CC BY
1535
О.А. Борисёнок, К.М. Бушма
Ацетилцистеин:
настоящее и взгляд в будущее
Гродненский государственный медицинский университет
Ацетилцистеин (АЦЦ) - производное цистеина и предшественник восстановленного глутатиона (rSH). От цистеина отличается тем, что один водород аминогруппы замещен остатком уксусной кислоты (рис. 1) [8].
АЦЦ обладает отхаркивающим, детоксицирующим, антиоксидантным действием [1,9].
В клиническую практику АЦЦ внедрен в 1960-х гг. в качестве му-колитика. В последующие годы у него были выявлены антиоксидантные свойства. Это послужило основанием для его дальнейшего изучения в экспериментальных и клинических исследованиях [15].
Согласно инструкции по применению, в настоящее время АЦЦ применяют в клинической практике благодаря его отхаркивающему действию (заболевания органов дыхания, сопровождающиеся образованием
густого секрета). Механизм такого действия АЦЦ обусловлен наличием в его молекуле сульфгидрильной группы. Последняя разрывает дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты. Снижается их полимеризация и, как следствие, вязкость бронхиального секрета. АЦЦ разжижает также гной [74, 86].
АЦЦ спасает от смерти больных при интоксикации парацетамолом [68]. В механизме его действия играет роль взаимодействие с реакционноспособными электрофильными метаболитами парацетамола, образованными цито-хромами Р450 печени [21, 52, 79]. Токсическое поражение печени развивается при истощении внутриклеточных запасов TSH в гепатоцитах. Поэтому АЦЦ, как предшественник TSH, повышая содержание TSH, оказывает гепа-тозащитное действие.
Взгляд в будущее. Какова перспектива использования АЦЦ в ка-
<1 о о 0
ич-гль-г'п Й-оп — гв-см: елкс-ои НВ-СИ: СП Ml с IL Г.' Ом
\П С СП; VII >11 С СП; '1L СИ С ОН
0 О Ml 0
;\u£js_iunc.t!iiii 1 [истсгле-: HUL’IX-lHOFnC ними тп утогп ЮН
Рис. 1. Строение ацетилцистеина, цистеина и восстановленного глутатиона. Примечание. Жирным шрифтом выделен общий фрагмент молекул.
честве антиоксиданта? Ниже представлены доказательства такой возможности, основанные на экспериментальных и клинических данных.
Механизмы антиоксидантного действия АЦЦ. Доказано, что АЦЦ защищает клетки от повреждения свободными радикалами прямо, а также поставляя цистеин для синтеза rSH, обладающего выраженным антиоксидантным действием.
Прямое антиоксидантное действие АЦЦ реализуется за счёт наличия SH-группы, способной инактивировать активные формы кислорода (АФК) [19].
Опосредованное цистеином антиоксидантное действие АЦЦ. Печень, кишечник, почки - основные потребители цистеина. При его недостаточности функция этих органов нарушается. В организме АЦЦ деа-цилируется. Образовавшийся цистеин поступает в клетки с помощью энергозависимого транспортного механизма. Известно несколько
изоформ высокоактивных АТФ-зави-симых переносчиков цистеина [59]. В цитоплазме клеток из цистеина синтезируется rSH [87]. Дополнительными субстратами для его синтеза являются АЦЦ, глицин и глутамат [48]. Ферменты у-глутамилцистеин-синтетаза и rSH-синтетаза недона-сыщены субстратами. Поэтому АЦЦ, как и другие субстраты, - скорость-лимитирующая стадия синтеза rSH [30, 53, 60]. Содержание последнего в клетках в сотни раз выше, чем цистеина [30]. Максимальный уровень - в клетках печени и кишечника (см. выше). Синтезированный rSH транспортируется из цитоплазмы в органеллы. Скорость этого процесса максимальна в митохондриях из-за высокой активности в них специфических транспортных АТФаз (рис. 2) [82].
Основные функции rSH - взаимодействие с электрофильными метаболитами ксенобиотиков с образованием водорастворимых легко экскретируемых конъюгатов, а
Рис. 2. Роль ацетилцистеина (АЦЦ) в синтезе восстановленного глутатиона (rSH) [4]
также инактивация АФК [32, 36, 44, 70]. В митохондриях, где концентрация АФК максимальная, наибольшее содержание и ^H [59, 82]. При снижении содержания ^H развивается окислительный стресс, приводящий в итоге к гибели клетки [48, 59]. Окисленный в реакциях нейтрализации АФК ^H восстанавливается глутатионредуктазой [2].
Таким образом, антиоксидантные свойства АЦЦ и его способность превращаться в цистеин и затем в ^H являются основанием для его более широкого применения в клинической практике. Об этом свидетельствуют приведенные ниже данные.
Заболевания ЦНС
Эпилепсия. Установлено, что у больных прогрессирующей миокло-нус-эпилепсией снижена активность супероксиддисмутазы. Предполагается, что неметаболизированный в ЦНС супероксиданион (О2-) играет роль в развитии судорог. Прием больными АЦЦ сопровождается снижением содержания О2- и развитием лечебного эффекта, который сохраняется в течение длительного времени после отмены препарата [51].
Паркинсонизм. Удачное применение АЦЦ при этом заболевании базируется на важной роли АФК в развитии заболевания и полезном антиоксидантном действии АЦЦ [62].
Шизофрения. АЦЦ нормализует сниженный уровень ^Н в ЦНС, что
сопровождается ослаблением степени выраженности негативных и позитивных симптомов заболевания [23].
Органы дыхания
Грипп и гриппоподобные состояния. АЦЦ спрособствует повышению резистентности к вирусу гриппа А, что проявляется снижением частоты и степени выраженности инфекции и может быть использовано для профилактики заболевания [35, 37].
Идиопатический фиброзирую-щий альвеолит. Ведущую пусковую роль в развитии заболевания играют свободные радикалы, содержание которых снижается под влиянием комплексной терапии, особенно с добавлением АЦЦ [14, 38, 49]. Под влиянием последнего улучшается состояние на клеточном (повышается антиоксидантная активность тромбоцитов, снижается генерация АФК лейкоцитами), тканевом (повышается антиоксидантная активность плазмы), органном (снижается степень выраженности альвеолита, повышается жизненная емкость легких и их диффузионная способность) и организменном (повышается толерантность к физической нагрузке, снижается смертность больных) уровнях [11, 12, 16, 38].
Пневмония. Доказано, что при воспалении лёгких в органе активируются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), снижается содержание TSH и сурфактанта.
АЦЦ нормализует содержание rSH. Это сопровождается снижением образования медиаторов воспаления и радикал-индуцированной пневмотоксичности [67].
Рак легкого. Неактивные проканцерогены табачного дыма (бензпирен, метилхолантрен) окисляются цитохромом Р4501А1 лёгких с образованием электрофильных канцерогенных метаболитов (эпоксиды и др.). Последние нейтрализуются в реакциях с rSH, катализируемых rSH-трансферазой. При истощении запасов TSH они проникают в ядро, повреждают геном с развитием опухоли [81]. АЦЦ оказывает противораковое действие [33, 66].
Респираторный дистресс-синдром (РДС) у взрослых. АЦЦ замедляет развитие эндотоксин-индуциро-ванного РДС у половозрелых овец, предположительно за счёт его способности нейтрализовать свободные радикалы [24].
Сердечно-сосудистая система
Кардиохирургия. При использовании аппарата искусственного кровообращения повышается содержание свободных радикалов в крови, а также фактора некроза опухолей и активности креатинкиназы в миокарде. Внутривенное введение АЦЦ нормализует указанные метаболические нарушения. В послеоперационном периоде улучшается состояние больных [18, 69, 76].
Ишемия/реперфузия миокарда.
Доказано, что возобновление кровоснабжения сердца после ишемии сопровождается катастрофическим снижением содержания TSH и повреждением миокардиоцитов продуктами ПОЛ. Предварительное введение АЦЦ кроликам оказывает кардиопротекторное действие [27, 77].
Атеросклероз. АЦЦ разрывает дисульфидные связи в липопротеине А атеросклеротической бляшки и инактивирует его [75]. Тормозится прогрессирование заболевания.
Толерантность к препаратам нитроглицерина. При повторном применении препаратов нитроглицерина развивается толерантность из-за истощения внутриклеточных запасов rSH, расходуемого в реакциях образования NO с участием глутатион-S-трансферазы [7]. АЦЦ препятствует развитию толерантности к препаратам нитроглицерина [25]. Кроме того, усиливается их действие [50, 83].
жкт
Псевдомембранозный колит. Токсины А и В, выделяемые анаэробной [рам (+) палочкой Clostridium difficile, вызывают развитие окислительного стресса с повышением содержания АФК. Содержание rSH снижается из-за его расходования в реакциях детоксикации АФК. В итоге повреждается цитоскелет эпителия ЖКТ с развитием псевдомембранозного колита. АЦЦ применяют для ослаб-
ления степени тяжести псевдомембранозного колита, развивающегося при антибиотикотерапии этих больных [46].
Гепатит С. Показано, что в плазме и мононуклеарах больных гепатитом С снижено содержание rSH. АЦЦ восстанавливает его уровень [22]. Улучшается состояние больных.
Токсикология
Интоксикация тяжёлыми
металлами.
Интоксикация ртутью. Установлено, что при содержании животных в камерах, насыщенных парами ртути, ртуть попадает в ткани и связывается с SH-группами. АЦЦ, как их источник, оказывает антитоксическое действие: снижается содержание ртути в крови, лёгких, печени, почках; увеличивается продолжительность жизни, снижается смертность животных [46, 57]. Это также подтверждается и наблюдениями на больных с отравлением ртутью. АЦЦ оказался наиболее эффективным из 10 использованных хелатных соединений [45].
Хроническая кадмиевая нефропатия. Назначение АЦЦ крысам на фоне прогрессирующей кадмиевой нефропатии сопровождается ослаблением её проявлений. При продолжающемся введении АЦЦ после отмены кадмия симптомы интокси-кациии быстро купируются, даже при выраженной нефропатии [73].
Доказано, что механизм антитоксического действия АЦЦ основан на его способности блокировать поступление кадмия в клетки [84].
Описан случай применения потенциально смертельной дозы соли мышьяка с суицидной целью. Интенсивная детоксикационная терапия с включением димеркапрола оказалась неэффективной. Внутривенное введение большой дозы АЦЦ привело к улучшению состояния и последующему выздоровлению [63].
Интоксикация цитостатиками
Нефротоксичность цисплатина. АЦЦ (50 - 1200 мг/кг) обладает неф-розащитным действием у крыс [39].
Кардиотоксичность доксору-бицина. Доксорубицин в клетках превращается в восстановленный метаболит, О2- и Н2О2. Два последних метаболита повреждают ДНК раковых клеток и миокардиоцитов за счёт окислительных механизмов. В механизмах такой клеточной избирательности играют роль низкая активность супероксиддисмутазы (в раковых клетках и миокардиоцитах) и каталазы (в миокардиоцитах). АЦЦ оказывает цитопротекторное действие на миокард за счёт выраженного антиоксидант-опосредованного цитопротекторного действия [40].
Другие примеры антитоксического действия АЦЦ.
Циклоспорининдуцированная нефропатия. В механизме нефро-
токсического действия циклоспорина играет роль ухудшение кровоснабжения почек и накопление в почечной паренхиме свободных радикалов. АцЦ (10, 20, 40 мг/кг) предотвращает развитие патологии у крыс [78].
Контрастиндуцированная нефропатия. В большом проспективном исследовании (354 пациента с инфарктом миокарда) показано дозозависимое антиоксидант-опо-средованное нефрозащитное действие АЦЦ у больных с контрастин-дуцированной нефропатией [61]. Аналогичные результаты получены у страдающих хронической почечной недостаточностью [55, 80], а также подвергнутых компьютерной томографии с йопромидом [54]. Во всех наблюдениях лечебное действие АЦЦ подтверждается положительной динамикой клиренса креатинина, а также содержания креатинина и азота мочевины в плазме.
Гёпатотоксичность азатиоприна.
АЦЦ ослабляет побочное действие азатиоприна на печень у больных, подвергнутых трансплантации почки [65].
Острое отравление бледной поганкой и дихлорэтаном. АЦЦ ослабляет проявления интоксикаций [7, 17].
Травмы
АЦЦ в комбинации с селеном и витамином Е ослабляет проявления инфекционных осложнений и полиорганной недостаточности у боль-
ных с тяжёлыми травмами. Лечебное действие основано на нормализации истощенного внутриклеточного пула rSH [71].
Иммунодефициты
Ожоги. Установлено, что АЦЦ способствует нормализации сниженного клеточного иммунитета у больных с ожогами [28].
СПИД. В крови больных СПИДом обнаружен дефицит цистеина. Это приводит к снижению содержания rSH в клетках. Тормозится интерлей-кин-2-опосредованная пролиферация Т-лимфоцитов, активируется фактор транскрипции NF -kappaB. Включение АЦЦ в комплексную терапию этих больных сопровождается повышением содержания rSH и клеточного иммунитета. Это подтверждается исследованиями in у'Ато. Так, добавление АЦЦ в культуру Т-лимфоцитов приводит к увеличению содержания интерлейкина-2 и пролиферации Т-лимфоцитов. Кроме того, ингибируется репликация ВИЧ [43], снижается частота и тяжесть присоединяющихся вторичных инфекций [41,72].
Апоптоз. Фактор некроза опухолей - инициатор апоптоза. Снижая его содержание, АЦЦ блокирует повышение свободных радикалов в клетках и апоптоз [42, 58, 64].
Наследственные болезни обмена веществ
Порфирия. В основе патологии лежит накопление 5-аминолевули-
новой кислоты, которая запускает генерацию свободных радикалов, повреждающих белки и ДНК. АЦЦ, предотвращая свободнорадикальное повреждение белков и ДНК, улучшает состояние больных [85].
Фармакокинетика. Антиоксидантные и цитопротекторные свойства АЦЦ хорошо дополняются его выгодными фармакокинетическими свойствами. Установлено, что после перорального приема около 90% АЦЦ проникает в эпителий ЖКТ и всасывается в кровь [4]. Примерно 50% связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1 - 3 часа. Проникает через плаценту и накапливается в околоплодной жидкости. Период полувыведения - 1 час. При циррозе печени - до 8 часов. Мета-болизируется в печени с образованием диацетилцистеина и неорганических сульфатов. Выводится с мочой (неактивные метаболиты) и калом (неметаболизированный АЦЦ) [9].
Токсичность
Острая токсичность. О безопасности АЦЦ для человека свидетельствует его большой терапевтический индекс. Так, в экспериментах на крысах гибели животных не зарегистрировано даже при введении 1 г/ кг АЦЦ. Для человека это эквивалентно 70 г в сутки [26]. Однократное внутривенное введение АЦ здоровым добровольцам в дозе 11 г в
сутки сопровождается незначительным снижением содержания витамин К-зависимых факторов свертывания [56]. Поэтому АЦЦ не назначают при кровотечениях. Сообщалось о развитии отеков и тахикардии после однократного внутривенного введения большой (150 мг/кг) дозы АЦЦ [31]. Смертельная доза АЦЦ для человека - 2,5 г/кг. Проявления интоксикации характеризуются возбуждением ЦНС, напоминающим эпилептический припадок [20]. Сообщалось о развитии аллергических реакций (кожная сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм, аллергический дерматит, отёк Квинке) [8].
Хроническая токсичность. Длительное введение высоких доз АЦЦ вызывает ЖКТ-расстройства (изжога, тошнота, рвота, диарея, ощущение переполнения желудка) [3, 5, 6, 10, 13, 14].
Таким образом, АЦЦ обладает муколитическим, детоксицирующим и антиоксидантным действием. Его муколитическое действие широко используется в клинике для разжижения мокроты. Детоксицирующие свойства спасают от смерти больных при передозировке парацетамола. Однако до настоящего времени выраженные антиоксидантные свойства АЦЦ не отражены в инструкции по применению и не нашли применения в клинической практике. Анализ экспериментальных и клинических на-
блюдений свидетельствует о том, что АЦЦ может с успехом использоваться при заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся истощением системы антиоксидантной защиты, особенно в условиях снижения внутриклеточного пула rSH.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бердникова Н.Г., Демидова Г.В., Цыганко Д.В. // РМЖ. - 2007. - Т. 16, № 29.- С. 16-17.
2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. - М.: Медицина, 2004.
3. Дворецкий Л.И. // рМж. - 1999. - Т. 7, № 16.
- С. 9-13.
4. Деньгин В.В. // Фарматека. - 2008. - № 4. - С. 48-52.
5. Зайцева О.В. // Consilium provisorum. - 2005. -T 3, № 1. - С. 33-36.
6. Зайцева О.В, ЛевинА.Б. // Педиатрия. - 2005.
- T. 6, № 3. - С. 23 - 25.
7. Курашов О.В, ТроцевичВА // Врачеб. дело. -
1992. - № 10. - С. 109-111.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М.: Новая волна, 2008.
9. Морозова Т.А, Андрущишина Т.А. // Врач. -2007. - № 12. - С. 37-38.
10. Новиков Ю.К., Белевский А.С. // Лечащий врач. - 2001. - №2.
11. Попова Е.Н., Архипов Д.В, Коган Е.А. // Пульмонология. - 2004. - № 3. - С. 16-22.
12. Попова Е.Н, Корнев Б.М, Резникова К.У, Кондарова О.В. // Пульмонология. - 2005. - № 1. - С. 34-41.
13. Самсыгина Г.А. // В мире лекарств. - 1999. -№2. - С. 12-13.
14. Солопов В.Н. Астма. Как вернуть здоровье. -М.: Медицина, 2000.
15. Ушкалова Е.А. // Фарматека. - 2007. - № 17.
- С. 30-36.
16. Чикина С.Ю. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2005. - № 3. - С. 36-40.
17. Centers for Disease Control, California // Amanita phalloides Mushroom Poisoning. - 1997. - Vol. 46, N 22. - С. 489-492.
18. Andersen L.W, Thiis J, Kharazmi A, Rygg I. // Perfusion. - 1995. - Vol. 10, N l. - P. 21-26.
19. Aruoma O.l, HaliiwellВ, Ноеу ВМ, Bucler J. // Free Radic. Biol. Med. - 1989. - Vol. 6, N 6. - Р. 593-597.
20. Bailey B, Blais R, Letarte A. // Ann. Emerg. Med. - 2004. - Vol. 44. - P. 401-406.
21. Beck M.J, McLellan C, Lightle R.L. et al. // Toxicol. Sci. - 2001. - Vol. 62. - P. 27-32.
22. Beloqui О, Prieto J., Suarez M. et al. // J.
Interferon. Res. - 1993. - Vol. 13. - P. 279-282.
23. Berk M, Copolov D, Dean O. et al. // Biol.
Psychiatry. - 2008. - Vol. 64, N 5. - Р. 361-368.
24. Bernard G.R., Lucht W.D, Niedermeyer M.E. et al. // J. Clin. Invest. - 1984. - Vol. 73, N 6. - P. 1772-1784.
25. Boesgaard В, Aldershvile J, Pedersen Fet al. // J. Cardiovas. Pharmacol. - 1991. - Vol. 17, N 6.
- Р. 889-893
26. BonanomiL, Gazzaniga A. // Eur. J. Respir. Dis.
- 1980. - Vol. 61. - P. 45-51.
27. Ceconi C, Curello S, CargnoniA. et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1988. - Vol. 20, N 1. - Р. 5-13.
28. Cetinkale О, Senel О, Bulan R. // Burns. -1999. - Vol. 25, N 2. - Р. 113-118.
29. Chatterjee K. Ischemic heart disease. In: Internal medicine. - Little: Brown, 1990.
30. Chung T.K., Funk M.A, Baker D.H. // J. Nutr. -1990. - Vol. 120. - P. 158-165.
31. Cooper M. // AIDS - CDC AIDS Weekly. - 1989. - Vol. 2. - P. 4.
32. De Flora S, Bennicelli C, Camoirano A. et al. // Carcinogenesis. - 1985.- Vol. 6, N 12. - Р. -1735-1745.
33. De Flora S, Astengo M, Serra D, Bennicelli C. // Cancer Lett. - 1986. - Vol. 32, N 3. - Р. 235-241.
34. De Flora S, Silvio, Rossi G. A., De Flora A. // Eur. Respir. J. - 1986. - Vol. 30, N 1. - Р. 43-49.
35. De Flora S, Grassi C, CaratiL. // Eur. Respir. J. -1997. - Vol. 10. - P. 1535-1541.
36. De Vries N, De Flora S. // J. Cell Biochem. -
1993. - Vol. 17. - P. 270-277.
37. Dekhuijzen P.N. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. -2006. - Vol. 150. - P. 1222-1226.
38. Demedts M, Behr J., Buhl R. et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2229-2242.
39. Dickey DT, Muldoon L.L., Doolittle N.D. et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. - Vol. 62, N 2. - P.235-241
40. Doroshow J.H., Locker GY, Ifrim I., Myers C.E. // J. Clin. Invest. - 1981. - Vol. 68, N 4. - P. 10531064.
41. Droge W. // Pharmacology. - 1993. - Vol. 46. - P. 61-65.
42. Erkkila К., Hirvonen V, Wuokko Е. et al. // J. Clin. Endocr. Merab. - 1998. - Vol. 83, N 7. - Р. 2523-2531.
43. Eylar Е., Rivera-Quinones С., Molina С. et al. // Immunology. - 1993. - Vol. 5, N 1. - Р. 97-101.
44. Fang Y.Z, Yang S, Wu G. // Nutrition. - 2002. -Vol. 18. - P. 872-879.
45. Ferguson CL, Cantilena L.R.Jr. // J. Toxicol. Clin. Toxicol. - 1992. - Vol. 3. - P. 34-35.
46. Fiorentini С, Falzano L, Rivabene R. et al. // FEBS Lett. - 1999. - Vol. 453, N 1-2. - P. 124-128.
47. Girardi G, Elias M.M. // Toxicology. - 1991. -Vol. 67, N 2. - Р. 155-164.
48. Griffith OW. // Free Radic. Biol. Med. - 1999. -Vol. 27, N 9-10. - P. 922-935.
49. Hagiwara S.I, Ishii Y, Kitamura S. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162, N 1. - Р. 225-231.
50. Horowitz J.D, Antman E.M., Lorell B.H. et al. // Circulation. - 1983. - Vol. 68, N 6. - P. 1247-1253.
51. Hurd R.W, Wilder B.J., Helveston W.R., Uthman B.M. // Neurology. - 1996. - Vol. 47, N 5. - Р. 1264-1268.
52. Jaeschke H, Ores G.I., Cederbaum A.I. et al. // Toxicol. Sci. - Vol. 11, N 2. - P. 166-176.
53. Jahoor F, Jackson A, Gazzard B. et al. // Am. J. Physiol. - 1999. -Vol. 276. - P. 205-211.
54. Kay J, Chow W.H., Chan TM. et al. // JAMA. -2003. - Vol. 289. - P. 553-558.
55. Kou-G, Shyu C, Jun-Jack C, Peiliang V. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 13831388.
56. Knudsen TT., Thorsen S, Jensen S.A., et al. // Gut. - 2005. - Vol. 54. - P. 515-521.
57. Lindner Н., Holier Е, Erd В. et al. // Blood. -1997. - Vol. 89, N 6. - Р. 1931-1938.
58. Livardjani F, Lediga М, Koppa P. et al. // Toxicology. - 1991. - Vol. 66. - P. 289-295.
59. Lu S. C. // Curr. Top. Cell Regul. - 2000. - Vol. 36. - P. 95-116.
60. Lyons J., Rauh-Pfeiffer A., Yu YM. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2000. - Vol. 97. - P. 5071-5076.
61. Marenzi G, Assanelli E, Marana I., et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 2773-2782.
62. Matinez М., Martinez N., Hernandez A.I., Ferrandiz M.L. // Life Sci. - 1999. - Vol. 15. - P. 1253-1257.
63. Mattin D, Willis S, Cline D. // J. Amer. Board. Fam. Pract. - 1990. - Vol. 3. - P. 293-296.
64. MayerМ, Noble М. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 9l, N 16. - P. 7496-7500.
65. Menor С, Femandez-Moreno M.D., Fueyo J.A. et al. // J. Pharm. Exper. Therap. - 2004. - Vol. 311.
- P. 668-676.
66. MoWus P, Cotgreave I.A., Berggren M. // Respiration. - 1986. - Vol. 50, N 1. - P. 31-42.
67. Morris P.E., Bernard G.R. // Amer. J. Med. Sci. -
1994. - Vol. 307. - P. 119-127.
68. Olson K.R. Poisoning & Drug Overdose, 2nd Ed.
- Appleton & Lange, 1994.
69. Orhan G., YapiciN., YukselM. et al. // Heart and Vessels. - 2006. - Vol. 21, N1.- P. 42-47.
70. Pompella A, Visvikis A, Paolicchi A. et al. // Biochem. Pharmacol. - 2003. Vol. - 66, N 8. - P. 1499-1503.
71. Porter J.M., IvaturyR.R, Azimuddin K., SwamiR. // Amer. Surg. - 1999. - Vol. 65, N 5. - P. 478-483.
72. Roederer M, Staal FJ., Ela SW et al. // Pharmacology. - 1993. Vol. 46. - P. 121-129.
73. Shaikh Z.A., Zaman К., Tang W, Vu T. // Toxicol. Lett. - 1999. - Vol. l04, N l-2. - P. 137-142.
74. SheffnerA.L. //Ann. NY Acad. Sci. - 1963. -Vol.106. - Р.288.
75. Stalenhoef A, Kroon A.A, Demacker P.N. // Lancet. - 1991. - Vol. 337. - P.491.
76. Sucu N, CinelI., Unlu A. et al. // Surgery Today.
- 2004. - Vol. 34, N 3 - P. 237-242.
77. Tang, LD. // Brit. J. Pharmacol. - 1991. - Vol. 102, N 3. - P. 601-606.
78. Tariq M., Morais C, Sobki S. et al. // Nephr. Dialysis Transpl. - 1999. - Vol. 14.- P. 4923-4929.
79. Taylor S. L. // Lipids. - 1976. - Vol. 11, N7. - Р. 350-358.
80. TepelM., GietM., SchwarzfeldC. et al. // N. Engl.
J. M. - 2000. - Vol. 343. - P.180-184.
81. Thakker D.R., Yagi H., Levin W et al. / Ed.: Anders M.V. // Bioactivation of foreign compounds.
- 1985. - Vol. - P. 177-230.
82. Turrens J.F// J. Physiol. - 2003. - Vol. 552. - P. 335-344.
83. Winniford M.D, Kennedy P.L., Wells P.J, Hillis L.D. // Circulation. - 1986. - Vol. 73, N 1. Р. 138142.
84. Wispriyono В, Matsuoka М, Igisu Н, Matsuno
K. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1998. - Vol. 287, N l. - P. 344-351.
85. Yusof M., Yildiz D, Ercal N. // Toxicol. Lett. -1999. - Vol. 106, N1. - P. 41-47.
86. Zheng С.Н., Ahmed К., Rikicomi N. et al. // Microbiol. Immunol. - 1999. - Vol. 43, N 2. - Р. 107-113.
87. Ziment I. // Biomed. Pharmacother. - 1988. -Vol. 42, N 8. - P. 513-520.
