Аутакоиды в регуляции функции и развитии дисфункций почки Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

© Ю.В.Наточин, 2001

УДК 612.014.462:[612.46+616.61 -092

Ю.В.Наточин

АУТАКОИДЫ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИИ И РАЗВИТИИ ДИСФУКЦИЙ почки

Yu. V.Natochin

AUTOCOIDS IN THE REGULATION OF FUNCTIONS AND DEVELOPMENT OF RENAL DYSFUNCTIONS

Санкт-Петербург, Россия

Одним из основных постулатов классической физиологии является признание определяющего значения поддержания постоянства физико-химических параметров жидкостей внутренней среды, иными словами, водно-со-левого гомеостаза, поскольку от этого зависит нормальное функционирование клеток любой системы организма. В докладе будет дано строгое определение термина гомеостаз, представлены новые данные, позволяющие оценить роль почки в этом процессе, охарактеризована функциональная организация системы регуляции, дефекты которой приводят к дисфункции почки, а компенсаторные возможности систем регуляции способствуют снижению неблагоприятных последствий патологического процесса. Особое внимание предполагается уделить соотношению в поддержании постоянства ос-моляльности и ионного состава жидкостей внутренней среды трех основных компонентов системы регуляции — нервной системы, эндокринной системы и аутакоидов, местно образующихся и локально действующих физиологически активных веществ.

ГОМЕОСТАЗ. Во второй половине XIX в. К.Бернар ввел понятие о среде внешней, в которой живет организм, и внутренней среде, которая окружает каждую из клеток организма и предназначена для создания оптимальных условий их существования. В 1929 г. У.Кэннон предложил термин — гомеостаз. В современном понимании и применительно к рассматриваемой теме доклада гомеостаз — постоянство состава и объема жидкостей внутренней среды, что необходимо для оптимальных условий деятельности любой из клеток.

Гомеостаз касается именно внеклеточной жидкости, стабильности условий среды, окружающей клетки, но неприемлемо использование этого термина по отношению к внутриклеточной жидкости. Не может быть гомеостаза

клетки — ее возбуждение, активация, угнетение являются разными формами нормы физиологического состояния и в это время внутри клетки резко меняется концентрация ряда ионов и биологически активных веществ. Примером может быть изменение концентрации ионов кальция: в плазме крови концентрация свободных ионов Са удерживается очень жестко на уровне 1,15 ммоль/л, предел колебаний составляет лишь немногим более 1%. В клетке концентрация Са2+ колеблется в пределах Ю-7—Ю-8 моль, а при действии медиаторов или гормонов она временно может внутри клетки возрастать в десятки раз, поскольку Са2+ относится к числу вторичных посредников в клетке.

В нашей лаборатории были исследованы некоторые физико-химические показатели сыворотки крови здоровых людей в обычных и экстремальных условиях, у пациентов при ряде патологических состояний. Оказалось, что наиболее строго системы регуляции контролируют осмоляльность внеклеточной жидкости, концентрацию в ней свободного Са2+, рН, более высока вариабельность концентрации ионов К+ и других веществ. Вариабельность всех этих показателей растет при патологических и экстремальных условиях.

Особое значение поддержания постоянства осмоляльности крови обусловлено тем, что от него зависит объем клеток: растет осмоляльность крови — объем клетки уменьшается, наступает гипоосмия клетки набухают. При гиперосмии через водопроницаемую плазматическую мембрану из клетки оттекает вода во внеклеточную жидкость. Возрастает потребление воды человеком при отсутствии адекватной реакции почки, наступает гипоосмия и вода по водным каналам (аквапоринам) поступает в клетки, они набухают. Изменение объема клеток, естественно, изменяет ход метаболизма в клетке, меняет ее функциональное состояние,

реакцию на регулирующие внеклеточные воздействия.

ВАЗОПРЕССИН И АУТАКОИДЫ. Почки обеспечивают стабильность осмоляльности крови, реагируя на секрецию вазопрессина. Сигнал об осмоляльности крови от осморецеп-торов передается к нейронам ядер гипоталами-ческой области. При гиперосмии эти нейроны активируются, в кровь человека секретируется аргинин-вазопрессин (антидиуретический гормон — АДГ). В базолатеральных мембранах клеток собирательных трубок имеются рецепторы вазопрессина. После взаимодействия вазопрессина с У2-рецепторами мембран в клетке увеличивается концентрация цАМФ, который активирует протеинкиназу Айв люминальную мембрану встраивается аквапорин 2. Итог — увеличение проницаемости клеток канальца для воды, усиление ее всасывания в кровь. Согласно этой общепринятой схеме, осмотический гомеостаз зависит от эффективности осмо-регулирующего рефлекса и концентрации в крови одного гормона — вазопрессина.

Однако один наш эксперимент поколебал эту схему. Опыты были проведены на изолированном мочевом пузыре лягушки, который участвует в осморегуляции у амфибий наряду с почками, а клетки его эпителия реагируют на АДГ так же, как и клетки эпителия собирательных трубок почек млекопитающих. АДГ увеличивает проницаемость клеток для воды в 50 раз и более. Через некоторое время физиологический раствор, содержащий АДГ, меняли на такой же чистый раствор, но без гормона. Возросшая проницаемость для воды медленно в течение 15—20 мин снижалась. Чтобы ускорить снижение проницаемости для воды, возникло предположение, что надо более энергично отмыть АДГ частыми сменами физиологического раствора. Результаты этих опытов оказались противоположными ожидаемым. Вначале проницаемость для воды стала снижаться, а затем увеличилась до значений, сопоставимых с действием АДГ. Для объяснения этой парадоксальной ситуации возникло предположение, что восстановление водонепроницаемости тоже является регулируемым процессом, клетки выделяют местно действующее физиологически активное вещество, восстанавливающее водонепроницаемость эпителия. Это предположение было проверено в опытах, где АДГ не добавляли, а каждые 10—15 мин сменяли физиологический раствор на свежий. Это привело к увеличению проницаемости для воды, как и после добавления АДГ. Нами было показано, что внутриклеточный молекулярный механизм повышения проницаемости тот же, что при действии АДГ — аккумуляция в клетке цАМФ сопровож-

дается возрастанием проницаемости и в люми-нальной мембране клетки происходит образование агрегатов внутримембранных частиц. Эти результаты позволили разработать представление о роли аутакоидов в регуляции проницаемости для воды. Биохимическая идентификация веществ, снижающих проницаемость для воды, показала, что клетки выделяют аутакоиды, которые представляют собой эйкозаноиды, в частности про-стагландин Е2, Е,. После добавления простаглан-динов Е2, Е[, Р2а к раствору у серозной оболочки проницаемость клеток для воды снижалась до нормальных низких значений.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АУТАКОИДОВ. Представленные выше данные показали роль аутакоидов в регуляции водонепроницаемости клеток эпителия осморегулирующих органов. Естественно возникал вопрос о клиническом значении этих результатов. Нами были выполнены исследования в педиатрической и нефрологической клиниках. Одной из частых форм патологии у детей является ночной энурез, которым страдают от 15 до 28 % детей. Одна из гипотез объясняет этот дефект извращенным ритмом секреции вазопрессина — ночью он снижен и в результате наблюдается большой диурез, а из-за дефекта восприятия увеличенного поступления жидкости в мочевой пузырь во время глубокого сна наблюдаются эксцессы в форме энуреза. Наряду с таким вариантом патогенеза существует и иной. Результаты наших исследований показали, что у этих детей снижена реабсорбция ионов в толстом восходящем отделе петли Генле, в результате почка выделяет больше ионов и осмотически связанной с ними воды, это обусловливает увеличение ночного мочеотделения. Снижение всасывания ионов клетками этих канальцев могло быть обусловлено недостаточной секрецией в кровь вазопрессина либо его неэффективным действием, если какие-то факторы препятствуют реакции клетки на гормон, такую роль могла играть избыточная секреция аутакоидов у этих пациентов: была выявлена усиленная секреция в почке простагландина Е2.

Полученные результаты показали эффективность лечения пациентов с ночным энурезом десмопрессином, хороший результат у части детей наблюдался при их лечении блокаторами простагландинсинтазы, уменьшающими секрецию аутакоидов. Нами была высказана мысль о существовании специальной группы заболеваний аутокоидозов, патогенез которых основан на избыточной (или недостаточной) локальной секреции аутакоидов, что и определяет клиническую картину болезни. С другой стороны, выявлены заболевания, при которых усиление секреции аутакоидов играет компенсаторную роль

и помогает дольше сохранять функциональную эффективность почки. Оказалось, что на конечных стадиях ХПН секреция в почке простаглан-дина Е2 снижает реабсорбцию ионов в толстом восходящем отделе петли Генле, что способствует увеличению диуреза, выделению конечных продуктов обмена и позволяет дольше сохранить жизнь пациентов до диализа.

Важное значение аутакоиды играют в обеспечении различных функций, в частности, в регуляции артериального давления. Вазоконст-рикцию вызывают эндотелии, простагландин тромбоксан А2, в релаксации участвуют N0, простагландин 12, эндотелий гиперполя-ризующий фактор и др. Эти вещества регулируют тонус сосудов наряду с эфферентными нервами, ангиотензином II, катехоламинами, вазопрессином и т. п. Выявление множественности факторов, которые могут участвовать в регуляции функций почки, регуляции сосудистого тонуса выдвигают проблему взаимозависимости действия веществ на клетку, выбор стратегии лечения в зависимости от сдвига в

деятельности каждой из регулирующих систем для получения желательного результирующего эффекта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Представленные данные показывают, что в регуляции водного обмена важную роль играют аутакоиды, по-видимому, представляющие собой еще один уровень регуляций кроме нервной и эндокринной систем. В 90-х годах были открыты лептины, образующиеся в клетках белого жира вещества, сигнализирующие о состоянии пищевых депо, регулирующие центр аппетита. В докладе обсуждается вопрос о причинах определяющей роли аутакоидов в процессе эволюции в системах организма, имеющих отношение к воде и еде. Результаты исследований позволили показать значение аутакоидов в регуляции водно-солевого обмена в здоровом организме и при ряде форм патологии у человека.

Работа поддержана грантами РФФИ (99-04-49189 и 00-15-97803), ИНТАС (97-11404) и программы Интеграция (№ 326.68).