Ацетали амидов в синтезе пиридотиенопримидинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

R=C02Me, NHCOCH^

СНМе2. (СН2)2ОМе, (СН2)2СН3. СНСН3. (СН2)3ОМе

Таким образом, на основе 2-К-динитробензотиазолов синтезирован ряд новых производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонана, конденсированных с тиазольным циклом.

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований, грант №10-03-00185 и гранта Президента РФ для государственной поддержки молодых российских ученых МК-779.2009.3

Библиографические ссылки

1. Н С. Зефиров, С В. Рогозина// Усп. химии, 1973. 42. 423. (Russ. Chem. Rev., 1973. Vol. 42. Р. 190).

2. Патент РФ №2228334 от 22.07.2002 г. /H.H. Ярмухамедов, Л.Т. Карачу-рина, Р.Ю. Хисамутдинова, Ф.С. Зарудний, Н.З. Байбулатова, Ф.Н. Джахан-гиров, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов, М.С. Юнусов, О.М. Нефедов.

3. Т. Severin, R. Schmitz, М. Adam. //Chem.Ber., 1963. 96. Р. 3076.

4. Т. Severin, J. Loske, D. Scheel. //Chem.Ber., 1969. 102. P. 3909.

5. K.J. Blackall, D. Hendry, R.J. Pryce, S.M. Roberts.// J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1995. 21. P. 2767-2772.

6. E.M. Асадулина, M.A. Бастраков, A.M. Старосотников, B.B. Качала, С.А. Шевелев//Изв. АН. Сер. хим., 2009. Р. 413.

7. Patient DE2136923/K. Wagner, Н. Scheinpflug, P.E. Frohberger.

УДК 615.281: [547.73:547.83].012.1.07

М.И. Медведева, Н.З. Тугушева, Г.В. Авраменко, В.Г. Граник Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

АЦЕТАЛИ АМИДОВ В СИНТЕЗЕ ПИРИДОТИЕНОПРИМИДИНОВ

Methyl 3-amino-4-arylaminothieno[2,3-è]pyridine-2-carboxylates containing various substituents in the benzene ring were synthesized from 2-chloro-4-arylaminopyridine-3-carbonitriles by Thorpe-Ziegler reaction. The influence of the substituent in the benzene ring, the

acetal structure, the solvent, the process temperature on the interaction of obtained 3-aminothicno|2.3-/> |pyridine derivatives with amide acetals was investigated. New approach to the synthesis of substituted pyridothienopyrimidines (3//-l-thia-3.5.8-triazaaccnaphthvlcncs) based on the long-term refluxing of methyl 3-[[l-(dimethylamino)ethylidene]amino]-4-arylamino-thieno[2,3-6]pyridine-2-carboxylates in the excess of acetic anhydride was elaborated.

Из 2-хлор-4-ариламинопиридин-3-карбонитрилов реакцией Торпа-Циглера синтезированы метиловые эфиры 3-амино-4-ариламинотиено[2,3-й]пиридин-2-карбоновых кислот с различными заместителями в бензольном кольце. Изучено влияние заместителя в бензольном кольце, структуры ацеталя, растворителя и температуры процесса на взаимодействие полученных производных 3 - а \ i и н от и с н о 12.3 - /> | п и р и д и н о в с ацеталями амидов. Разработан новый подход к синтезу замещенных пиридотиенопиримидинов (3//-1-тиа-3.5.8-триазааценафтиленов) основанный на длительном кипячении метиловых эфиров 3-[[1-(диметиламино)этилиден]амино]-4-ариламинотиено|2.3-/>|пиридин-2-карбоновых кислот в избытке уксусного ангидрида.

Среди тиено[2,3-А]пиридинов обнаружен целый ряд веществ, обладающих значимой биологической активностью. В частности, недавно показано, что конденсированные с пиримидиновым циклом производные тие-но[2,3-А]пиридинов являются сильнодействующими антагонистами глута-матных рецепторов. Кроме того, 3-аминотиено[2,3-й]пиридины являются удобными исходными веществами для синтеза полигетероциклических систем. В настоящей работе в основном изучен синтез и некоторые реакции тиенопиридинов, имеющих в положении 4 моно- и дигалогенанилино-заместители. Такой выбор исходных соединений не случаен. Во-первых, казалось интересным рассмотреть вопрос о том, как влияют на реакционную способность избранных для изучения соединений атомы галогенов в фе-нильном кольце, находящемся на значительном расстоянии от реакционных центров. И, во-вторых, что является немаловажным, настоящее исследование предусматривает в дальнейшем изучение биологической активности полученных веществ и модификацию их различных производных. При этом имеется в виду, что наличие галогенов в качестве заместителей обычно заметно увеличивает гидрофобность соединений и, следовательно, их способность проникать через липофильные биологические мембраны. А это, в свою очередь, зачастую обусловливает и увеличение биологического дейстВ данной работе установлено, что при кипячении соединений 1а-е в избытке хлорокиси фосфора в присутствии гидрохлорида триэтиламина с высокими выходами образуются соответствующие замещенные 2-хлорпиридины 2а-е (схема 1). Полученные 2-хлорпиридины 2а-е введены во взаимодействие с метиловым эфиром тиогликолевой кислоты в присутствии метилата натрия при кипячении в метаноле, в результате чего были получены метиловые эфиры 3-амино-4-ариламино-тиено[2,3-й]пиридин-2-карбоновых кислот За-е с выходами 77-94%.

Далее мы исследовали взаимодействие полученных аминотиофено-вых производных За-е с ацеталями амидов (4а,Ь). Взаимодействие всех аминов (За-е) с диметилацеталем диметилацетамида (ДМА ДМАА) (4а) протекает гладко и однозначно приводит к соответствующим амидинам 5а-е с выходами 74-93% при перемешивании при 80°С в сухом толуоле (схема 2).

При использовании абсолютного этанола в качестве растворителя в таких реакциях при прочих равных условиях (соотношение реагентов, время проведения процесса, обработка реакционной массы и выделение продукта) наблюдалось отчетливое различие для п-¥ и //-О-замещенных.

Схема 1

CN

NH ^Г О Et3N*HCl CN

la-e 2а"е

a. R1=C1, R2=H; b. R1=F. R2=H; c. R1=H. R2=F; d. R1=F. R2=F; e R1=H. R2=H

COOMe

3a-e

В случае w-Cl-замещенного аминотиофена За процесс протекает обычным (ожидаемым) образом и в ходе реакции образуется смесь амиди-нов 5а и 5" а. А в случае n-F-замещенного аминотиофена ЗЬ реакция не останавливается на стадии образования амидина 5b, а протекает дальнейшая пи-римидиновая циклизация и удается выделить соединение 6Ь с выходом 74%. Для устранения возможности переэтерификации конечного продукта этиловым спиртом нами была проведена аналогичная реакция //-F-замещенного аминотиофена ЗЬ с ДМА ДМАА (4Ь) при кипячении в метаноле. Оказалось, что в этих условиях образуется смесь амидина 5Ь и пиримидинового производного 6Ь в соотношении 1:1 по данным ЯМР т.е. для количественной циклизации необходима более высокая температура, что и достигается в условиях кипячения в этаноле.

Схема 2

За-е

а, Б^СК К"=Н, Ь. К"=Н, с, К'=Н, 11-4% с1. е. К'=Н, К"=Н

К3=Ме, 5а-е, 6а,Ь К3=Е1, 5'а-е, 6'а,Ь

При исследовании влияния структуры ацеталя на ход данного процесса было установлено, что при проведении реакций аминотиофеновых производных За,Ь с диметилацеталем диметилформамида 4Ь (ДМА ДМФА) при перемешивании в сухом толуоле при 80°С в течение 4-х часов осадок, полученный после упаривания растворителя и избытка ацеталя в вакууме,

>1-

N

5а-е 5'а-е

>1

6а,b 6'a,b

2_

>1-

32_

>1-

32_

по данным ЯМР 'н представляет собой смесь ампдпна 7 и ппримидинового производного 8 в процентном соотношении 89:11 в случае «-Б-замещенного и 84:16 - в случае «-С1-замещенного (схема 3, Табл.1). А при проведении аналогичных реакций при кипячении в абсолютном этаноле нами были установлены следующие соотношения продуктов в реакционных массах: соотношение суммарного количества амидинов 7 и 7' к суммарному количеству пиримидинов 8 и 8' в случае п-Р-замещенного составило 80:20, а в случае п-С1-замещенного - 90:10, что также подтверждает тот факт, что в случае п-¥-замещенного аминотиофена циклоконденсация с образованием пиримиди-новых производных происходит в 2 раза быстрее, чем для «-С1-замещенного аминотиофена при кипячении в абсолютном этаноле (в этом случае картина для диметилацеталей диметилформамида (4а) и диметилацетамида (4Ь) качественно совпадает).

Схема 3

За,Ь

a. я^а

b. Я^Б

СООЯ-

7а,Ь 7'а,Ь

7а,Ь. 8а,Ь. Я-=Ме 7'а,Ь, 8'а,Ь, Я2=Е1

8а, Ь 8'а,Ь

При длительном кипячении в толуоле (~20 ч) с хорошим выходом удается выделять трициклы 8а,Ь. Для объяснения причин такого разного течения реакции и для выяснения предположительного механизма реакции нами были синтезированы л/-фтор- и 3,4-дифторфениламинотиофеновые производные Зс,с!. В обоих случаях взаимодействие этих соединений с ДМА ДМАА (4а) при кипячении в абсолютном этаноле приводит практически только к образованию амидинов. Отметим, что //-С1-замещенный пиримидин 6а удалось получить лишь нагреванием амидина 5а в дифенилоксиде при 200°С в присутствии каталитических количеств //-толуолсульфокислоты с выходом 35%.

Табл. 1. Процентное соотношение продуктов в реакционных смесях (амидин (5 или 7): пиримидин (6 или 8)) через 4 часа в зависимости от заместителя в бензольном кольце, применяемого растворителя и ацеталя (по данным ЯМР 1Н).

Растворитель Заместитель, ацеталь

п-¥ п-С\

Ацеталь 4а Ацеталь 4Ь Ацеталь 4а Ацеталь 4Ь

Толуол 100:0 89:11 96:4 84:16

Этанол 0:100 80:20 100:0 90:10

Наличие различных функциональных группировок в соединениях 5а-е, таких как амидиновый фрагмент, эфирная группировка, анилиновая аминогруппа, предполагает разные направления гетероциклизации.

Нами был разработан новый способ получения пиридотиенопирими-динов (3#-1-тиа-3,5,8-триазааценафтиленов) 9а,Ь (схема 4).

При длительном кипячении амидинов 5а,Ь в уксусном ангидриде с хорошим выходом образуются соединения 9а,Ь. Строение этих соединений было доказано с помощью спектров ЯМР и 13С, масс- и ИК-спектроскопии, и элементного анализа. Характерной особенностью спектров ЯМР 'н этих соединений является наличие слабопольных синглетов в области 14.5 м.д.

Поэтому можно предполагать, что в соединениях 9а,Ь имеется внутримолекулярная водородная связь, которая стабилизирована мощным взаимодействием протона при атоме азота N(3) с ацетильной и эфирной группировками, в результате которого образуются устойчивые шестичленные циклы.

R

д

аД"=С1, Ь. Я'=Р

В спектре ЯМР 13С соединения 9Ь, снятом в режиме без подавления взаимодействия с протонами, сигнал с 8 196.8 м.д. наблюдается в виде квартета за счет взаимодействия с протонами соседней метильной группы. Химический сдвиг и расщепление этого сигнала свидетельствуют о том, что соединение 9Ь существует в кето-форме. В спектре ЯМР 13С соединения 9а наблюдается аналогичный набор сигналов. Строение соединений 9а,Ь однозначно доказано методом РСА.

УДК: 547.18

Ю.В. Щепоткина, Ю.В. Борзова, Е.Н. Офицеров

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

ВЛИЯНИЕ СВЧ-ИЗЛУЧЕИИЯ НА ПРОЦЕСС

ГИДРОЛИТИЧЕСКОГО ЭКСТРАГИРОВАНИЯ МАСЛА АМАРАНТА В ПРИСУТСТВИИ ГИДРОКСИДА КАЛИЯ

Microwave radiation generated by the microwaves can be used for many chemical processes, in the first place for those in which take place water as a solvent or a reactant, for a example - processes of hydroxylation (addition water on multiple bonds) or hydrolysis. Process of hydro-