CC BY
36
МЕДИЦИНА И ЗДОРОВЬЕ
УДК 616-003
Малозёмов О.Ю., канд. пед. наук доцент кафедры физической культуры
Зайцева А.А.
студент лечебно-профилактического факультета Уральский государственный медицинский университет
Андреев А.Л. старший преподаватель кафедры физической культуры Уральский государственный горный университет
Харламов А.И. старший преподаватель кафедры физической культуры Уральский государственный горный университет
Россия, Екатеринбург
АУТОФАГИЯ КАК ПРИРОДНО-ОЗДОРОВИТЕЛЬНЫЙ
МЕХАНИЗМ
Аннотация. В статье рассматривается один из природообусловленных процессов сохранения гомеостаза - аутофагия. Рассмотрены типы аутофагии. Показана роль данного природного феномена и факторы, способствующие его инициации.
Ключевые слова: аутофагия, голодание, двигательная активность.
Malozemov O. Yu., kand. ped. sciences associate professor of the Department of physical culture
Zaitseva A.A.
student of the of medicine- prevention faculty Ural state medical university Andreev A.L. senior teacher of the Department of physical culture Ural state mining University Kharlamov A.I. senior teacher of the Department ofphysical culture Ural state mining University Russia, Yekaterinburg
AUTOPHAGY AS A NATURAL HEALTH MECHANISM
Annotation. The article deals with one of the natural processes of preserving homeostasis - autophagy. Types of autophagy are considered. The role of this natural phenomenon and the factors contributing to its initiation are shown.
Key words: autophagy, fasting, motor activity.
В настоящее время, как, впрочем, и во многие предшествующие эпохи, людей интересовали вопросы здорового существования и продления самой жизни. Многое в данной сфере сводится к рационализации в образе жизни, аспектами которой являются: адекватная двигательная активность, рациональность в питании, своевременная медицинская помощь, снижение влияния заведомо вредных, опасных для здоровья аддикций и многое другое. В данном случае обратимся к рассмотрению феномена «аутофагии» - одного из интересных природных процессов, происходящем на клеточном уровне, позволяющем снизить риск многих заболеваний, способствующем здоровому психофизическому долголетию человека.
Процесс аутофагии это неотъемлемая часть жизнедеятельности любой клетки. Понятна заинтересованность в исследовании данного феномена, поскольку аутофагия является ключевым физиологическим процессом диссимиляции - выведением из клеток, повреждённых органелл, агрегированных белков и внутриклеточных патогенов [2]. Аутофагия (с греч. «самопоедание») - это процесс утилизации клеточных органелл и макромолекул [1].
Основным стимулом к усилению процессов аутофагии может служить наличие чужеродных веществ, дефектных белков и агентов, а так же нехватка питательных веществ [2]. Кроме того аутофагия может быть индуцирована окислительным или токсическим стрессом. Из этого следует, что основным активатором аутофагии служит голодание, которое запускает процесс утилизации клеточных органелл и макромолекул. Голодание для клетки является стрессором, который выступает как активатор аутофагии. Таким образом, обеспечивается альтернативный источник внутриклеточных строительных блоков и субстратов, а также энергия для обеспечения непрерывного выживания клеток. На сегодня процесс аутофагии представляют как один из видов программируемой клеточной смерти наряду с такими процессами, как апоптоз и некроптоз.
В 2016 году японский учёный Ясинори Осуми получил нобелевскую премию за «открытие механизмов аутофагии». Именно он изучил механизм аутофагии, проводя исследования на дрожжевых грибах, обнаружив гены ATG (Autophagy-Related Genes), отвечающих за индукцию, протекание и регуляцию аутофагии. В свете сегодняшних знаний механизм аутофагии представляет следующее. Выделяют три типа аутофагии: микроаутофагия, макроаутофагия и шаперон-зависимая аутофагия (рис.1).
Рис.1. Типы аутофагии.
Процесс микроаутофагии заключается в том, что макромолекулы и остатки клеточных мембран за счёт инвагинации поступают в лизосому. Таким образом, сама клетка в период нехватки энергии или в отсутствие так называемого «строительного материала» может заставлять распадаться белки. Данный тип аутофагии детально описан у дрожжей, но довольно слабо изучен у млекопитающих [5].
При макроаутофагии локус цитоплазмы с содержимым клетки изолируется мембранным компартментом. В итоге данный участок отграничивается от остальной цитоплазмы двухмембранным барьером. Такой вид двухмембранных органелл является так называемыми аутофагосомами. В свою очередь аутофаголизосомы формируются за счёт соединения лизосомами с аутофагосой, в которых органеллы и другое содержимое аутофагосом разлагается. Именно данный вид аутофагии находится под контролем уникальных генов Atg (autophagyrelated gene), регулирующих процесс деградации митохондрий, эндоплазматического ретикулума, пероксисом, рибосом, а также различных белков, липидов и РНК [5].
Третий тип аутофагии - шаперон-зависимая, осуществляющая транспортировку частично денатурировавших белков из цитоплазмы через мембрану лизосомы во внутрь, где эти белки расщепляются. В процесс вовлечены цитоплазматические белки-шапероны семейства hsp-70 (heat shock protein 70), вспомогательные белки и LAMP-2 (lysosome-associated membrane protein type 2A), контролирующие данный процесс. Аутофагия подразделяется на стадии такие, как: инициация, элонгация, формирование аутофагосомы и, на завершающем этапе, формирование аутолизосомы [5].
На рисунке 2 достаточно лаконично представлены основные процессы и состояния, происходящие при участии рассматриваемого феномена и способствующие избеганию заболеваний.
Иммунный ответ Метаболизм
Рис.2. Процессы, происходящие при участии аутофагии.
Понятно, что данный феномен является одним из природных источников поддержания гомеостаза, сохранения здоровья. Возникает закономерный вопрос: как активировать аутофагию для целей борьбы со старением и со старческими заболеваниями?
Зная гены, отвечающие за процесс аутофагии, можно выборочно инактивировать их у испытуемых организмов (C.elegans), тем самым можно выявить, какие изменения произойдут с организмом, например, при полном отсутствии этих генов. К примеру, если отключить ген atg-7 и atg-12, являющиеся генами аутофагии, c помощью интерферирующих РНК, то в итоге происходит значительное уменьшение продолжительности жизни C.elegans. Ингибирование фактора TOR, подавляющего аутофагию, приводит к активации макроаутофагии, а так же к росту продолжительности жизни подопытных животных [6].
Шаперон-зависимая аутофагия как способ омоложения. В организме человека есть белок LAMP-A, являющийся рецептором клеточных лизосом, благодаря которому осуществляется шаперон -зависимая аутофагия. С возрастом уменьшается количество белка LAMP-A, в результате чего понижается действие шаперон-зависимой аутофагии, а в цитоплазме клеток происходит накопление повреждённых органелл. По результатам эксперимента доктора Куэрво было установлено, что при введении двадцати мышам двухмесячного возраста (возраст, соответствующий 80 годам человека) рецептора LAMP-A уменьшается количество дефектных белков в клетках, и восстанавливается
функционирование органов животных. Таким образом, учёным удалось улучшить деятельность печени, можно сказать, что они в прямом смысле этого слова «омолодили» орган. Доктор Куэрво надеется, что это открытие будет способствовать предотвращению процесса старания путём уменьшения количества рецептора LAMP-A. В её планах создать препарат, замедляющего процессы старения и предотвращающего различные заболевания [7].
Основным активатором аутофагии является белок Beclin-1. Профессор Левин в своей лаборатории открыл белок Beclin-1 - главный активатор аутофагии. Данный белок необходим для выживания в период голодания у нематод, поскольку он играет главную роль в процессе аутофагии у низших эукариотов. Пониженная же экспрессия Beclin-1 у человека приводит к повышению вероятности заболевания болезнью Альцгеймера.
Белок Beclin-1 содержит BH3 домен, который обеспечивает связывание этого белка с антиапоптотическими гомологами белка Bcl -2. Таким образом, при создании комплекса Beclin-1/Bcl-2 инактивируется аутофагия. Комплекс Bcl-2/Bcl-XL играет основную роль в регуляции работы белка Beclin-1 в процессе аутофагии. При лечении нейродегенеративных заболеваний можно использовать вещества, которые будут приводить к распаду комплекс Bcl-2/Bcl-XL. Этим можно активировать аутофагию, а при других заболеваниях можно наоборот ингибировать аутофагию [8].
Роль аутофагии при старении в период голодания. При наблюдении за нематодами, подверженными голоданию, выяснилось, что они живут существенно дольше, в сравнении с теми, у которых была пища постоянно. Возникает вопрос, отвечает ли за это аутофагия? Для выяснения этого вопроса учёные инактивировали у долгоживущих нематод-мутантов гены bec-1 и vps-34 (эти гены кодируют белки, участвующие в процессе аутофагии). В итоге нематоды, с нарушенным процессом аутофагии, жили примерно одинаково, как нормально питающиеся нематоды. Следовательно, именно аутофагия обеспечивает продление жизни у «голодающих» нематод.
Из этого можно сделать вывод, что аутофагия способствует предотвращению процессов старения в организме, поэтому она занимает важную нишу в медицине, ведь благодаря ей мы можем выглядеть моложе, иметь более здоровое тело за счёт активации её с помощью голодания [9].
Основные способы вызвать процесс аутофагии в организме человека: 1) аэробные физические упражнения, 2) краткосрочное голодание и ограничение калорий.
Было установлено, что при аэробных физических упражнениях происходит увеличение аутофагии в мышцах и нервной ткани. Связано это с тем, что при физических нагрузках на организм клетка испытает стресс,
способствующий активации аутофагии. Таким образом, физические нагрузки играют немаловажную роль в активации аутофагии, а значит -замедлению старения организма. Кроме того в одном из наблюдений было установлено, что при физических нагрузках аутофагия так же активируется и в мозге, предотвращая развитие нейродегенеративных заболевай путём утилизации деструктивных белков из нейрона. Поэтому даже утренние пробежки могут быть одним из факторов активации аутофагии и улучшения общего состояния организма.
Как было показано выше, голодание является неотъемлемой частью активации аутофагии. Именно этот процесс может способствовать переработке дефектных органелл, деструктивных белков и даже раковых клеток, обеспечивая должную жизнедеятельность клетки при отсутствии внешних источников энергии. Следует также отметить, что голодание может довольно значительно снизить риск возникновения когнитивных расстройств, деменции, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Польза аутофагии для организма заключается в следующем.
1. Продление продолжительности жизни. Аутофагия препятствует процессам старения за счёт самоуничтожения «ненужных» ей органелл, усиливая тем самым метаболические процессы в организме человека. В частности, аутофагия задействована в удалении дисфункциональных митохондрий (митофагия), которые производят большое количество вредных активных форм кислорода, расщепляющих клетки. Таким образом, данный процесс продлевает жизнь за счёт деструкции внутриклеточных патогенов.
2. Защита от психических расстройств. Действие аутофагии наблюдается во всех тканях организма. В нервной ткани роль аутофагии также очень высока, поскольку благодаря ей осуществляется профилактика нейродегенеративных заболеваний, в частности такого заболевания, как Альцгеймер. Доказательством этому служат, опубликованные результаты аутопсии (посмертного вскрытия) мозга людей, страдающих при жизни депрессией или шизофренией, у которых был выявлен недостаток основных проводящих путей аутофагии.
Поскольку многие нейродегенеративные заболевания связаны с накоплением отмерших нейронов и повреждённых белков, то результатом становится утрата умственных способностей. Аутофагия выступает в роли защитника организма от подобных заболеваний. У пациентов с болезнью Хантингтона (генетическое заболевание нервной системы) аутофагия удаляет белок гентингтин (НТТ), у пациентов с болезнью Альцгеймера -амилоид в (созданный из белка АРР), у пациентов с болезнью Паркинсона -я-синуклеин (SNCA), а у пациентов с деменцией - тау-белок (МАРТ) [3].
3. Помощь в борьбе с инфекционными заболеваниями. Аутофагия использует такие механизма защиты от инфекций, как удаление чужеродного микроорганизма из самой клетки, в том числе и выведение
токсина из клетки, а так же она регулирует иммунный ответ организма. Инфекционные микробы (такие как микобактерии туберкулёза и стрептококк группы А), а также вирусы (такие как ВИЧ), удаляются из организма при помощи процессов аутофагии.
4. Помощь в регулировании воспаления. Аутофагия способна усиливать или ослаблять воспалительный процессы в организме. При увеличении воспалительного процесса аутофагия сигнализирует о повышенной концентрации титра антител в организме заболевшего человека. Уменьшение воспаления свидетельствует об утилизации антигенов из клетки, то есть действие иммунного ответа.
5. Участие в профилактике онкологических заболеваний. Аутофагия может замедлять рост раковых клеток на начальных стадиях канцерогенеза. Например, мыши с генетически модифицированным (нарушенным) уровнем аутофагии более склонны к раковым заболеваниям. Аутофагия выступает в роли супрессора развития новообразований. Например, экспрессия экзогенного Beclin-1 (одного из главных регуляторов молекулярных механизмов аутофагии) снижает пролиферативную способность опухолевых клеток in vitro, а также их канцерогенный потенциал in vivo [4].
Итак, можно подытожить основные выводы из вышеизложенного.
1. Аутофагия наблюдается во многих процессах жизнедеятельности клеток, и её нарушения наблюдаются при многих заболеваниях.
2. На клеточном уровне аутофагия проявляется в: 1) поддержании гомеостаза во время неустойчивости питательной среды, 2) удаляет дисфункциональные, вредные органеллы. На организменном уровне аутофагия способствует: 1) уменьшению онкогенеза, 2) поддержанию функции нейронов, 3) уменьшению воспаления, 4) улучшению мобилизации липидов, 5) улучшению эффероцитоза. В целом - продлевает жизнь.
3. Медико-биологическое знание находится ещё в начале изучения данного механизма и в способности его применения на человеческом организме (например, в виде препаратов). Поэтому исследователям предстоит большой объём работы в развитии использования данного механизма в лечении больных.
4. Эксперименты и доказанные гипотезы о положительном воздействии аутофагии на организм, говорят о том, что мы можем самостоятельно запускать данный процесс.
5. Даже имеющаяся неполная информация об этом феномене даёт представление о его важности для любого организма на планете.
Использованные источники: 1. Зенков Н.К. Аутофагия как механизм защиты при окислительном стрессе / Н.К. Зенков, А.В. Чечушков, П.М. Кожин, Г.Г. Мартинович, Н.В.
Кандалинцева, Е.Б. Меньшикова // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - №18. - С.195-214.
2. Ковалёва О.В. Аутофагия: клеточная гибель или способ выживания? / О.В. Ковалва, М.С. Шитова, И.Б. Зборовская // Клиническая онкогематология. - 2014. - №2. - С.103-113.
3. Аутофагия сила естественного очищения [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://mayorov.online/ (дата обращения 15.04.20).
4. Liang X.H., Jackson S., Seaman M. et al. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1. Nature 1999; 402: 672-6.
5. Anding A.L., Baehrecke E.H. Cleaning house: Selective autophagy of organelles. Dev. Cell. 2017; 41 (1): 10-22. DOI: 10.1016/j.devcel. 2017.02.016.
6. Mijaljica D., Prescott M., Devenish R.J. Microautophagy in mammalian cells: Revisiting a 40-year-old conundrum. Autophagy 2011; 7: 673-82.
7. Ravikumar, B., Futter, M., Jahreiss, L., Korolchuk, V. I., Lichtenberg, M., Luo, S., Massey, D. C. O., Menzies, F. M., Narayanan, U., Renna, M., Jimenez-Sanchez, M., Sarkar, S., Underwood, B., Winslow, A. and Rubinsztein, D. C. Mammalian macroautophagy at a glance. Gournal of Cell Science. Volume 122 (11) June 1, 2009.
8. Restoration of chaperone-mediated autophagy in aging liver improves cellular maintenance and hepatic function [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2722716/7tooHpubmed (дата обращения 15.04.20).
9. A C.elegans mutant that lives twice as long as wild type. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/82471537ordinalpos=75&itool=EntrezSy stem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pub med_RVDocSum (дата обращения 15.04.2020).
