Аторвастатин снижает уровни убихинона-10 и убихинола-10 в сыворотке крови пациентов, страдающих гиперхолестеринемией Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Аторвастатин снижает уровни убихинона-10 и убихинола-10 в сыворотке крови пациентов, страдающих гиперхолестеринемией

Введение

Гиперхолестеринемия - одна из основных причин сердечно-сосудистых заболеваний. За последнее десятилетие было показано, что ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА-редуктазы (ГМГ-КоА) - наиболее эффективные препараты, снижающие риск сердечно-сосудистых заболеваний. По данным крупных клинических исследований статины не только безопасны и хорошо переносимы, но и эффективно снижают риск возникновения и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибирование ГМГ-КоА-редукта-зы приводит к снижению синтеза холестерина и других производных ме-валоната, так как данный фермент переводит ГМГ-КоА в мевалонат, катализируя промежуточный этап в цепи биосинтеза холестерина (рис. 1).

Эффекты статинов, независимые от снижения уровня холестерина, принято называть плейотропными. Многие из этих эффектов оказались вторичными по отношению к ингибирова-нию синтеза изопреноидных промежуточных метаболитов мевалонатного пути, таких как фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат, биосинтез которых в клетке совершенно независим от биосинтеза холестерина.

Статины - достаточно безопасные препараты. Однако факт изъятия из

Реферат подготовлен редакционной коллегией журнала "Атмосфера. Кардиология" по материалам статьи Mabuchi H. et al. Reduction of serum ubiquinol-10 and ubiquinone-10 levels by atorvastatin in hypercholes-terolemic patients // J. Atheroscler. Thromb. 2005. V. 12. № 2. P. 111-119.

продажи церивастатина из-за фатальных случаев острого некроза скелетных мышц свидетельствует о том, что плейотропные эффекты статинов могут быть опасными. Побочные эффекты включают повышение уровня ферментов печени, острый некроз скелетных мышц, катаракту, периферические нейропатии и психические расстройства.

Мевалонат - предшественник ко-энзима О10 (СоО10) (2,3-диметокси-5-метил-6-декапренил бензохинон), известного как убихинон (см. рис. 1). СоО10 - основной компонент митохон-дриальной дыхательной цепи. При соблюдении обычного режима питания более 50% убихинона в крови эндогенного происхождения. Ранее нами было показано, что компактин (прототип ста-тина) снижает уровни липопротеидов сыворотки и концентрацию убихинона у гетерозиготных пациентов с наследственной формой гиперхолестеринемии.

Убихинол-10 - восстановленная форма убихинона-10 - потенциальный липофильный антиоксидант, присутствующий практически во всех тканях человека (рис. 2). О повышенной окисля-емости убихинола и а-токоферола может свидетельствовать их пониженное содержание в крови пациентов. Использование убихинола-10 плазмы крови в качестве показателя оксида-тивного стресса имеет ряд преимуществ перед стандартными методами. Недавно был описан новый метод одновременного определения убихино-на-10 и убихинола-10 в плазме крови человека. Отношение убихинол/убихи-нон - хороший показатель оксидатив-ного стресса. Окисление липопротеи-дов плазмы, по-видимому, ключевой

момент патогенеза ранних стадий атеросклероза. Мы исследовали уровни убихинона-10 и убихинола-10, а также

Ацетоацетил-КоА

I

в-гидрокси-в-метилглутарил-КоА

Ингибиторы

ГМГ-КоА-

редуктазы

V (статины)

Мевалоновая кислота

Ва

Мевалонилпирофосфат

п

Изопентилпирофосфат

У \

Селенопротеины Геранилпирофосфат

Рис. 1. Мевалонатный путь. Инги-бирование ГМГ-КоА-редуктазы приводит к подавлению синтеза как холестерина, так и других продуктов метаболизма мевалоната.

сн3о.

(а)

СНЧ

I

сн2-сн=с-сн2)-н

(б)

сн3

сн2-сн=с-сн2)-н

Рис. 2. Химическая структура уби-хинона-10 (а) и убихинола-10 (б).

12 Атм/сферА. Кардиология 3*2007

www.atmosphere-ph.ru

отношение убихинол-10/Со010 у пациентов с гиперхолестеринемией, принимавших аторвастатин.

Дизайн исследования и методы анализа

В исследование включены 14 пациентов (поровну мужчин и женщин) японского происхождения (средние: возраст 66 лет, рост 160 см, вес 60 кг, индекс массы тела 23), страдающих гиперхолестеринемией (уровень общего холестерина более 220 мг/дл). Беременные и кормящие женщины, а также женщины репродуктивного возраста были исключены. Устное информированное согласие на участие в исследовании дали все пациенты. Пациентам рекомендовалось не менять привычный режим питания и курения во время исследования.

Пациентам был назначен аторва-статин в дозе 10 мг в день в течение 8 нед. Терапия аторвастатином начиналась после вводного периода, включавшего в себя диету с низким содержанием холестерина.

Общий уровень холестерина в крови, уровни холестерина ЛНП, ЛВП и триглицеридов оценивали до и после 8-недельного курса лечения. Шестеро из 14 пациентов наблюдались 24 нед. Побочные эффекты приема аторва-статина регистрировали на протяжении всего периода лечения.

У каждого пациента на каждом визите брали венозную кровь натощак. До и после лечения аторвастатином дополнительно оценивали лабораторные показатели безопасности терапии: аспартатаминотрансферазу (АСТ), аланинаминотрансферазу (АЛТ), креа-тинфосфокиназу (КФК) и щелочную фосфатазу. Уровень холестерина и триглицеридов в крови измеряли эн-зиматически. Уровень холестерина ЛВП определяли методом полианион-полимер/детергент, описанным ранее. Уровень холестерина ЛНП вычислялся по формуле Фридевальда. Для определения убихинола-10 и убихи-нона-10 пробы плазмы замораживали до -80°С. Концентрации показателей до и после лечения определяли единовременно. Одновременное измерение

уровней убихинона-10 и убихинола-10 проводили представленным ранее методом. Средний уровень убихинола-10 в сыворотке крови 15 обследованных нами здоровых лиц составил 0,299-1,125 мкг/мл (неопубликованные данные). Вычисляли также отношение убихинона-10/Со010.

Применялись стандартные методы статистического анализа.

Результаты. Липидный обмен и концентрации CoQ10 и убихинола-10

У всех пациентов отмечено снижение уровня общего холестерина и холестерина ЛНП в крови. Концентрация общего холестерина в крови снизилась с 274 ± 38 до 182 ± 27 мг/дл (p < 0,0001), а холестерина ЛНП - со 192 ± 41 до 111 ± 25 мг/дл (p < 0,0001). Уровень холестерина ЛВП существенно не изменился. Уровень триглицеридов снизился со 139 ± 59 до 102 ± ± 39 мг/дл (р = 0,0006).

Уровни АСТ, АЛТ, КФК и у-ГТП существенно возросли (АСТ и КФК на 22%, АЛТ на 43%, у-ГТП на 32%), в то время как уровень щелочной фосфа-тазы остался прежним. После приема аторвастатина было отмечено превышение верхней границы нормы для АЛТ у одного из пациентов, а также КФК у двух других.

У всех без исключения пациентов наблюдалось снижение уровня уби-хинона, убихинола и общего CoQ10 в плазме крови. Средний уровень уби-хинола-10, убихинона-10 и общего CoQ10 в плазме крови значительно уменьшился - с 0,81 ± 0,21 до 0,46 ± ± 0,10 мкг/мл (р < 0,0001), с 0,10 ± 0,06 до 0,06 ± 0,02 мкг/мл (р = 0,0008) и с 0,91 ± 0,23 до 0,52 ± 0,11 мкг/мл (p < < 0,0001) соответственно. Скорость окисления существенно не изменилась. Шестеро пациентов продолжили испытание до 42 нед, и при этом у них не было отмечено существенных изменений уровня убихинона-10, убихи-нола-10 и общего CoQ10 в период с 8-й по 42-ю неделю. Отношение убихи-нол-10/общий холестерин (х10-3) значительно снизилось (с 2,99 ± 0,87 до 2,48 ± 0,55; р = 0,0067), в то время как

отношение убихинол-10/холестерин ЛНП осталось прежним.

Наблюдалась положительная корреляция между относительным снижением уровня убихинола-10 и уровня общего холестерина; уравнение регрессии - У (% снижения уровня убихинона-10) = 1,195 X (% снижения уровня всего холестерина) + + 3,64; г = 0,627, р = 0,0165. Относительное снижение уровня убихино-ла-10 и уровня холестерина ЛНП также продемонстрировало положительную корреляцию: уравнение регрессии - У (% снижения уровня убихи-нола-10) = 0,787 X (% снижения уровня общего холестерина) + 8,18; г = 0,533, р = 0,0496. Статистически значимой корреляции между изменением уровня убихинола-10 и уровнями холестерина ЛВП, а также тригли-церидов отмечено не было.

Статины и CoQ1o. Необходимость дополнительного приема CoQ10

В последнее время наблюдается тенденция к агрессивному лечению гиперхолестеринемии, как следствие статины назначаются даже пациентам с нормальным уровнем холестерина ЛНП для снижения риска инфаркта миокарда и инсульта. Статины действуют неспецифично, блокируя синтез не только холестерина, но и ряда не-стерольных изопреноидных производных, включая Со010 (см. рис. 1). Со010 выполняет функции: переносчика электронов в процессе окислительного фосфорилирования в митохондриях; стабилизатора мембран клеток и акцептора свободных радикалов, предохраняющего липиды мембраны от окисления. Некоторые побочные эффекты приема статинов - прямое или косвенное следствие недостатка Со010.

Ввиду того что холестерин и Со010 являются производными одного биосинтетического пути, ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы приведет не только к неизбежному снижению уровня обоих веществ, но и к блокированию синтеза других нестерольных соеди-

Атм/сферА. Кардиология 3*2007 13 www. atmosphere-pn. ru

нений (см. рис. 1). Наиболее серьезный негативный эффект приема ста-тинов - миозиты и некроз скелетных мышц. Этот нежелательный эффект привлек всеобщее внимание в 2001 г., когда церивастатин был изъят из продажи в связи со смертельными исходами вследствие острого мышечного некроза, вызванного приемом препарата.

Механизм повреждения мышечной ткани при приеме статинов изучен мало, однако было выдвинуто несколько теорий, основанных на том, что статины блокируют ряд путей биосинтеза. Блокирование синтеза холестерина при помощи ингибиторов сквален-синтетазы в моделях in vitro не приводит к миотоксическим эффектам. Таким образом, можно сделать вывод, что в данном побочном

эффекте ключевую роль играет не холестерин.

Со010 - это соединение, находящееся в ассоциациях с митохондри-альными ферментами и помогающее им посредством поставки энергии для функционирования клеток с особенно высокими метаболическими потребностями (клетки сердечной мышцы, печени и поджелудочной железы). Кроме того, Со010 выполняет функции антиоксиданта и является единственным известным жирорастворимым антиоксидантом, для которого организм человека имеет собственную систему восстановления до убихинола. Именно поэтому в данной работе изучалось изменение уровней и убихинона-10, и убихинола-10.

Со010 - жирорастворимое соединение. Предполагается, что с пищей

человек получает менее 50% этого соединения, в то время как всё остальное количество синтезируется организмом. В предыдущей работе авторы показали, что компактин не изменял уровня Со010 у пациентов, страдающих наследственной гипер-холестеринемией. Однако результаты носили предварительный характер и лишь 4 пациента полностью завершили исследование - статистический анализ в данной ситуации был невозможен. У пациентов, страдающих ги-перхолестеринемией, при приеме симвастатина, правастатина или плацебо на фоне диеты с пониженным содержанием жиров наблюдается снижение Со010 в сыворотке крови на 54, 50 и 17% соответственно. Прием правастатина пациентами, страдающими наследственной гиперхолесте-

Кудесан

1

Препараты коэнзима О10- средства профилактики и комплексного лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Рекомендован в комплексной терапии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктаз.

Комбинированное использование коэнзима О10 и статинов усиливает антиатерогенное действие указанных веществ*.

Применяется с целью профилактики и комплексного лечения:

- атеросклероза,

- ишемической болезни сердца.

Обеспечена высокая биодоступность коэнзима <Э10. ^ Самый доступный по цене из всех препаратов на основе О

* Чапидзе Г.Э., КапанадзеС.А., Долидзе Н.К., Лацабидзе Н.Э., БахугашвилиЗ.В. Комбинированная терапия ашиоксидашным коэнзимом Ою и симвастатином больных коронарным атеросклерозом // Кардиология. - 2006. - № 8.

Телефон горячей линии: 8-800-200-86-86 (звонок по РФ бесплатный) www.akvion.ru,www.qudesan.ru

14 Агм/сферА. Кардиология 3*2007 www.atmosphere-ph.ru

ринемиеи, пропорционально снижает уровни CoQ10 и холестерина ЛНП. Комбинация холестирамина и права-статина приводит к такому же снижению уровня CoQ10, как и при монотерапии правастатином. Статины блокируют синтез и холестерина, и CoQ10; снижение уровней обоих веществ является характернои особенностью действия данной группы препаратов. Аторвастатин в дозе 10 мг в день снижает уровень CoQ10 в плазме крови на 31%, в лимфоцитах - на 35,2%, а 80 мг в день снижает уровень CoQ10 в плазме крови на 52%. В данном исследовании показано, что снижение уровня убихинола-10 в плазме крови составляет 43,2%, а относительное снижение общего холестерина и холестерина ЛНП приводит к пропорциональному снижению уровней убихинона-10 и убихинола-10. Таким образом, снижение уровня CoQ10 является не побочным, а прямым эффектом статинов.

Наиболее серьезными из известных побочных эффектов статинов являются миопатии и бессимптомное, но значительное и персистирующее повышение уровней трансаминаз печени. Было показано, что одновременное назначение мевалоната и лова-статина предотвращает повышение трансаминаз. Данные результаты говорят о том, что увеличение уровня трансаминаз в печени в результате приема статинов - прямое следствие ингибирования синтеза мевалоната.

Прием ловастатина в сочетании с физической нагрузкой приводит к повышенному повреждению мышц. Описан случай некроза скелетных мышц и синдрома MELAS вследствие

приема симвастатина, что, возможно, связано с недостаточностью CoQ10 и дисфункцией митохондрий. У пациентов с острой сердечной недостаточностью прием статинов ведет к снижению уровня CoQ10 в крови и ухудшению функции миокарда. На пяти пациентах с ухудшением функции сердца в результате приема ловаста-тина было показано, что прием CoQ10 повышал его уровень в крови и заметно улучшал клиническое состояние пациентов. При исследовании 97 больных инсулиннезависимой формой диабета заключили, что пониженный уровень CoQ10 в плазме крови пациентов вызван приемом статинов, может быть напрямую связан с субклинической диабетической кардиомиопатией и полностью нивелируется дополнительным приемом CoQ10. У наших пациентов уровень АЛТ, АСТ, у-ГТП и КФК в сыворотке крови был повышен, а у некоторых был выше нормы.

Согласно данным проведенного исследования, уровень как убихино-ла, так и убихинона значительно снизился, однако скорость окисления осталась прежней. Отношение уби-хинол/убихинон - чувствительный маркер оксидативного стресса. Среднее значение этого отношения у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями существенно ниже, чем у здоровых людей, и его снижение свидетельствует о реакции липидов на оксидативный стресс. Прием CoQ10 повышает его уровень в липопротеи-дах и предохраняет ЛНП от окисления. Прием ловастатина приводит к заметному снижению уровня убихинола в плазме крови и повышенной окисляе-

мости ЛНП. В данном исследовании мы показали, что отношение убихи-нол-10/холестерин ЛНП не изменилось при приеме статина.

В большинстве работ было показано, что прием статинов приводит к снижению уровня Со010 в тканях и плазме крови, а сочетание с Со010 снимает побочные и негативные эффекты терапии статинами. Так, в одной из работ проведено исследование у 19 пациентов, страдающих гиперхо-лестеринемией. Изучалась концентрация Со010 в биоптатах мышечной ткани. В течение 6 мес пациенты принимали симвастатин. Концентрация Со010 в мышечной ткани не менялась как по сравнению с начальными показателями, так и по сравнению с контрольной группой. По мнению некоторых авторов необходим сопутствующий прием Со010 при длительной терапии статинами. Со010 не только предотвращает негативные эффекты статинов, но и вносит свой дополнительный вклад в предупреждение прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Есть надежда, что новое поколение препаратов, понижающих уровень холестерина, будет воздействовать на путь биосинтеза холестерина ниже фарнезилпирофосфата и не станет блокировать синтез Со010.

В заключение необходимо отметить, что статины снижают уровень как Со010, так и холестерина у всех пациентов; врачи должны быть осведомлены о возможном риске приема статинов и назначать дополнительный прием Со010 для уменьшения этого риска.

АТМОСФЕРА

е та fj/t ir t j-

НЕРВНЫЕ БОЛ H НИ

m

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 80 руб., на один номер - 40 руб.

Подписной индекс 81610.

Атм/сферА. Кардиология 3*2007 15 www. atmosphere-pn. ru