увеличены, не спаяны с кожей, легко подвижны и безболезненны в различных отделах. Периферических отеков нет.
Щитовидная железа: несколько уплотнена, слегка пальпируется перешеек. Узловых образований не обнаружено. Со стороны других систем органов без существенной патологии. Физиологические отправления не изменены. Заключение (предварительное): за гранулематоз Вегенера данных не получено. Данные лабораторного исследования:
Общий анализ крови: Эритроцитов - 4,7х1012/л, Hb - 135 г/л, лейкоциты -9,2х109/л, п/я - 3%, ссегментоядерные - 47%, лимфоциты - 37 %, эозинофилы -2 %, базофилы - 0, моноциты - 11%, СОЭ - 46 мм/ч. Анализ мочи без патологии.
Биохимические анализы: билирубин - 14,3; общий холестерин - 5,3 ммоль/л; мочевина - 5,7 ммоль/л; холестерин 5,2 ммоль/л; креатинин - 0, 078 мкмоль/л; глюкоза - 4,7 ммоль/л; сывороточное железо - 13,7мкмоль/л; АЛТ - 32; АСТ -30 МЕ/л; общий белок+фракции: 76 г/л, альбумины - 52%; а1 - 3,7%; а2 - 12,8 %; р - 16,7%; у - 23,6% (повышен); IgM 1,7мкмоль/л (N); IgA 2,5 мкмоль/л (N); IgG
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
-17,3 мкмоль/л ( N до 16,0 мкмоль/л).
Иммунология: С-реактивный белок - 10,4 ( N 0-5); скрининг ANCA <1:40 ( N <1:40); АТ к протеиназе - 3 (c-ANCA)<1:20 ( N <1:20); АНФ = (1<160) N<1:160; скрининг парапротеинемии отрицателty. Иммунофиксация - парапротеина не выявлено. Увеличен уровень - глобулинов, вероятно, за счет хронического воспаления.
Т4 22,6 нмоль/л (N до 22,5 нмоль/л), ТТГ 2,53 мкМЕ/мл ( N до 4,2 мкМЕ/мл ).
Антитела к Т/пероксидазе 32 мкМЕ/мл (N до 34 мкМЕ/млл ). Антитела к
рецепторам Т/тиреоглобулину < 0-5 МЕ/мл (N 0-5 МЕм/л ).
ЭКГ: синусовый ритм c ЧСС 72 в минуту. Без существенной патологии.
ФЛГ ОГК: без очаговых и инфильтративных изменений. Тень сердца не
расширена.
УЗИ органов брюшной полости и малого таза без патологии. МРТ орбит в динамике от 02.11.2015: нарастание правостороннего экзофтальма за счет ретробульбарной «псевдоопухоли». Появление и разрастание инфильтрата в ретробульбарной зоне левого (оперированного) глаза. Заключение ревматолога: данных за гранулематоз Вегенера не получено. Заключение гематолога - данных за лимфопролиферативное заболевание в настоящее время нет. Консультация эндокринолога: у больной эутиреоидная рецидивирующая офтальмопатия. Повторное обсуждение больной с привлечением патогистолога ЛОКБ, изучившего в динамике все гистологические препараты (включая и полученные при операции), рекомендовано провести биопсию ретробульбарной рецидивирующей «псевдоопухоли» левого глаза для фенотипирования клеток воспалительного инфильтрата, определения уровня IgG4 и наличия продуцирующих IgG4 плазматических клеток (их количества - как критерия диагностики IgG4 -асоциированной патологии).
Однако, обследование больной не было осуществлено в связи с отъездом больной. Тем не менее, в Национальном центре клинической морфологической диагностики Санкт-Петербурга проведено гистологическое и цитоиммунологическое исследование материала, взятого еще во время оперативного лечения по удалению ретробульбарной псевдоопухоли левого глаза. Сделаны срезы парафинового блока и обработаны Были выявлены ретробульбарный фиброз с диффузной и очаговой лимфоидной инфильтрацией и обилием плазматических клеток (см. рисунки 1, 2).
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
Таким образом, описанное клиническое наблюдение с большой долей
вероятности следует отнести к IgG4 - ассоциированной патологии.
Обсуждение. По данным Института ревматологии РАМН среди
обследованных пациентов с 1^С4- связанное заболевание (IgG4 - СЗ) чаще
выявляется мультифокальный фиброз (33%), псевдоопухоль орбиты (32%),
ретроперитонеальный фиброз (13%) и БМ (10%) [3].
Рис.1. Ретробульбарный фиброз с диффузной и очаговой лимфоидной инфильтрацией (Ув. х200)
Рисунок 2. Обилие плазматических клеток (ИГХ CD38. х100).
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
Диагностические критерии IgG4-СЗ, предложенные разными исследовательскими группами, ориентированы как на клинические, так и на патогистологические признаки. Однако диагноз IgG4-СЗ всегда является спорным, поскольку даже гистологические проявления типичного фиброзирующего процесса могут отличаться в зависимости от особенностей структуры пораженного органа. В то же время, существуют и совершенно типичные патологические изменения в пораженных тканях независимо от вовлеченного органа: лимфоплазмоцитарная инфильтрация, типичный фиброз, облитерирующий флебит при незначительной эозинофилии.
В 2006 году Окагак et а1. [5], предложил следующие диагностические критерии IgG4-СЗ:
1. Диффузное или фокальное увеличение/опухолевидное образование в одном органе (или более).
2. Повышение уровня IgG4 в сыворотке крови >135 мг/дл.
3. Гистологические признаки:
a. значительная инфильтрация лимфоцитами и плазмоцитами с фиброзом без нейтрофильной инфильтрации;
b. большое количество IgG4-позитивных клеток в инфильтрате (>10 в поле зрения) и/или соотношение IgG4 - /IgG-позитивных клеток >40%;
c. муароформный фиброз; d. облитерирующий флебит.
Masaki Y. et а!., в 2008 г. предложил диагностические критерии исследователей MOLPS (IgG4-связанный мультиорганный
лимфопролиферативный синдром — МОЛПС) [6]:
1. Повышенный уровень IgG4 в сыворотке крови >135мг/дл
2. Гистопатологические изменения, включающие лимфоцитарную и плазмоцитарную инфильтрацию (IgG4-позитивными плазматическими клетками), соотношение IgG4+/IgG+ плазматических клеток >40% с признаками типичного фиброза или склероза.
Для установления диагноза требуется наличие обоих критериев, при этом необходимо исключить наличие саркоидоза, болезни Кастельмана, васкулита Вегенера, лимфомы и карциномы. Пациенты с установленным диагнозом IgG4-МОЛПС, у которых не отмечено улучшения при лечении ГКС, требуют дообследования и пересмотра диагноза.
Лечение. Основой лечения IgG4-СЗ является применение ГКС.
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России. Недавно также опубликованы данные по успешному применению ритуксимаба
для лечения IgG4-C3 у 10 пациентов.
Выводы.
1. Несмотря на то, что IgG4 - СЗ является недавно выделенным и не до конца изученным заболеванием, можно утверждать, что оно не относится к редким.
2. Диагноз IgG4 - СЗ невозможно установить, если врач не знает о существовании такой патологии и не заподозрит ее у конкретного пациента при наличии определенных симптомов.
3. Диагностические критерии IgG4 - СЗ, предложенные разными исследовательскими группами, основаны на клинических и на патогистологических признаках.
Литература
1. Буеверов А.О. IgG4-ассоциированная болезнь: монография / А.О. Буеверов, Ю.А. Кучерявый; 1-й Мед. гос. ун-т им. И.М. Сеченова, Московский гос. мед.-стоматол. ун-т им. А. И. Евдокимова. - Москва: Форте Принт, 2014. -128 с.: ил
2. Лапин С.В., Тотелян А.А. «Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний». Изд. «Человек», СПб, 2010.
3. Седышев СХ, Васильев ВИ, Ковригина АМ, Насонов ЕЛ. IgG4-связанное системное заболевание. Современный взгляд на старые проблемы. Научно-практическая ревматология. 2012;5(54):64-72.
4. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Платонова Н.М., Нуралиева Н.Ф. Аутоиммунная IgG4-ассоциированная эндокринная патология // Ожирение и метаболизм. — 2017. — Т.14. — №. 3 — С.43-471.
5. Okazaki K., Uchida K., Ikeura T., Takaoka M. Current concept and diagnosis of IgG4-related disease in the hepato-bilio-pancreatic system. J. Gastroenterol. 2013; 48(3): 303-314.
6. Masaki Y., Dong L., Kurose N. et al. Proposal for a new clinical entity,IgG4-positive multi-organ lymphoproliferative syndrome: analysis of 64 casesof IgG4-related disorders. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1310-1315.
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
Сведения об авторах:
Шкодкин Игорь Викторович, кандидат медицинских наук, ассистент 1 кафедры (терапии усовершенствования врачей), Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова shkoda.n1240@gmail.com
Ягашкина Светлана Ивановна кандидат медицинских наук, доцент 1 кафедры (терапии усовершенствования врачей), Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова yagashkina@mail. ru м. т. 89213938625
УДК 616.4-006
И.В. Шкодкин1, О.Ю. Хабарова1, С.И. Ягашкина1 С.И.Григорова2 ,Е.П.Сотникова1, С.Л.Воробьёв3
АКТГ- ЭКТОПИЧЕСКИЙ СИНДРОМ. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
гФГБВОУ ВО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ; 2ГБУЗ Ленинградская областная клиническая больница; Yagashkina@mail.ru
Резюме. В статье приведены данные о распространенности АКТГ-эктопического синдрома, одного из самых сложных в диагностическом и лечебном плане вариантов вторичного эндогенного гиперкортицизма. Для иллюстрации трудностей диагностики приведен клинический случай АКТГ-эктопического синдрома у пациента с мелкоклеточным раком легкого, установленным лишь через 3 месяца после исследования вторичной (метастатической) опухоли верхнечелюстной пазухи и сопровождавшейся множественным метастазированием в паращитовидные железы, печень, почки, кости.
Ключевые слова: АКТГ- эктопический синдром, центральный рак правого легкого, мелкоклеточный нейроэндокринный рака легкого верхнечелюстной пазухи, множественные метастазы во внутренние органы, кости.
Abstract. I.V. Shkodkin, O.Yu. Khabarova, S.I. Yagashkina, S.I. Grigorova,
E.P. Sotnikova , Vorobyev C.L. ACTH-ectopic syndrome. Clinical case.
The article presents data on the prevalence of ACTH-ectopic syndrome, one of the
most difficult in the diagnostic and treatment plan options for secondary endogenous
