CC BY
48Ацетилсалициловая кислота и первичная профилактика: новый взгляд на давнюю
П.С. Лагута, Ю.А. Карпов
Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и связанной с ней смертности является приоритетной задачей современного здравоохранения. Эффективность и безопасность ацетилсалициловой кислоты (АСК) подтверждены в многочисленных контролируемых исследованиях и метаанализах, и на сегодняшний день ее продолжают рассматривать в качестве стандарта антитромботической терапии. Польза применения АСК у больных высокого риска для снижения частоты инфаркта миокарда, инсульта, сосудистой смерти доказана. Вместе с тем ее использование с целью первичной профилактики у пациентов с относительно низким риском сердечно-сосудистых событий вызывает определенные сомнения. Назначение АСК лицам без клинических проявлений атеросклероза должно быть строго индивидуально, при этом необходимо соотнести предполагаемую пользу и возможный риск от проведения подобной терапии. Дополнительным аргументом в пользу назначения АСК в целях первичной профилактики служат появившиеся данные о ее антинеопластическом эффекте, и прежде всего о положительном влиянии на риск развития колорек-тального рака.
Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, первичная профилактика, сердечно-сосудистые факторы риска, ан-тинеопластический эффект, онкологические заболевания, колоректальный рак.
проблему
Первичная профилактика остается одной из основных задач современной медицины. Сердечно-сосудистые и онкологические заболевания занимают ведущие позиции среди других причин смерти в большинстве развитых стран. Сердечно-сосудистая смертность, основными причинами которой являются фатальные инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, составляет примерно 30% всех случаев смерти в США. Более 26 млн. жителей США имеют установленный диагноз ишемической болезни сердца, 8 млн. перенесли ИМ и 6 млн. - инсульт [1]. Повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний среди лиц старше 40 лет определяется у 2/3 мужчин и у каждой 2-й женщины. После первого ИМ в течение 1 года умирают 38% женщин и 25% мужчин [2]. Рак служит причиной каждой 4-й смерти в США, и ежегодно выявляется более 1,5 млн. новых случаев этого заболевания. Колоректальный рак по частоте занимает 3-е место среди других онкологических заболеваний в США (ежегодно диагностируется 137 000 новых случаев и 50 000 смертей от этого вида рака) [3]. В России ситуация особенно неблагоприятна: из-за отставания в снижении смертности от западноевропейских стран только за 18 лет (1991-2008) общее число "избыточных" смертей достигло 12,9 млн. Если сравнивать РФ с восточноевропейскими странами, то и в этом случае она опережает их по коли-
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва. Павел Сергеевич Лагута - канд. мед наук, ст. науч. сотр. отдела клинических проблем атеротромбоза. Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии.
Контактная информация: Лагута Павел Сергеевич, pavellaguta@yandex.ru
честву "избыточных" смертей на 10,7 млн. При этом примерно 40% "избыточных" смертей приходится на взрослое трудоспособное население от 20 до 60 лет, из них 30% на мужчин [4]. Важно отметить, что недооценка значимости первичной профилактики также приводит к возрастанию инвалидизации, обусловливает необходимость проведения интенсивного и дорогостоящего медикаментозного лечения, вызывает экономические потери для всего населения страны. В 2000 г., по данным Всемирной организации здравоохранения, ожидаемая продолжительность здоровой жизни (ОПЗЖ) (без хронических заболеваний) в России составила 52,8 года у мужчин и 64,1 года у женщин. По этому показателю мужчины в нашей стране занимали 133-е место в рейтинге из 191 страны, а женщины -73-е место. К 2004 г. ситуация несколько улучшилась, но отставание от стран Западной и Восточной Европы оставалось существенным: ожидаемая продолжительность жизни для мужчин в возрасте 45 лет составила 21,6 года, ОПЗЖ -17,1 года, для женщин той же возрастной группы - 30,8 и 20,4 года соответственно [4].
Коррекция основных сердечно-сосудистых факторов риска, таких как артериальная гипертония (АГ), гиперли-пидемия, курение, сахарный диабет (СД), ожирение, малоподвижный образ жизни, остается важным направлением как первичной, так и вторичной профилактики. Ацетилсалициловая кислота (АСК) - единственный из антитромбо-тических препаратов, который применяется для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Доказательства пользы от назначения АСК при лечении таких неотложных клинических состояний, как острый коронарный синдром или острый ишемический инсульт, а также при вторичной профилактике сердечно-сосудистых
заболеваний не вызывают сомнений (рисунок). В то же время целесообразность ее применения у пациентов низкого/среднего риска для первичной профилактики вызывает определенные дискуссии. Так, активно обсуждаются следующие вопросы: кому надо назначать АСК, есть ли дополнительная польза от ее приема при коррекции основных сердечно-сосудистых факторов риска и как эта польза соотносится с риском возможных геморрагических осложнений. Результатом этих дискуссий являются значимые различия в существующих рекомендациях по применению АСК, которые предлагают разные экспертные сообщества.
В 2012 г. ESC (European Society of Cardiology - Европейское общество кардиологов) и ACCP (American College of Chest Physicians - Американская коллегия торакальных врачей) представили противоречивые рекомендации по применению АСК с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. ESC не рекомендовало прием АСК лицам с отсутствием сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в связи с риском геморрагических осложнений [5]. В то же время ACCP признала целесообразным назначение АСК в дозе 75-100 мг/сут лицам >50 лет без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний (уровень доказательности 2В), отмечая, что прием АСК с целью предотвращения ИМ возможен у пациентов среднего и высокого риска при низкой вероятности возникновения желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) [6].
Эксперты AHA/ADA (American Heart Association/American Diabetes Association - Американская ассоциация кардиологов/Американская диабетическая ассоциация) рекомендуют прием АСК в дозе 75-162 мг/сут в целях первичной профилактики больным СД 1-го и 2-го типов, у которых 10-летний риск ССО составляет >10% (это большинство мужчин >50 лет и женщин >60 лет), при наличии по крайней мере 1 дополнительного фактора риска (курение, семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, АГ гиперлипидемия, альбуминурия) и отсутствии повышенного риска кровотечений. Прием АСК возможен у пациентов среднего риска (мужчины <50 лет и женщины <60 лет при наличии 1 дополнительного фактора риска или лица более пожилого возраста с их отсутствием, а также при 10-летнем риске ССО 5-10%) и не рекомендован при низком риске сосудистых событий (мужчины <50 лет и женщины <60 лет с отсутствием дополнительных факторов риска, а также при 10-летнем риске ССО <5%) [7].
AHA/ASA (American Stroke Association - Американская ассоциация по изучению инсульта) не рекомендуют назначение АСК с целью первичной профилактики пациентам с бессимптомным периферическим атеросклерозом (плече-лодыжечный индекс <0,99) [8].
ESC/ESH (European Society of Hypertension - Европейское общество по артериальной гипертонии) рекомендовали прием малых доз АСК больным АГ с анамнезом сердечно-сосудистых событий. При первичной профилактике
Ежегодный риск сосудистых событий в группе плацебо, %
Эффект терапии АСК у пациентов с различным риском развития сосудистых событий (The Eighth ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 2008).
АСК целесообразно назначать больным АГ с нарушением функции почек или с высоким риском ССО. Назначение АСК возможно только при условии хорошо подобранной гипотензивной терапии [9]. AHA/ASA рекомендуют прием АСК с целью первичной профилактики больным с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочко-вой фильтрации (СКФ) <45 мл/мин/1,73 м2). Эти рекомендации неприменимы для пациентов со снижением СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 [8].
В 2009 г. были опубликованы результаты крупного ме-таанализа, организованного международной группой по изучению исследований антитромбоцитарных препаратов Antithrombotic Trialists' Collaboration, в котором оценивалась эффективность назначения АСК в сравнении с плацебо с целью первичной и вторичной профилактики ССО [10]. Снижение относительного риска сосудистых событий на фоне терапии АСК в исследованиях по первичной профилактике составило 12%, что было статистически значимо. Однако в абсолютных цифрах эта разница выглядела следующим образом: 1671 событие у принимавших АСК (0,51% в год) против 1883 событий в группе контроля (0,57% в год). Таким образом, преимущество приема АСК в исследованиях по первичной профилактике составило только 0,07% в год. Для сравнения: в исследованиях по вторичной профилактике достоверное 19% снижение относительного риска сосудистых событий на фоне применения АСК сопровождалось различием в абсолютных значениях - 1505 событий (6,7% в год) и 1801 событие (8,2% в год), или разница 1,5% в год между получавшими и не получавшими препарат. В исследованиях по первичной профилактике уменьшение числа основных коронарных событий (все случаи ИМ, смерть от коронарных причин, внезапная смерть) на фоне терапии АСК достигалось прежде всего за счет снижения частоты нефатального ИМ. В исследованиях по вторичной профилактике прием АСК помимо частоты
с
Таблица 1. Отношение рисков развития ССО и геморрагических осложнений у пациентов с различными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и без таковых в исследованиях по первичной профилактике с помощью АСК (по [10])
Факторы риска Основные коронарные события Ишемический инсульт Геморрагический инсульт Большие экстракраниальные кровотечения
Возраст (на декаду) 1,84 2,46 1,59 2,15
Мужской пол 2,43 1,44 1,11 1,99
СД 2,66 2,06 1,74 1,55
Курение 2,05 2,00 2,18 1,56
Среднее АД (повышение на 20 мм рт. ст.) 1,73 2,00 2,18 1,32
Общий холестерин (повышение на 1 ммоль/л) 1,18 1,02 0,90 0,99
Индекс массы тела (повышение на 5 кг/м2) 1,09 1,06 0,85 1,24
нефатального ИМ снижал сосудистую смертность на 9% (р = 0,06), а общую - на 10% (р = 0,02). Применение АСК в исследованиях по первичной профилактике статистически значимо снижало относительный риск ишемиче-ского инсульта (на 14%). В то же время в исследованиях по вторичной профилактике применение АСК позволило значимо уменьшить не только количество ишемических инсультов (на 22%), но и общее число инсультов (на 19%). Кроме того, в этом метаанализе впервые было отмечено, что при первичной профилактике при помощи АСК риски ишемических и геморрагических осложнений тесно связаны между собой. Наличие каждого из таких факторов, как возраст, мужской пол, СД, курение, повышение среднего артериального давления (АД), ассоциировалось не только с увеличением риска развития коронарных событий, но и с риском кровотечений (табл. 1). Исходя из полученных в ме-таанализе результатов, было подсчитано, что назначение АСК с целью первичной профилактики 10 000 пациентов в год может предотвратить развитие 5 нефатальных ИМ, но при этом существует риск возникновения 3 ЖКК и 1 внутричерепного кровотечения [10].
В последующих 4 метаанализах по первичной профилактике ССО при помощи АСК, проведенных разными группами исследователей и опубликованных в 2011-2012 годах, было отмечено отчетливое, хотя и не достигающее уровня статистической значимости снижение общей, но не сосудистой смертности на фоне терапии АСК (отношение рисков (ОР) 0,94; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,88-1,02) [11-14]. Протективное действие АСК в отношении общей смертности было одинаковым у пациентов с низким, средним и высоким риском развития ССО.
Существует несколько подходов, позволяющих существенно уменьшить частоту развития побочных явлений и обеспечить длительный прием АСК. Прежде всего это назначение препарата в минимальной дозе (в том числе при его использовании в комбинациях с другими антитромботи-ческими средствами), эффективность которой при той или иной клинической ситуации доказана. По данным метаана-лиза Antithrombotic Trialists' Collaboration, снижение риска
ССО на фоне применения АСК в дозе 500-1500 мг составило 19%, в дозе 160-325 мг - 26% и в дозе 75-150 мг - 32%. В то же время на фоне применения доз АСК <75 мг/сут отмечен меньший эффект (снижение риска на 13%; р = 0,05). Поэтому на сегодняшний день достаточной для длительного приема у пациентов высокого риска ССО признана доза АСК 75-100 мг/сут. Также важной задачей в обеспечении долговременности терапии АСК является применение наиболее безопасных ее форм. Одно из оптимальных направлений - применение кишечнорастворимых форм АСК или соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах - 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом -гидроксидом магния. Невсасывающиеся антациды широко используются для лечения заболеваний желудка, в том числе язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют за счет нейтрализации соляной кислоты. Кроме того, невсасывающиеся антациды имеют ряд других положительных свойств. Они снижают протеолитическую активность желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным), обладают обволакивающими свойствами, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую оболочку желудка. Гидроксид магния является наиболее быстродействующим антацидом. Это очень важно, так как АСК быстро всасывается из желудка: значимые концентрации в плазме достигаются всего через 15-20 мин. При этом результаты специально проведенных исследований показали, что гидроксид магния не влияет на всасываемость АСК. А лучшая переносимость лечения повышает приверженность пациентов к терапии.
Среди возможных причин влияния АСК на общую смертность в последнее время рассматривается ее вероятный антинеопластический эффект. Механизмы этого действия АСК сложны и многообразны, до конца не изучены, но предполагается уменьшение риска как образования опухоли, так и ее последующего роста. Ингибирование ферментов циклооксигеназы-1 и -2 под действием АСК приводит к снижению продукции простагландинов (особенно PGE2)
и других провоспалительных медиаторов, вовлеченных в онкогенез. Также подавляется функция тромбоцитов, которые могут как стимулировать первичный опухолевый рост, так и принимать участие в распространении и развитии метастазов за счет секреции из них под действием тром-боксана А2 различных активных веществ, действующих как паракринные медиаторы и митогены других клеток. Кроме того, отмечены другие антинеопластические эффекты АСК, в частности ее влияние на транскрипцию в опухолевых клетках, а также способность блокировать окислительное фосфорилирование (энергетический метаболизм), однако последнее достигается при высокой степени ацетилиро-вания и, возможно, не играет существенной роли при применении низких доз препарата (75-100 мг) [15, 16]. Не исключена разная значимость упомянутых эффектов АСК для различных видов опухолей.
В последнее 10-летие активно анализируются данные о влиянии АСК на такие показатели, как смертность от онкологических заболеваний и частота возникновения новых случаев рака. В 2011 г Р.М. Rothwell е! а1. провели мета-анализ 8 рандомизированных исследований с применением АСК, из которых 6 было по первичной профилактике, а 2 - по вторичной [17]. За период проведения исследований общая смертность у получавших АСК была несколько ниже в сравнении с контролем (ОР 0,92; 95% ДИ 0,85-0,99; р < 0,05). При анализе индивидуальных данных пациентов, в которых были доступны сроки смертельных исходов (7 исследований), было отмечено, что дальнейший прием АСК приводил к более значительному снижению общей смертности (ОР 0,82; 95% ДИ 0,70-0,95; р = 0,01), что было особенно хорошо заметно при продолжительности лечения более 5 лет (ОР 0,66; 95% ДИ 0,50-0,87; р = 0,003). Снижение общей смертности практически полностью достигалось за счет снижения смертности от рака, АСК не оказывала влияния на другие случаи смерти. В 3 исследованиях, в которых были доступны для анализа данные 20-летнего периода наблюдения, АСК статистически значимо снижала риск смерти от рака желудочно-кишечного тракта (ОР 0,65; 95% ДИ 0,54-0,78), а также от солидного рака любой локализации (ОР 0,80; 95% ДИ 0,72-0,88). По гистологическому типу рака наибольший положительный эффект АСК был отмечен в отношении аденокарциномы (ОР 0,66; 95% ДИ 0,56-0,77; р < 0,0001). Антинеопластическое действие АСК не было связано с ее дозой (от 75 мг и выше), не зависело от пола, статуса курения, но было более выраженным у лиц старше 65 лет
В 2012 г. Р.М. Rothwell е! а1. опубликовали еще один ме-таанализ, включавший 51 исследование по первичной и вторичной профилактике, по данным которого применение АСК в сравнении с контролем приводило к снижению относительного риска некардиоваскулярной смерти (ОР 0,88; 95% ДИ 0,78-0,96; р = 0,003) [18]. В 34 исследованиях для 69 224 больных (89%) имелась индивидуальная информа-
Таблица 2. Отношение рисков возникновения нежелательных событий и смерти от них на фоне терапии АСК (по [19])
Нежелательные события Возникновение Смерть
Колоректальный рак 0,65 0,60
Рак пищевода 0,70 0,50
Рак желудка 0,70 0,65
Рак легких 0,95 0,85
Рак простаты 0,90 0,85
Рак молочной железы 0,90 0,95
ИМ 0,82 0,95
Инсульт 0,95 1,21
Большие кровотечения 1,54 -
ЖКК - 1,60
Язва желудка - 1,60
ция о причинах некардиоваскулярной смерти, которая в 58% случаев была связана с раком. В этих исследованиях у принимавших АСК в сравнении с контрольной группой риск смерти от онкологических заболеваний оказался более низким (ОР 0,85; 95% ДИ 0,76-0,96; р = 0,008), что было наиболее очевидно после 5 лет приема препарата (ОР 0,63; 95% ДИ 0,49-0,82; р = 0,0005). Результаты исследования не изменились после исключения случаев рака, выявленных до рандомизации (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75-0,94; р = 0,002). В 6 исследованиях по первичной профилактике, в которых была доступна информация о частоте возникновения новых случаев рака, отмечалось ее достоверное снижение при продолжительности приема АСК более 3 лет (ОР 0,76; 95% ДИ 0,66-0,88). Подчеркивается, что уменьшение риска основных сосудистых событий в первое время нивелируется риском кровотечений, но при дальнейшем наблюдении значимость обоих эффектов снижается и основное значение приобретает уменьшение риска развития рака, которое в абсолютных величинах составляет 3,13 на 1000 пациенто-лет начиная с 3 лет от начала приема АСК.
В 2015 г. группой J. Сьшск е! а!., в состав которой вошли авторы, представляющие американские и английские онкологические институты, были проанализированы результаты большого количества наблюдательных и рандомизированных исследований с применением АСК, а также данные предыдущих метаанализов [19]. Было подтверждено, что снижение риска возникновения рака начинается после 3 лет приема АСК, а онкологической смертности - после 5 лет. Протективный эффект АСК сохраняется еще на протяжении 5 лет после прекращения приема препарата. Антинеопластическое действие наблюдается только в отношении онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок, толстый кишечник) (табл. 2). Положительный эффект АСК отмечен для доз 75-325 мг/сут, прием более высоких доз не приводил к дополнительным преимуществам, но повышал риск побочных эффектов.
с
Было подсчитано, что у пациентов среднего риска ССО в возрасте от 50 до 65 лет прием АСК длительностью 10 лет сопровождается снижением относительного риска возникновения рака, ИМ и инсульта на 7% у женщин и на 9% у мужчин на протяжении 15 лет. Абсолютное снижение риска зависит от возраста и пола и составляет от 0,95% для женщин в возрасте 50 лет до 3,84% для мужчин старше 65 лет. При этом основное преимущество достигается за счет снижения риска возникновения рака, что в абсолютных значениях составляет от 0,68 до 3,04% в соответствующих возрастно-половых группах.
За 20 лет снижение риска смерти от рака при приеме АСК составляет 9% у женщин и 13% у мужчин, а общей смертности (при отсутствии значимого влияния препарата на кардиоваскулярную и другие виды смерти) - 4% на протяжении 20 лет. В абсолютных значениях это снижение риска составляет от 0,47% для женщин в возрасте 50 лет до 2,18% для мужчин старше 65 лет.
Риск больших кровотечений при назначении АСК увеличивается в абсолютных значениях от 0,16 до 0,81% на протяжении 15 лет. Факторами риска геморрагических осложнений являются пожилой возраст, мужской пол, СД, курение, АГ, ожирение, инфекция Helicobacter pylori, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Авторы метаанализа делают вывод, что, исходя из предполагаемой пользы и возможного риска, прием АСК в дозах 75-325 мг/сут с целью первичной профилактики целесообразно начинать в возрасте от 50 до 65 лет и продолжать на протяжении 5 лет, а лучше на протяжении 10 лет. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения оптимальной дозы препарата и продолжительности его приема, выявления лиц с повышенным риском геморрагических осложнений, изучения эффективности лечения Helicobacter pylori перед профилактическим назначением АСК.
В 2016 г. USPSTF (United States Preventive Services Task Force - Рабочая группа по профилактическим мероприятиям США) провела анализ данных по первичной профилактике при помощи АСК сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний (по отдельности), дала финальную оценку полученным результатам и выпустила соответствующие рекомендации [20].
Новый метаанализ по первичной профилактике сердечно-сосудистых событий с помощью АСК включал все 11 доступных на сегодняшний день исследований, в которые вошло более 118 000 пациентов [21-32]. Следует отметить, что представленные исследования существенно отличались друг от друга. По исследуемой популяции: включали в себя как пациентов с факторами риска, так и больных СД и лиц с бессимптомным периферическим атеросклерозом. По демографическим характеристикам: в 3 исследованиях участвовали только мужчины [21-23], в одном - только женщины [26], остальные были смешанными. Риск развития сосудистых событий колебался от
0,26 до 4,09% [26, 30]. В 8 исследованиях [23-29, 31, 32] ежедневная суточная доза АСК составляла <100 мг, а в
3 более "старых" исследованиях - от 325 до 650 мг [21, 22, 30]. Продолжительность наблюдения варьировала от 3,6 до 10,1 года, но в большинстве исследований составляла от 4 до 6 лет. Все эти обстоятельства приходилось учитывать при анализе полученных результатов. Статистически значимое снижение риска нефатального ИМ (в среднем на 22%) по сравнению с контролем отмечалось практически во всех исследованиях. Влияние АСК на риск нефатального инсульта (всех типов) было противоречивым: ОР колебалось в диапазоне 0,64-1,26. Достоверное снижение риска нефатального инсульта (на 14%) в сравнении с контролем наблюдалось в 8 исследованиях, в которых применяли низкую (<100 мг) дозу АСК [23-29, 31, 32]. Не было отмечено влияния АСК на сердечно-сосудистую смертность, однако ОР общей смертности было статистически значимо ниже, чем в контроле, - 0,94 (95% ДИ 0,89-0,99). Положительный эффект АСК в отношении риска сердечно-сосудистых событий начинал отмечаться после первых 5 лет ее приема. При анализе подгрупп больший эффект по снижению риска ИМ был отмечен у более пожилых пациентов. Не были подтверждены данные проведенного ранее метаанализа о более выраженном снижении риска ИМ у мужчин, а инсульта у женщин [33]. Наличие или отсутствие СД не оказывало значимого влияния на эффект АСК. Абсолютное снижение риска ИМ и инсульта зависело от исходного риска ССО, но было весьма умеренным во всех подгруппах с тенденцией к большему снижению у лиц с исходно более высоким риском сосудистых событий: от 0,15 до 1,43 случая предотвращенных ИМ и от 0,17 до 0,68 случая предотвращенных инсультов на 1000 пациентов-лет.
Для изучения влияния АСК на риск возникновения онкологических заболеваний и связанную с ними смертность было отобрано 20 исследований по первичной и вторичной профилактике, а также проанализированы результаты
4 метаанализов [34]. В 10 исследованиях по первичной профилактике (п = 103 787) не было отмечено значимого положительного эффекта АСК на онкологическую смертность (ОР 0,96; 95% ДИ 0,87-1,06), а в 6 исследованиях (п = 72 926) - на риск возникновения рака (ОР 0,98; 95% ДИ 0,93-1,04). В 4 исследованиях по первичной и вторичной профилактике (п = 14 033) АСК в сравнении с контролем снижала 20-летнюю смертность от рака толстого кишечника (ОР 0,67; 95% ДИ 0,52-0,86). Снижение риска возникновения рака толстого кишечника было отмечено в 3 исследованиях (п = 47 464) (ОР 0,6; 95% ДИ 0,47-0,76), но этот эффект начинал проявляться в период от 10 до 19 лет от начала приема АСК. Применение АСК может сопровождаться развитием осложнений, из которых наибольшую опасность представляют ЖКК и геморрагический инсульт. USPSTF проанализировала частоту геморрагических осложнений при приеме АСК в исследованиях по первичной профилак-
Таблица 3. Влияние АСК на события в течение жизни у 10 000 мужчин и 10 000 женщин (число случаев, абс.) (по
10-летний сердечнососудистый риск, % Предотвращенный нефатальный ИМ Предотвращенный инсульт Предотвращенный колоректальный рак ЖКК Геморрагический инсульт Сохраненные годы жизни Сохраненные годы здоровой жизни
Мужчины
50-59 лет
10 225 84 139 284 23 333 588
15 267 86 121 260 28 395 644
20 286 92 122 248 21 605 834
60-69 лет
10 159 66 112 314 31 -20 180
15 186 80 104 298 24 96 309
20 201 84 91 267 27 116 318
Женщины
50-59 лет
10 148 137 139 209 35 219 621
15 150 143 135 200 34 334 716
20 152 144 132 184 29 463 833
60-69 лет
10 101 116 105 230 32 -12 284
15 110 129 93 216 34 17 324
20 111 130 97 217 33 48 360
20])
тике [35]. На фоне приема АСК больших ЖКК было больше на 58%, а риск геморрагических инсультов возрастал на 33% в сравнении с контролем. Количество геморрагических инсультов было относительно небольшим - 15,5% от общего числа инсультов. Лишь в одном исследовании у пожилых мужчин-японцев с АГ наблюдалось достоверное повышение риска геморрагического инсульта (ОР 1,84) [31]. Риск кровотечений при приеме АСК во многом определяется индивидуальными характеристиками пациента (см. табл. 1), наиболее важные из которых возраст и мужской пол. Дополнительными факторами риска ЖКК являются прием высоких доз АСК, сопутствующее применение антикоагулянтов, НПВП (в то же время статины и ингибиторы протонной помпы оказывают протективный эффект), наличие в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта, особенно язвенных, серьезные заболевания печени, тяжелая почечная недостаточность, тромбоцитопения. Всё это должен учитывать лечащий врач при принятии решения о долгосрочной терапии АСК.
USPSTF признала достаточными доказательства эффективности применения АСК в целях снижения частоты сердечно-сосудистых событий (нефатального ИМ и инсульта) у лиц в возрасте от 50 до 69 лет с повышенным риском их развития, отмечая при этом умеренный успех. USPSTF также нашла адекватное подтверждение тому, что АСК снижает риск колоректального рака после 5-10 лет приема. Эти заключения были сделаны USPSTF на основании
количественной оценки ожидаемой пользы и возможного риска от применения АСК с использованием калькулятора AHA/ACC (American College of Cardiology - Американская коллегия кардиологов) (табл. 3).
USPSTF рекомендует назначение низких доз АСК в целях первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и колоректального рака пациентам в возрасте 50-59 лет, с 10-летним риском >10%, при отсутствии повышенного риска кровотечений, при ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет и при наличии желания ежедневно принимать препарат на протяжении не менее 10 лет. Решение о применении низких доз АСК в целях первичной профилактики у пациентов в возрасте 60-69 лет, у которых 10-летний риск составляет <10%, должно приниматься индивидуально, хотя и у них при отсутствии риска геморрагических осложнений и ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет возможная польза превышает потенциальный вред. В настоящее время нет достаточных доказательств пользы приема АСК в целях первичной профилактики для лиц моложе 50 и старше 70 лет (но и у этих пациентов возможен положительный эффект) [20]. USPSTF подчеркивает, что данные рекомендации применимы у лиц с повышенным риском сердечно-сосудистых событий (но не при их наличии в прошлом) и умеренным риском коло-ректального рака. Пациентам с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и колоректального рака (семейный или индивидуальный анамнез колоректального
с
рака или аденоматозных полипов) требуется индивидуальный подход к лечению и профилактике. Изложенное также относится к пациентам с повышенным риском геморрагических осложнений (например, ЖКК в анамнезе, прием препаратов, увеличивающих риск кровотечений).
Вопросы первичной профилактики занимают важное место в современном обществе. "Миллион сердец" - амбициозная национальная инициатива в США, стартовавшая в 2017 г. и ставящая своей целью предотвращение 1 млн. случаев ИМ и инсультов. Для ее реализации предполагается привлечение внимания специалистов к проблемам первичной профилактики и побуждение общества к ведению "кардиологически" здорового образа жизни (ABCS - назначение АСК, когда это применимо, контроль АД, коррекция уровня липидов крови, отказ от курения). В настоящее время в США лишь 40% пациентов старше 50 лет, у которых 10-летний риск составляет >10%, следуют советам своего врача о необходимости приема АСК. Конечно, решение о назначении АСК в целях первичной профилактики должно приниматься индивидуально, при этом следует соотнести предполагаемую пользу и возможный риск от проведения подобной терапии. Вероятно, у пациентов молодого или очень пожилого возраста и при низком риске ССО вполне достаточно коррекции основных предрасполагающих факторов. Однако при среднем и высоком риске у лиц среднего возраста прием АСК может считаться вполне оправданным. Дополнительным аргументом в пользу назначения АСК служат появившиеся данные о ее положительном влиянии на частоту возникновения рака толстого кишечника и связанную с ним смертность. Но в достижении этих целей важную роль играет приверженность к длительной терапии АСК. Идентификация пациентов с высоким риском развития геморрагических осложнений позволит обеспечить эффективность и безопасность длительной терапии АСК.
Список литературы
1. Heron M. Deaths: leading causes for 2011. National Vital Statistics Reports 2015 Jul;64(7):1-96.
2. Thom T, Haase N, Rosamond W, Howard VJ, Rumsfeld J, Mano-lio T, Zheng ZJ, Flegal K, O'Donnell C, Kittner S, Lloyd-Jones D, Goff DC Jr, Hong Y Adams R, Friday G, Furie K, Gorelick P, Kisse-la B, Marler J, Meigs J, Roger V, Sidney S, Sorlie P, Steinberger J, Wasserthiel-Smoller S, Wilson M, Wolf P; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics - 2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2006 Feb;113(6):e85-151.
3. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D'Agostino RB Sr, Gibbons R, Greenland P, Lackland DT, Levy D, O'Donnell CJ, Robinson JG, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Sorlie P, Stone NJ, Wilson PW; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology 2014 Jul;63(25 Pt B):2935-59.
4. Рамонов А.В. Ожидаемая продолжительность здоровой жизни как интегральная оценка здоровья россиян. Экономический журнал ВШЭ 2011;15(4):497-516.
5. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, Deaton C, Ebrahim S, Fisher M, Germano G, Hobbs R, Hoes A, Karadeniz S, Mezzani A, Prescott E, Ryden L, Scherer M, Syvänne M, Scholte op Reimer WJ, Vrints C, Wood D, Zamorano JL, Zannad F; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). European Heart Journal 2012 Jul;33(13):1635-701.
6. Vandvik O, Lincoff AM, Gore JM, Gutterman DD, Sonnenberg FA, Alonso-Coello P, Akl EA, Lansberg MG, Guyatt GH, Spencer FA. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease. An-tithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012 Feb;141(Suppl 2):e637S-e668S.
7. American Diabetes Association. Standarts of medical care in diabetes - 2016. Diabetes Care 2016;39(Suppl 1):56-7.
8. Meschia JF, Bushnell C, Boden-Albala B, Braun LT, Bravata DM, Chaturvedi S, Creager MA, Eckel RH, Elkind MS, Fornage M, Goldstein LB, Greenberg SM, Horvath SE, Iadecola C, Jauch EC, Moore WS, Wilson JA; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Functional Genomics and Translational Biology; Council on Hypertension. Guidelines for the primary prevention of stroke a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014 Dec;45(12):3754-832.
9. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderi-si M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F, Redon J, Dominiczak A, Narkiewicz K, Nilsson PM, Burnier M, Viigimaa M, Ambrosioni E, Caufield M, Coca A, Olsen MH, Schmieder RE, Tsioufis C, van de Borne P, Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Ni-hoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S, Clement DL, Coca A, Gillebert TC, Tendera M, Rosei EA, Ambrosioni E, Anker SD, Bauersachs J, Hitij JB, Caulfield M, De Buyzere M, De Geest S, Deru-meaux GA, Erdine S, Farsang C, Funck-Brentano C, Gerc V, Germano G, Gielen S, Haller H, Hoes AW, Jordan J, Kahan T, Komajda M, Lovic D, Mahrholdt H, Olsen MH, Ostergren J, Parati G, Perk J, Polonia J, Popescu BA, Reiner Z, Ryden L, Sirenko Y, Stanton A, Struijker-Boudier H, Tsioufis C, van de Borne P, Vlachopoulos C, Volpe M, Wood DA. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2013 Jul;34(28):2159-219.
10. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration; Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Buring J, Hennekens C, Kearney P, Meade T, Patrono C, Roncaglioni MC, Zanchet-ti A. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009 May;373(9678):1849-60.
11. Bartolucci AA, Tendera M, Howard G. Meta-analysis of multiple primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin. American Journal of Cardiology 2011 Jun;107(12):1796-801.
12. Raju N, Sobieraj-Teague M, Hirsh J, O'Donnell M, Eikelboom J. Effect of aspirin on mortality in the primary prevention of cardiovascular disease. American Journal of Medicine 2011 Jul;124(7):621-9.
13. Berger JS, Lala A, Krantz MJ, Baker GS, Hiatt WR. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients without clinical
Л
ТЕРАПИЯ, ПОМОГАЮЩАЯ ПРОДЛИТЬ ЖИЗНЬ л
Краткая инструкция по применению лекарственного препарата ТромбоМаг: МНН:
ацетилсалициловая кислота + магния гидроксид. Формы выпуска и состав: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав ацетилсалициловая кислота 75 мг или 150 мг; магния гидроксид 15.20 мг или 30.39 мг показания: первичная профилактика сердечнососудистых заболеваний: профилактика повторного инфаркта миокарда и тромбом кровеносных сосудов; нестабильная стенокардия; профилактика тромбоэмболии после хирургического вмешательства на сосудах. Противопоказания: повышенная чувствительность к АСК и другим НПВП; бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВП; сочетание бронхиальной астмы, полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК: эрозив но язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения; ЖК кровотечение; кровоизлияние в головной мозг; склонность к кровотечению, тяжелая почечная и печеночная недостаточность; беременность (I и Ш триместры); период вскармливания: возраст до 18 лет. Более подробная информация содержится в инструкции по медицинскому применению препарата ТромбоМаг.
Чтобы сердце не разбилось
* Инструкция по применению препарата ТромбоМат
РУ № ЛП-003550 от 01.04.2016. Информация для специалистов здравоохранения. АО «Нижфарм». Россия, 603950, Нижний Новгород. Бокс №459, ул. Салганская. д. 7. Дата публикации - 2-й квартал 2018 г.
Профилактика сердечно-сосудистых событий у пациентов при наличии факторов риска:
• ожирение
• курение
• сахарный диабет
• артериальная гипертензия
• гиперлипидемия
J
OT TeopMM K npai<™i<e
cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized trials. American Heart Journal 2011 Jul;162(1):115-24.
14. Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Erqou S, Sattar N, Ray KK. Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials. Archives of Internal Medicine 2012 Feb;172(3):209-16.
15. Schror K. Pharmacology and cellular/molecular mechanisms of action of aspirin and non aspirin NSAIDs in colorectal cancer. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2011 Aug;25(4-5):473-84.
16. Bambace NM, Holmes CE. The platelet contribution to cancer progression. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011 Feb;9(2):237-49.
17. Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patients data from randomised trials. Lancet 2011 Jan;377(9759):31-41.
18. Rothwell PM, Price JF, Fowkes FG, Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JF, Wilson M, Mehta Z, Meade TW. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and nonvascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet 2012 Apr;379(9826):1602-12.
19. Cuzick J, Thorat MA, Bosetti C, Brown PH, Burn J, Cook NR, Ford LG, Jacobs EJ, Jankowski JA, La Vecchia C, Law M, Mey-skens F, Rothwell PM, Senn HJ, Umar A. Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population. Annals of Oncology 2015 Jan;26(1):47-57.
20. Bibbins-Domingo K; U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Annals of Internal Medicine 2016 Jun;164(12):836-45.
21. Steering Commitee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. The New England Journal of Medicine 1989 Jul;321(3):129-35.
22. Peto R, Gray R, Collins R, Wheatley K, Hennekens C, Jamrozik K, Warlow C, Hafner B, Thompson E, Norton S, Gilliland J, Doll R. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. British Medical Journal 1988 Jan;296(6618):313-6.
23. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council's General Practice Research Framework. Lancet 1998 Jan;351(9098):233-41.
24. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. HOT Study Group. Lancet 1988 Jan;351(9118):1766-62.
25. de Gaetano G; Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular
risk: a randomised trial in general practice. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Lancet 2001;357:89-95.
26. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. The New England Journal of Medicine 2005 Mar;352(13):1293-304.
27. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Doi N, Jinnouchi H, Sugiyama S, Saito Y; Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial Investigators. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008 Nov;300(18):2134-41.
28. Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, Lee R, Bancroft J, MacEwan S, Shepherd J, Macfarlane P, Morris A, Jung R, Kelly C, Connacher A, Peden N, Jamieson A, Matthews D, Leese G, McKnight J, O'Brien I, Semple C, Petrie J, Gordon D, Prin-gle S, MacWalter R; Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group; Diabetes Registry Group; Royal College of Physicians Edinburgh. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. British Medical Journal 2008 Oct;337:a1840.
29. Fowkes FG, Price JF, Stewart MC, Butcher I, Leng GC, Pell AC, Sandercock PA, Fox KA, Lowe GD, Murray GD; Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trialists. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. JAMA 2010 Mar;303(9):841-8.
30. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early treatment diabetic retinopathy study report 14. ETDRS Investigators. JAMA 1992 Sep;268(10):1292-300.
31. Ikeda Y Shimada K, Teramoto T, Uchiyama S, Yamazaki T, Oika-wa S, Sugawara M, Ando K, Murata M, Yokoyama K, Ishizuka N. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014 Dec;312(23):2510-20.
32. Guirguis-Blake JM, Evans CV, Senger CA, O'Connor EA, Whit-lock EP. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of Internal Medicine 2016 Jan;164(12):804-13.
33. Berger JS, Rancaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi I, Tognoni G, Brown DL. Aspirin in the primary prevention of cardiovascular events in women and men: sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006 Jan;295(3):306-13.
34. Chubak J, Whitlock EP, Williams SB, Kamineni A, Burda BU, Buist DS, Anderson ML. Aspirin for the prevention of cancer incidence and mortality: systematic evidence reviews for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of Internal Medicine 2016 Jun;164(12):814-25.
35. Whitlock EP, Burda BU, Williams SB, Guirguis-Blake JM, Evans CV Bleeding risk with aspirin use for primary prevention in adults: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of Internal Medicine 2016 Jun; 164(12):826-35.
Acetylsalicylic Acid and Primary Prevention: New Look at Old Problem
P.S. Laguta and Yu.A. Karpov
Reduction of cardiovascular morbidity and mortality is a priority goal for modern healthcare. The efficacy and safety of acetylsalicylic acid (ASA) have been confirmed in numerous controlled trials and meta-analyses. At the present time the drug is still considered as a standard of antithrombotic therapy. In high-risk patients ASA was proved to reduce the incidence of myocardial infarction, stroke, and cardiovascular mortality. However, the use of ASA in patients with low risk of cardiovascular events for primary prevention is doubtful. Administration of the drug to patients without clinical manifestations of atherosclerosis should be strictly individual with benefit-risk assessment of the therapy. An additional argument in favor of ASA administration for primary prevention is antineoplastic effect, first of all in relation to colorectal cancer.
Key words: acetylsalicylic acid, primary prevention, cardiovascular risk factors, antineoplastic effect, oncologic diseases, colorectal cancer.
\
ATM>ccJ>epA. Hobocth Kap/(no;iornn 1*2018 http://atm-press.ru
