CC BY
59
Ацитретин в лечении эруптивной кератоакантомы типа Гржебовски
Кунцеви ч Ж.С.1 • Молочкова Ю.В.1 • Бобров М.А.1 • Хлебникова А.Н.2 • Дибирова С.Д.2
Кунцевич Жанна Сергеевна -
канд. мед. наук, доцент кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии факультета усовершенствования врачей1 * 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2-2, Российская Федерация. Тел.: +7 (925) 517 07 99. Б-таИ: j_s_k@mail.ru Молочкова Юлия Владимировна -канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии1 Бобров Максим Александрович -науч. сотр. патологоанатомического отделения1
Хлебникова Альбина Николаевна -
д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры кожных и венерических болезней Института профессионального образования2 Дибирова Салимат Дибирмагомедовна -
аспирант кафедры кожных и венерических болезней Института профессионального образования2
В статье представлен случай успешного лечения ацитретином множественной эруптивной кератоакантомы типа Гржебовски у женщины 82 лет, страдающей также выраженной сердечной патологией и хроническим гастритом. Эта опухоль была диагностирована у 1 из 256 наблюдаемых нами больных кератоаканто-мой и, таким образом, была зарегистрирована в 0,39% случаев среди кератоакантом в целом и в 0,96% - среди атипичных. У данной пациентки был выявлен характерный для атипичных кератоакантом ген И1Д-А2. Ацитретин
применялся в течение 3 месяцев по 20 мг в сутки. На фоне проводимой терапии достигнут полный регресс высыпаний, на месте которых остались участки рубцовой атрофии и/или депигментации. Уплощение высыпаний произошло через 2 недели. Пациентка переносила лечение удовлетворительно.
Ключевые слова: эруптивная кератоакантома типа Гржебовски, ароматические ретиноиды, ацитретин, ИЬД-антиген
doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-1-96-102
1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2, Российская Федерация
2 ГБОУ ВПО «Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 119991,
г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2, Российская Федерация
Множественная эруптивная керато-акантома типа Гржебовски - чрезвычайно редкая атипичная форма кератоакантомы. Она развивается у лиц в возрасте старше 60 лет и проявляется сотнями или тысячами мелких (от 2 до 5 мм в диаметре) диссеминированных зудящих узелков, лишь отдельные элементы могут достигать диаметра 2 см и более [1].
Опухоли поражают лицо (которое может приобретать маскообразный вид), туловище, конечности, ладони, подошвы, веки (с формированием эктропиона), половые органы (головка полового члена, половые губы), слизистую оболочку полости рта, гортань; возможна спленомегалия [2, 3].
Течение заболевания длительное и волнообразное: элементы проходят стадии роста, стабилизации, спонтанной инволюции и на момент осмотра находятся на разных стадиях своего развития [4]. На месте спонтанно разрешившихся в сроки от 3 до 6 месяцев элементов остаются участки депигментации и/или рубцовой атрофии. Описаны спленомегалия [3, 5, 6] и положительный симптом Кебнера [7].
Диагноз устанавливается клинически, но требует гистологического подтверждения по данным эксцизионной биопсии. Срез гистологического препарата через центр опухоли с захватом краев с обеих сторон позволяет наблюдать характерную для кератоакантомы архитектонику в виде центрального кратера, заполненного роговыми массами. Окружающий эпидермис охватывают роговые массы в виде воротничка. Кроме того, выявляются атипичные кератиноциты и дискератоз [6].
Лечение эруптивной кератоакантомы типа Гржебовски чаще проводится цитостатиками (ме-тотрексат, циклофосфамид) [8] или ретиноидами (изотретиноин, этретинат, ацитретин) [9], однако их применение не предотвращает рецидивов заболевания [10] и более эффективно в лечении крупных, а не мелких элементов кератоакантомы [11]. Предполагается, что эффект ретиноидов при этом типе кератоакантомы связан с их способностью понижать кератинизацию и модулировать терминальную дифференцировку эпидермаль-ных клеток, уменьшать уровень интерлейкина 2 и митогениндуцированную пролиферацию лимфоцитов [10].
Из 256 наблюдаемых нами случаев керато-акантом (152 типичной, 104 атипичной) только 1 (0,39%) оказался случаем эруптивной кератоакантомы типа Гржебовски [12]. Таким образом, частота этой опухоли среди атипичной керато-акантомы составила 0,96%.
Рис. 1.
Папилломатозные
и погружные
разрастания
эпидермиса
с образованием
кратерообразного
углубления,
заполненного
роговыми массами.
В дерме по нижнему
краю опухоли -
выраженная
лимфогистиоцитарная
инфильтрация,
явления
актинического
эластоза. Окраска
гематоксилином
и эозином, х 40
Приводим клиническое наблюдение эруптивной кератоакантомы типа Гржебовски, успешно излеченной ацитретином (препарат Неотигазон).
Больная Ш. 82 лет, пенсионер, поступила в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с жалобами на множественные зудящие высыпания на лице, волосистой части головы, шее, туловище, конечностях, промежности, половых органах, полости рта, выпадение ресниц и бровей, общую слабость, уменьшение массы тела за 1,5 года на 14 кг.
Больна около 4 лет, когда впервые заметила появление мелких зудящих узелков в области бровей и верхних век. Через 2-4 месяца узелки прошли самостоятельно, но вскоре появились на других местах, где их течение также имело волнообразный характер. За год процесс распространился на лицо, волосистую часть головы, шею, верхнюю треть груди и спины. У дерматолога по месту жительства лечилась без эффекта антигистаминными и гипосенсибилизирующими препаратами, кортикостероидными мазями. С 16.12.13 по 26.12.13 в Городской клинической больнице № 14 им. В.Г. Короленко по поводу болезни Девержи без эффекта получала меглюмина натрия сукцинат, тиосульфат натрия, клемастин, пентоксифиллин, мазь
Рис. 2. Поражения кожи щеки: А - множественные мелкие узелки, существующие около 4 месяцев, местами слившиеся между собой и покрытые роговыми массами серого цвета -до лечения; Б - разрешение образований через 1,5 месяца после начала лечения
Б
*
А
Рис. 3. Поражение кожи лба: А - кератоакантома диаметром 5 мм в стадии роста, центральная псевдоязва покрыта точечной коркой, видно начало формирования рогового кратера - до лечения; Б - опухоль в стадии стабилизации, более выражены центральные роговые массы и периферическая валикообразная зона - на 10-й день лечения; В - рубцовая атрофия на месте бывшей опухоли - на 20-й день лечения
А
Рис. 4. Поражение в области верхней губы: кератоакантома в стадии роста (А) и стабилизации (Б) до лечения; В - регресс опухоли через 1,5 месяца после начала лечения
Я
А
Рис. 5. Поражения кожи правой ушной раковины: А - кератоакантомы на разных стадиях развития до лечения; Б - рубцовая атрофия и пигментация на месте бывших опухолей на 20-й день лечения
Рис. 6. Поражения кожи правой заушной области: А - кератоакантома диаметром 6 мм в стадии стабилизации с незначительно выраженной периферической валикообразной зоной и крошащимися центральными роговыми массами до лечения; Б - атрофия и депигментация на месте бывшей опухоли через 2 месяца лечения
Б
Б
Рис. 7. Поражения кожи левой ушной раковины: А - кератоакантомы на разных стадиях развития до лечения; Б - атрофия и депигментация на месте бывшей опухоли через 2 месяца лечения
шшт
Рис. 9. Поражение кожи волосистой части головы: А - нижняя кератоакантома в стадии роста, начало формирования кратера, точечная корка в центральной зоне и периферический вал бледно-розового цвета; верхняя кератоакантома в стадии стабилизации, хорошо выражен кратер с плотными коричневыми роговыми массами и валикообразной периферической зоной - начало лечения; Б - нижняя кератоакантома в стадии стабилизации, хорошо выражен кратер с плотными коричневыми роговыми массами; верхняя опухоль в стадии регресса, опухолевый вал истончен, большое количество крошащихся коричневых роговых масс - на 10-й день лечения; В - участки рубцовой атрофии на месте разрешившихся опухолей - на 20-й день лечения
Рис. 8. Поражения кожи боковой поверхности шеи: А - кратериформная кератоакантома диаметром 1,5 см с центральной псевдоязвой, покрытой рыхлыми роговыми массами, и периферической валикообразной зоной розового цвета в стадии роста до лечения; Б - опухоль диаметром 2,2 см, почти полностью покрытая крошащимися желто-коричневыми роговыми массами, стадия стабилизации - на 2-й день лечения; В - отделение роговых масс с поверхности опухоли и уменьшение ее размера в фазу регресса -на 15-й день лечения; Г - полный регресс опухоли, на ее месте виден участок рубцовой атрофии - на 20-й день лечения
Рис. 10. Поражение кожи спины: А - кератоакантома диаметром 7 мм в стадии стабилизации с незначительно выраженными центральными роговыми массами и розовой валикообразной периферической зоной -до лечения; Б - опухоль в стадии регресса, диаметр образования уменьшился до 2 мм - на 25-й день лечения; В - рубцовая атрофия на месте разрешившейся опухоли - на 40-й день лечения
Рис. 11. Поражения кожи верхней трети спины: А - множество кератоакантом в стадии роста - до лечения; Б - полный регресс опухолей через 2 месяца после лечения
у 1 » *
А ы \
Рис. 12. Поражения кожи груди: А - множественные кератоакантомы на разных стадиях развития до начала лечения; Б - полный регресс опухолей через 2 месяца после начала лечения
У
А
Рис. 13. Поражение кожи межъягодичной области: А - кератоакантомы в стадии роста и стабилизации - до лечения; Б - полный регресс опухолей через 1,5 месяца после начала лечения
мометазона. Патологический процесс прогрессировал, распространившись на промежность, конечности и полость рта. В связи с этим больная была госпитализирована в отделение дерматовенерологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
При осмотре: кожный процесс генерализованный. На лице, верхней части груди, волосистой части головы, верхней трети спины, конечностях, больших
половых губах, в перианальной области - множественные элементы, находящиеся на разных стадиях развития: куполообразные узелки диаметром 1-7 мм с центральной псевдоязвой и валикообразной периферической зоной; такие же узелки, покрытые серыми роговыми массами, легко снимаемыми пинцетом без признаков кровотечения; пигментные пятна и очаги рубцовой атрофии и депигментации. На боковой поверхности шеи - куполообразный узел диаметром 2 см с центральной псевдоязвой, заполненной роговыми массами серо-коричневого цвета, и валикообразной периферической зоной шириной 2-3 мм; телеангиэк-тазии. Волосы на бровях разрежены. Имеется эктро-пион. На слизистой оболочке левой щеки - псевдоязва диаметром 5 мм с серым дном и валикообразными краями. В области десны нижней челюсти - узелок с центральной псевдоязвой, покрытой плотными роговыми массами, и периферической валикообразной зоной розового цвета.
Данные лабораторного обследования: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови - без патологических изменений. Анализы крови на реакцию Вассермана, вирус иммунодефицита человека, гепатиты В и С - отрицательные. Кровь на рако-во-эмбриональный антиген - 1,3 нг/мл, углеводный антиген 19-9 (СА19-9) - 4,8 МЕ/мл, углеводный антиген 15-3 (СА15-3)- 40,4 МЕ/мл, углеводный антиген 125 (СА125) - 84,5 МЕ/мл, хорионический гонадотро-пин человека - 6,8 мМЕ/мл.
При иммунофенотипировании выявлены антигены ЫЬА-А2, В35, В44(12); ОЯБ1: 11(5), 16(2).
Ультразвуковое исследование органов малого таза: полип цервикального канала.
Гистологическое исследование биоптата очага поражения на спине: опухоль представлена папилло-матозными погружными разрастаниями эпидермиса с образованием кратерообразного углубления, заполненного роговыми массами. В дерме по нижнему краю опухоли выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация. Гистологическая картина соответствует кера-тоакантоме (рис. 1).
Консультация терапевта: стенокардия II функционального класса; диффузный кардиосклероз; атеросклероз аорты; гипертоническая болезнь 2-й степени, высокий риск. Хронический гастрит.
Консультация офтальмолога: возрастная маку-лярная дегенерация, артифакия, эктропион век обоих глаз.
Получила лечение: ацитретин (препарат Неотигазон) внутрь по 20 мг/сут; местно - препарат интерферона альфа-2Ь в форме геля (Виферон), эналаприл внутрь по 5 мг 2 раза в день; бисопролол внутрь по 2,5 мг 2 раза в день; мельдоний (Кардионат) внутривенно по 5 мг (всего 10 вливаний); калия и магния аспарагинат
А_
Рис. 14. Поражение половых губ: А, Б - кератоакантомы на разных стадиях развития - до лечения; В - рубцовая атрофия и легкая пигментация на месте разрешившихся опухолей - на 60-й день лечения
Б
■
il
Рис. 15. Поражение десны: А - кератоакантома в стадии роста, начало формирования рогового кратера - до лечения; Б - регресс опухоли после выпадения роговых масс и уплощения периферической валикообразной зоны - на 16-й день лечения
Рис. 16. Поражение слизистой оболочки щеки: А - кератоакантома в стадии роста, виден опухолевый вал розового цвета, в центре - псевдоязва, покрытая едва заметными роговыми массами - до лечения; Б - легкая пигментация на месте полностью разрешившейся опухоли - на 20-й день лечения
(Аспаркам) внутрь по 1 таблетке 3 раза в день; Сорбифер Дурулес внутрь по 1 таблетке 2 раза в день.
Уже через неделю после начала лечения высыпания уплостились, уменьшился зуд, а через месяц полностью прекратилось появление свежих элементов, большинство кератоакантом разрешились. Через 3 месяца был отмечен полный регресс высыпаний, на месте которых остались участки депигментации и/или рубцовой атрофии (рис. 2-16).
В представленном клиническом наблюдении множественная эруптивная кератоакантома типа Гржебовски ассоциировалась с антигеном
ЫХА-А2 - маркером атипичного течения керато-акантомы. Трехмесячный курс ацитретина привел к полному регрессу патологического процесса.
Таким образом, ароматические ретиноиды, в частности ацитретин, эффективны в лечении не только атипичных кератоакантом, но и эруптивной кератоакантомы типа Гржебовски. Наши данные указывают на высокую эффективность и хорошую переносимость 3-месячного курса лечения этой формы кератоакантомы с поражением кожи и слизистых оболочек полости рта ацитретином внутрь по 20 мг/сут. ф
Литература
1. Winkelmann RK, Brown J. Generalized eruptive keratoacanthoma. Report of cases. Arch Dermatol. 1968;97(6):615-23. doi: 10.1001/arch-derm.1968.01610120005001.
2. Rath S, Cowan BJ, Dolman PJ. Cicatricial ectropion in grzybowski type of multiple eruptive keratoacanthomas. Ophthal Plast Re-constr Surg. 2014;30(2):e42-3. doi: 10.1097/ I0P.0b013e318295f946.
3. Lloyd KM, Madsen DK, Lin PY. Grzybowski's eruptive keratoacanthoma. J Am Acad Dermatol. 1989;21(5 Pt 1):1023-4.
4. Kavanagh GM, Marshman G, Hanna MM. A case of Grzybowski's generalized eruptive keratoacanthomas. Australas J Dermatol. 1995;36(2):83-5. doi: 10.1111/j.1440-0960.1995.tb00938.x.
5. Schwartz RA. The keratoacanthoma: a review. J Surg Oncol. 1979;12(4):305-17. doi: 10.1002/ jso.2930120404.
6. Беренбейн БА, Студницин АА, ред. Дифференциальная диагностика кожных болезней. М.: Медицина; 1989. 672 с.
7. Chapman RS, Finn OA. Carcinoma of the larynx in two patients with keratoacanthoma.
Br J Dermatol. 1974;90(6):685-8. doi: 10.1111/ j.1365-2133.1974.tb06698.x.
8. Grine RC, Hendrix JD, Greer KE. Generalized eruptive keratoacanthoma of Grzybowski: response to cyclophosphamide. J Am Acad Dermatol. 1997;36(5 Pt 1):786-7. doi: 10.1016/ S0190-9622(97)80349-0.
References
1. Winkelmann RK, Brown J. Generalized eruptive keratoacanthoma. Report of cases. Arch Der-matol. 1968;97(6):615-23. doi: 10.1001/arch-derm.1968.01610120005001.
2. Rath S, Cowan BJ, Dolman PJ. Cicatricial ectropion in grzybowski type of multiple eruptive keratoacanthomas. Ophthal Plast Re-constr Surg. 2014;30(2):e42-3. doi: 10.1097/ I0P.0b013e318295f946.
3. Lloyd KM, Madsen DK, Lin PY. Grzybowski's eruptive keratoacanthoma. J Am Acad Derma-tol. 1989;21(5 Pt 1):1023-4.
4. Kavanagh GM, Marshman G, Hanna MM. A case of Grzybowski's generalized eruptive keratoacanthomas. Australas J Derma-tol. 1995;36(2):83-5. doi: 10.1111/j.1440-0960.1995.tb00938.x.
The article describes a case of successful treatment of multiple eruptive keratoacanthoma of Grzybowski in a 82-year old woman with concomitant advanced heart disease and chronic gastritis. The tumor was diagnosed in 1 of 256 patients with keratoacanthoma who attend our clinic, i.e. in 0,39% keratoacanthoma cases in general and in 0,96% among atypical keratoacanthomas. HLA-A2 gene characteristic for atypical keratoacanthomas was found in this patient. Acitretin was administered for 3 months at a daily dose of 20 mg. The
9. Anzalone CL, Cohen PR. Generalized eruptive keratoacanthomas of Grzybowski. Int J Dermatol. 2014;53(2):131-6. doi: 10.1111/ijd.12318.
10. Consigli JE, González ME, Morsino R, Guidi A, Chappuis JM, Papa M, Maldonado S. Generalized eruptive keratoacanthoma (Grzybowski variant). Br J Dermatol. 2000;142(4):800-3. doi: 10.1046/j.1365-2133.2000.03430.x.
5. Schwartz RA. The keratoacanthoma: a review. J Surg Oncol. 1979;12(4):305-17. doi: 10.1002/ jso.2930120404.
6. Berenbeyn BA, Studnitsin AA, editors. Differen-tsial'naya diagnostika kozhnykh bolezney [Differential diagnosis of skin diseases]. Moscow: Meditsina; 1989. 672 p. (in Russian).
7. Chapman RS, Finn OA. Carcinoma of the larynx in two patients with keratoacanthoma. Br J Dermatol. 1974;90(6):685-8. doi: 10.1111/ j.1365-2133.1974.tb06698.x.
8. Grine RC, Hendrix JD, Greer KE. Generalized eruptive keratoacanthoma of Grzybowski: response to cyclophosphamide. J Am Acad Dermatol. 1997;36(5 Pt 1):786-7. doi: 10.1016/ S0190-9622(97)80349-0.
treatment resulted in a full regression of the elements with residual areas of scarry atrophy and/or depigmentation. Flattening of the elements was obvious after 2 weeks. The patient tolerated the treatment well.
Key words: eruptive keratoacanthoma of Grzybowski, aromatic retinoids, acitretin, HLA-antigen
doi: 10.18786/2072-0505-2016-44-1-96-102
11. Oakley A, Ng S. Grzybowski's generalized eruptive keratoacanthoma: remission with cyclophosphamide. Australas J Dermatol. 2005;46(2):118-23. doi: 10.1111/j.1440-0960.2005.00157.x.
12. Молочков ВА, Кунцевич ЖС, Бобров МА, Дибирова СА. Эруптивная кератоакантома типа Гржебовски. Альманах клинической медицины. 2014;34:36-41.
9. Anzalone CL, Cohen PR. Generalized eruptive keratoacanthomas of Grzybowski. Int J Dermatol. 2014;53(2):131-6. doi: 10.1111/ijd.12318.
10. Consigli JE, González ME, Morsino R, Guidi A, Chappuis JM, Papa M, Maldonado S. Generalized eruptive keratoacanthoma (Grzybowski variant). Br J Dermatol. 2000;142(4):800-3. doi: 10.1046/j.1365-2133.2000.03430.x.
11. Oakley A, Ng S. Grzybowski's generalized eruptive keratoacanthoma: remission with cyclophosphamide. Australas J Dermatol. 2005;46(2):118-23. doi: 10.1111/j.1440-0960.2005.00157.x.
12. Molochkov VA, Kuntsevich ZhS, Bobrov MA, Dibirova SA. Eruptivnaya keratoakantoma tipa Grzhebovski [Eruptive keratoacanthoma of Grzybowski]. Al'manakh klinicheskoy med-itsiny. 2014;34:36-41 (in Russian).
Kuntsevich Zhanna S. - MD, PhD, Associate Professor, Chair of Dermatovenereology and Dermato-oncology, Postgraduate Training Faculty1 * 61/2-2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (925) 517 07 99. E-mail: j_s_k@mail.ru
Molochkova Yuliya V. - MD, PhD, Senior Research Fellow, Dermatovenereology and Dermato-oncolo-gy Department1
Bobrov Maksim A. - MD, Research Fellow, Department of Pathological Anatomy1 Khlebnikova Al'bina N. - MD, PhD, Professor, Chair of Skin and Venereal Diseases, Institute for Professional Education2
Dibirova Salimat D. - MD, PhD Student, Chair of Skin and Venereal Diseases, Institute for Professional Education2
1 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 8/2 Trubetskaya ul., Moscow, 119991, Russian Federation
Acitretin in the treatment of Grzybowski type eruptive keratoacanthoma
Kuntsevich Zh.S.1 • Molochkova Yu.V.1 • Bobrov M.A.1 • Khlebnikova A.N.2 • Dibirova S.D.2
